Dr. Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina InternaRotación Endocrinología

Temuco, Marzo 26, 2010.

Introducción

• Cáncer de Tiroides es el 5° más común en mujeres.

• USA: prevalencia de 300.000 pacientes

• Pacientes con cáncer limitado, presentan buena respuesta a manejo estándar (Cirugía, Levotiroxina, ablación con radioyodo)

• Pacientes > 45 años con compromiso metastásico distal son clasificados en etapa IVC (AJCC)

▫ Sobrevida limitada a 5 años de 30-40%

• Evidencia ha demostrado que cirugía agresiva, terapia con radioyodo y supresión con Levotiroxina pueden mejorar la sobrevida global y en este subgrupo específico.

Sampson E, Brierley JD, Le LW, Rotstein L,Tsang RW. 2007 Clinical managementand outcome of papillary and follicular (differentiated) thyroid cancer presentingwith distant metastasis at diagnosis. Cancer 110:1451–1456.

Caso clínico

• Mujer 78 años

• Sin antecedentes mórbidos previos.

• Consulta en atención primaria por dolor dorsal.

• Rx: Lesión lítica en T3 confirmada por RNM: 2.7 cm sin compromiso medular.

• Bp: Carcinoma folicular de tiroides.

• Tiroglobulina y TTF-1 positivos

• Fue sometida a RT externa en lesión T3+ Tiroidectomía CFT de 2cm sólo con invasión capsular.

Caso clínico

• Posterior a adminitración de I131 (150 mCi) y escáner de cuerpo entero reveló captación en lecho tiroideo, húmero derecho proximal, pelvis derecha y 2 lesiones en 4ª costilla izquierda.

• Tres meses después fue referida al Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado.

• Dolor dorsal había mejorado y no refería otros síntomas.

• Levotiroxina o.137 mg - TSH de 0.02 mU/L – T4L 1.67 – TG 4.575 ng/ml –Ac antitiroglobulina < 0.9 IU/ml

• Etapificado como Cáncer folicular de Tiroides IVC (T2N0M1), con riesgo relativamente elevado de mortalidad y progresión.

Consideraciones clínicas

• La etapificación del Cáncer del Tiroides, el cual es un predictor de sobrevida, es la única que considera edad en dicho sistema:

▫ < 45 años con enfermedad metastásica distal o extracervical son clasificados en etapa II.

▫ > 45 años son considerados etapa IV en la mayoría de los sistemas de etapificación.

• Pacientes con metástasis extracervicales de un carcinoma folicular de tiroides tienen un 50% de sobrevida a 4 años y 35% a 5 años.

• Aquellos con metástasis pulmonar tienen 63% sobrevida a 10 años, mientras que en aquellos con compromiso óseo sólo alcanza a 25%.

• La diferenciación tumoral también parece jugar un rol en la sobrevida de pacientes con compromiso extracervical.

Sherman SI,et al. 1998 Prospective multicenter study of thyroid carcinoma treatment: initial analysis of staging andoutcome. National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Registry Group. Cancer 83:1012–1021.

Consideraciones clínicas

• Aquellas lesiones que captan radioyodo (más diferenciadas) tienen 60% de sobrevida a 10 años y las que no alcanzan remisión con el tratamiento presentan sobrevida de 30%.

• Por el contrario, aquellas no radiosensibles tienen sobrevida de 10% a 10 años.

• Imagenología con PET-FDG ha emergido como herramienta diagnóstica y pronóstica en pacientes con cáncer avanzado de tiroides.

• PET (-) sobrevida de 90% a 7 años v/s PET(+) sobrevida de 40% a 5 años.

• Estatus FDG y número de lesiones positivas al examen también guardan relación con la sobrevida.

Consideraciones clínicas

• Dolor es un síntoma común en pacientes con metástasis óseas. Menos común son las fracturas patológicas y las compresiones medulares.

• Modalidades imagenólogicas para evaluación de compromiso extracervical:

▫ Anatómicas:

CT corte fino: evaluar compromiso pulmonar. No es necesario el uso de contraste para evaluar parénquima, pero puede ayudar en estudio de mediastino.

RNM: ósea y de cuerpo entero ante sospecha de compromiso óseo, con sensibilidad de 91%

Rx: baja sensibilidad y utilidad limitada en metástasis pulmonares precoces.

▫ Funcionales:

Radioyodo(I123 y I131): útil al identificar lesiones captantes o no, y para definir terapia.

FDG-PET: reservado para pacientes de alto riesgo etapa III o IV, alto niveles de TG e imagenología con radioyodo negativo. Además tiene valor pronóstico y útil en para decidir terapia dirigida. Lesiones <5-8 mm pueden no ser detectadas.

Tc99 – difosfonato

Otro radiomarcadores.

Consideraciones terapéuticas

Consideraciones para el tratamiento primario en pacientes con enfermedad metastásica por cáncer de Tiroides incluyen:

Terapia sistémica: supresión de TSH con Levotiroxina, Radioyodo, Quimioterapia y eventual ingreso a ensayos clínicos.

Terapia dirigida: Radioterapia externa, Cirugía y Quimioembolización.

Pacientes resistentes a radioyodo, pero estables y asintomáticos, pueden ser monitorizados estrechamente por progresión de enfermedad con terapia supresiva de TSH.

Cooper DS, et al. 2009 Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 19:1167–1214.

Terapia sistémica

• La terapia sistémica fundamental en pacientes con cáncer de Tiroides diferenciado metastásico es el uso de levotiroxina a dosis supresora de TSH.

• El beneficio de la supresión crónica (TSH <0.1 mU/L) debe ser evaluado junto al riesgo de FA, pérdida ósea, especialmente en la postmenopausia.

• Radioyodo: tratamiento de 1ª línea en aquellos con lesiones captantes.

• Mejoría en sobrevida asociado a dosis acumuladas más altas.

• Metástasis óseas raramente curan con radioyodo aislado, aunque entrega alivio sintomático y respuesta parcial del tumor o estabilización de la enfermedad.

• Debe suspenderse el aporte de hormona tiroidea 3-6 semanas previo al examen.

Terapia sistémica

• Tratamiento con radioyodo puede realizarse usando una dosis empírica o un enfoque dosimétrico.

• Dosimetría de cuerpo entero usando 1-3 mCi de I131 seguido por mediciones diarias son usada para determinar la actividad máxima tolerable (AMT) para minimizar la toxicidad orgánica.

• AMT disminuye con la edad.

• Terapia basada en dosimetría serviría en el control de la enfermedad metastásica en aquellos pacientes tratados con dosis empírica previamente y que no han presentado respuesta.

• Actualmente, la indicación primaria de enfoque dosimétrico es limitar la toxicidad al usar grandes dosis empíricas en pacientes añosos o con enfermedad avanzada.

Terapia sistémica

• Radioisótopo I124 con emisión de positrones puede ser usado para estimar AMT y dosimetría de las lesiones; aunque su costo limita su uso.

• Corticoides tendrían indicación en pacientes en tratamiento con radioyodo por metástasis cerebrales, amenaza de compromiso medular o metástasis óseas con alto riesgo de fractura patológica Dexametasona 4-8 mg/día iniciados al 5°-7°día posterior a la administración de I131.

• Quimioterapia estándar tiene utilidad limitada, y debería indicarse en aquellos con enfermedad rápidamente progresiva cuando las otras opciones no se encuentran disponibles.

• En casos resistentes a tratamiento pudiese considerarse el ingreso a ensayos clínicos.

Sherman SI. 2009 Advances in chemotherapy of differentiated epithelialand medullary thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab 94:1493–1499.

Terapia sistémica

• Nuevos agentes más especifícos como Sorafenib o Sunitinib, podrían ser útiles en pacientes con enfermedad metastásica progresiva. Pero hasta el momento no han sido aprobados por la FDA.

• Bifosfonatos endovenosos podrían ayudar a reducir las complicaciones esqueléticas en pacientes con metástasis óseas.

• Evidencia señala que disminuirían la morbilidad incluyendo el dolor, velocidad de progresión y fracturas patológicas.

• Marcadores óseos de terapia dirigida tales como normalización de los niveles de N-telopéptido, están actualmente bajo evaluación en ensayos clínicos.

Coleman RE. 2008 Risks and benefits of bisphosphonates. Br J Cancer 98:1736–1740.

Terapia dirigida

• Cirugía puede ser considerada para grandes lesiones, metástasis aisladas o inestabilidad en huesos de soporte.

• Riesgo de fractura potencial puede ser evaluado por extensión lítica ósea.

• Cirugía ortopédica de estabilización, vertebroplastía, cifoplastía.

• Considerar embolización para control de masa tumoral y en caso de dolor.

• RTE es una modalidad útil para el control del dolor local o crecimiento en aquellas lesiones metastásicas que no responden a radioyodo, particularmente hueso, tórax y cerebro.

Brierley JD, Tsang RW. 2008 External beam radiation therapy forThyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 37:497–509.

Terapia dirigida

• Para control de enfermedad: 45-50 Gy

• Paliativo de síntomas: 20-30 Gy

• Área anatómica específica y volumen de tumor a tratar son tomados en consideración.

• Estroncio 89 o Samario 153 sistémicos pueden jugar un rol en enfermedad dolorosa diseminada, pues se concentran en dichas lesiones, liberando radiación.

• Dentro de las complicaciones destaca la Mielosupresión.

Guías clínicas

• The National Comprehensive Cancer Network 2009: recomienda radioyodoen metástasis ósea, con consideraciones de dosimetría y RT. Se podría evaluar el uso de bifosfonatos, quimioembolización y cirugía paliativa en sintomáticos o aquellos con afección de extremidades.

• Objetivo de TSH suprimida < 0.1 mU/L en enfermedad residual conocida.

• The American Thyroid Association: uso de radioyodo en pacientes con enfermedad metastásica radiosensible, señalando que dosis mayores de 200 mCi deberían ser evitadas en mayores de 70 años.

• Además considerar riesgo de fracturas patológicas, riesgo de complicaciones neurológicas, presencia de dolor y radiosensibilidad de las metástasis.

Guías clínicas

• Lesiones muy dolorosas deberían ser manejadas con RT externa, Bifosfonatos, eventual vertebrolastía/cifoplastía.

• Pacientes asintomáticos, con lesiones resistentes a radioyodo que no amenazan estructuras críticas, podrían ser monitorizados con terapia con levotiroxina.

• La ATA recomienda que las metástasis esqueléticas asociadas a inflamación aguda (con elevación de TSH o radioyodo) pueden producir fracturas o complicaciones neurológicas, por lo que debiera considerarse el uso de RT externa y glucocorticoides.

• Consenso Europeo: metástasis óseas deberían ser tratadas con una combinación de cirugía, RT y radioyodo.

Controversias y preguntas sin responder…

• Persisten muchas interrogantes en los pacientes con metástasis extracervicales, especialmente en aquellos con metástasis óseas.

• ¿Con qué frecuencia y por cuanto tiempo deben ser tratados aquellos con lesiones radiosensibles considerando que la mayoría no son curables?

• ¿Podría la aproximación dosimétrica ser usada en todos o un grupo de pacientes seleccionados? En cuales?

• ¿Qué pacientes con metástasis óseas podrían recibir bifosfonatos, con qué frecuencia y por cuanto tiempo?

• ¿Qué pacientes radioyodo-resistentes podrían ingresar a ensayos clínicos?

Caso clínico

• PET-CT confirmó múltiples metástasis óseas.

• Muchas de estas lesiones tenían captación límite de FDG.

• Lesión de T3 fue captante de FDG.

• No hubo lesiones pulmonares o de tejidos blandos identificadas.

• RNM cerebral normal.

Caso clínico

• Nueve meses posterior al inicio de la terapia con radioyodo, repitió tratamiento con 250 mCi de I131

usando aproximación dosimétrica.

• Persistencia de metástasis radiocaptantes.

• Se inicia uso de ácido zoledrónico4 mg EV mensuales.

• TSH objetivo < 0.1 mU/L con T4L normal.

Caso clínico

• Seis meses después se encontraba usando 0.137 mg de levotiroxinacon TSH de 0.07 mU/L y TG de 1.222 ng/ml.

• Paciente con buena evolución, asintomática.

• RNM lesiones vertebrales estables y cintigrama óseo no documentó nuevas lesiones.

• Ácido zoledrónico discontinuado a los 6 meses.

Caso clínico

• Diez meses después de su último tratamiento con I131, fue preparada para una nuevo tratamiento con aproximación dosimétrica.

• El rastreo de cuerpo entero documentó captación de radioyodo en metástasis óseas, recibiendo 313 mCi.

• Control no mostró nuevas lesiones.

• Seis meses después sólo refería boca seca.

• Usando 0.137 mg de levotiroxina con TSH de 0.05 y TG de 383 ng/ml.

• Plan: control clínico y de laboratorio cada 3 meses, y de imágenes cada 6 meses por los próximos años.

Conclusiones

• Pacientes con cáncer de tiroides y metástasis extracervicales presentan desafíos únicos de manejo.

• Requieren evaluación y herramientas terapéuticas no utilizadas habitualmente en enfermos con enfermedad localizada.

• Radioyodo continua como pilar de la terapia en pacientes con enfermedad metastásica captante y esto puede ser complementado con radioterapia externa, cirugía y embolización en lesiones grandes y dolorosas.

• Pacientes con enfermedad metastásica progresiva o resistente a radioyodo podrían ser considerados en ensayos clínicos.

Conclusiones

• Asintomáticos con enfermedad metastásica estable podrían ser monitorizados estrechamente, complementando con terapia supresiva con levotiroxina.

• Nuevos agentes farmacológicos más específicos (Sorafenib y Sunitinib)

podrían ser de utilidad en enfermedad avanzada en evaluación por la

FDA.

• Metástasis óseas en este cáncer son afortunadamente poco comunes, pero cuando ocurren, resultan en un incremento de la morbilidad y disminución de la sobrevida.

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina InternaRotación Endocrinología

Temuco, Marzo 26, 2010.