Enfermedades de Las Deficiencias Del Complemento

8/3/2019 Enfermedades de Las Deficiencias Del Complemento

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ENFERMEDADES DE LASDEFICIENCIAS DEL

COMPLEMENTOPedro Ricardo Daz Cruz.


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QUE ES EL

COMPLEMENTO?


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y El complemento es un termino colectivo utilizado parareferirse aun grupo de protenas de plasma y de la

membrana celular, que desempean una funcincritica en el proceso de defensa del individuo.


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y Historicamente, el trmino complemento (C) fueusado para referirse a un componente srico termolbil

capaz delisar bacterias cuya actividad es destruida(inactivada) al calentar el suero a 56 C durante 30

minutos. El complemento contribuye a las defensas delcuerpo tambin en otras formas.


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y El complemento puede opsonizar bacterias parafavorecer la fagocitosis de las mismas; puede reclutar y

activar varias clulas inc

luyendo a

las c

lulaspolimorfonucleares (PMNs) y macrfagos; puede

participar en la regulacin de las respuestas deanticuerpos y puede ayudar a la eliminacin de loscomplejos inmunes y clulas apoptoticas .


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y El complemento puede tambin tener efectos nocivospara el organismo pues contribuye al proceso

inflamatorio y a

ldao de

los tejidos a

ldesencadenar

la anafilaxia.

y El complemento est compuesto, hasta donde se sabe

actualmente, por m

s de 20 diferentes protenassricas, que son producidas por una variedad de

clulas incluyendo a los hepatocitos, macrfagos yclulasdel epitelio gstrico.


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Protenas del Sistema del Complemento

Va Clsica Va de la Lectina Va A lterna Lisis

Proteinas de Activacin:C1qrs, C2, C3, C4

Proteins de Control:C1-INH, C4-BP

Protena de unin a

manana (MBP),serina proteasaasociada a manana(MASP, MASP2)

C3, Factores B yD*, Properdina(P)

Factores I* yH,factor aceleradordel decaimiento(DAF), receptordel complemento1 (CR1), etc.

C5, C6, C7, C8,C9

Protena S

Los componentes subrayados adquieren actividad enzimtica cuando son activados.Los componentes marcados con asterisco tienen actividad enzimtica en su formanativa.


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yAlgunas de las protenas del complemento se unen lasinmunoglobulinas o a los componentes de la

membrana delas c

lulas.

y Otras son proenzimas que cuando son activadas,rompen a otras protenas del complemento. Elrompimiento de estas protenas del complemento

produce fragmentos que activan a algunas c

lulas,aumentan la permeabilidad vascular y opsonizan

bacterias.


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VIAS DE ACTIVACION DEL

COMPLENTO.y La activacin del complemento puede dividirse en

cuatro vas:

la va clsica, la va de la lectina, la va alterna yla vade ataque a la membrana (v a ltica). Tanto las vaclsica como la alterna conducen a la activacin de C5convertasa y resultan en la produccin de C5b que es

esencial

parala activacin de

la va de ataque a

lamembrana.


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Va clsica.yActivacin de C1

C1 es una protena multi-subunitaria que contiene tres

diferentes protenas (C1q, C1r y C1s), se une ala reginFc de las molculas de anticuerpos IgG e IgM que han

reaccionado con el antgeno. El enlace de C1 alanticuerpo no ocurre si no est formado el complejoantgeno-anticuerpo, adems el enlace de C1 alanticuerpo requiere de iones de calcio y magnesio.


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y En algunos casos C1 puede enlazarse a agregados deinmunoglobulinas [como IgG agregada] o a lasuperficie de ciertos patgenos an en ausencia deanticuerpos.


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y La unin de C1 a los anticuerpos es va C1q la cual debeenlazar a por lo menos dos molculas de anticuerpos

para permitir su fijacin firme. La unin de C1qresulta en la activacin de C1r que a su vez activaC1s. El resultado es la formacin de una C1qrsactivada, la cual es una enzima que rompe a C4 en losfragmentos C4a y C4b.


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yActivacin de C4 y C2 (generacin de C3convertasa)El

fragmento C4b se une ala membrana y e

lfragmentoC4a se libera al medio ambiente. La C1qrs activada

tambin acta sobre C2 ylo degrada a C2a y C2b. C2ase une a la membrana en asociacin con C4b, y C2b esliberado al medio ambiente. El complejo C4bC2aresultante es una C3 convertasa, que rompe a C3 enC3a y C3b.


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yActivacin de C3 (generacin de C5 convertasa)El fragmento C3b se une a la membrana en asociacin

con C4b y C2a, y el

C3a esliberado a

lmicroambiente. El complejo C4bC2aC3b resultante es

una C5 convertasa. La generacin de C5 convertasamarca el final de la va clsica


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Actividad biolgica de los productos de la va clsica

Componente Actividad Biolgica

C2bProcinina; es rota por la plasmina para producir la cinina, lo cuallleva a la formacin del edema

C3a

Anafilatoxina; puede activar a los basfilos y a clulas cebadasproduciendo su degranulacin la cual incrementa la permeabilidadvascular yla contraccin del msculo liso; todo esto puede produciranafilaxis

C3bOpsonina; promueve la fagocitosis al unirse a los receptores delcomplemento

Activacin de cl

ul

as fagocticasC4a Anafilatoxina; de actividad similar a C3a pero ms dbil

C4bOpsonina; promueve la fagocitosis por enlace a receptores decomplemento


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Regulacin de la va clsica del complemento

Componente Regulacin

Todos C1-INH; Disocia C1r y C1s de C1q

C3aC3a inactivador (C3a-INA;Carboxypeptidasa B); inactiva C3a

C3bFactorsH and I; FactorH facilitates thedegradation of C3b by Factor I

C4a C3-INA

C4b

Protena de union a C4 (4-BP) y FactorI; C4-BP facilita la degradacin de C4b

por el Factor I; C4-BP tambin previenela asociacin de C2a con C4b bloqueandopor lo tanto la formacin de C3convertasa


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Va de la lectina.y La va de la lectina (figura 3) es muy similar a la va

clsica. Se inicia por el enlace de la lectina de unin de

manosa (MBL) ala superficie de

las bacterias quecontiene polisacridos ricos en este carbohidrato. El

enlace de la lectina al patgeno produce la asociacinde dos serinas proteasas, MASP-1 y MASP-2 (proteasasde serina asociadas a MBL). MASP-1 y MASP-2 sonsimilares a C1r y C1s, respectivamente y MBL es similara C1q.


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y La formacin del complejo trimolecular MBL/MASP-1/MASP-2 produce la activacin de las MASPs yla

subsecuente ruptura de C4 en C4a y C4b.El

fragmentoC4b se enlaza a la membrana y el fragmento C4a esliberado al medio. Las MASPs activadas tambinrompen C2 en C2a y en C2b. C2a se enlaza a lamembrana en asociacin con la C4b, mientras que C2bes liberada al microambiente.


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y El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, lacual rompe C3 en C3a y C3b. C3b se enlaza a lamembrana en asociacin con C4b y C2a, mientras que

C3a es liberado al microambiente. El complejoresultante C4bC2aC3b es una C5 convertasa. Con lageneracin de C5 convertasa concluye la va de lalectina.

Las actividades biolgicas ylas protenas reguladorasde la va de la lectina son las mismas que las de la vaclsica


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Vaalterna.y Circuito de amplificacin de la formacin de C3b.

En el suero hay un bajo nivel de hidrlisis espontnea de C3 para

producir C3i.El

factor B enlaza a C3i hacindose susceptib

le a

laaccin del factor D, el cual rompe el Factor B produciendo Bb. El

complejo C3iBb acta como una C3 convertasa y rompe C3 enC3a y C3b. En cuanto C3b es formado, el factor B se enlazar a l,

y ser susceptible de ser roto por el factor D. El complejo C3bBbresultante es una C3 convertasa que continuar generando msC3b, producindose una amplificacin de la generacin de C3b.si este proceso no para, el resultado podra ser que se consumatodo el C3 del suero. De manera que la produccin espontneade C3b est estrechamente controlada.


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y Control de los circuitos de amplificacin.

y Como el C3b producido espontneamente se enlaza alas membranas autnomas del husped e interactacon DAF (factor acelerador del decaimiento), el cualbloquea la asociacin del factor B con el C3b,consecuentemente, previene la formacin de la C3convertasa. Adicionalmente, DAF acelera ladisociacin de Bb de C3b en la C3 convertasa que ya se

haya formado, lo que para la produccin de C3badicional. Algunas clulas poseen receptorcomplementario 1 (CR1). El enlace de C3b y CR1 facilitala degradacin enzimtica de C3b por el factor I.


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yAdicionalmente, el enlace de la C3 convertasa C3bBb)a CR1 tambin disocia Bb del complejo. En clulas que

poseen receptores de compl

emento, CR1 tambinjuega un papel en el control en el circuito deamplificacin. Finalmente, el factorH puede enlazar aC3b a una clula o en la fase lquida y facilita ladegradacin enzimtica de C3b por el factor I.


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y El circuito de amplificacin est controlado tanto porel bloqueo de la formacin de la C3 convertasa como

porl

a disociacin del

a C3 convertasa o porl

a digestinenzimtica de C3b. La importancia de controlar estaamplificacin est ilustrada en pacientes condeficiencia gentica de factorH o factor I. Estospacientes tienen un dficit de C3 y esto incrementa sususceptibilidad a ciertas infecciones.


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Estabilizacin de la C convertasa por las superficies activadoras(protectoras)

y Cuando se enlaza un activador apropiado de la va

alterna, C3b enlazar al Factor b, el cual ser rotoenzimticamente por el Factor D para producir C3convertasa (C3bBb). Sin embargo, C3b es resistente a ladegradacin por el factor I yla C3 convertasa no es

rpidamente degradada, sino que es estabi

lizada por

lasuperficie activadora.


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y El complejo es estabilizado posteriormente por laProperdina que enlaza a C3bBb. Los activadores de lava alterna son componentes que estn sobre lasuperficie de los patgenos e incluyen:

lipopolisacridos (LPS) en bacterias gram negativas ylas paredes celulares de algunas bacterias ylevaduras.De esta manera, cuando C3b se enlaza a la superficieactivadora, la C3 convertasa formada, ser estable y

continuar generando C3a adicional y C3b por rupturade C3.


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y La va alterna puede ser activada por muchas bacteriasgram negativas (las ms significativas son: Neisseriameningitidis y Neisseria gonorrhoea), ciertos virus y

parsitos, resultando en la lisis de estos organismos.De tal forma que la va alterna por la activacin de Cprovee otra manera de proteccin contra ciertospatgenos antes que una respuesta de anticuerpos seamontada. Una deficiencia en los resultados de C3 esuna incrementada susceptibilidad a estos organismo.La va alterna puede ser ms primitiva que la va clsicayla de la lectina, que probablemente derivaron de ella.


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Va del ataque a la membrana

(ltica).

y La C5 convertasa de la va clsica (C4b2a3b), de la va

de la lectina (C4b2a3b) o de la va alterna (C3bBb3b)rompe C5 en C5a y c5b. C5a permanece en la faselquida yla C5b se asocia rpidamente con C6 y C7 y seinserta en la membrana. Subsecuentemente C8 seenlaza, seguida de varias molculas de C9.


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y Las molculas de C9 forman un poro en la membranaa travs del cual el contenido celular se escapa y ocurrela lisis de la clula. La lisis no se da por un procesoenzimtico, sino que se da a travs de un dao fsico ala membrana. El complejo consiste de C5bC6C7C8C9 yes referido como un complejo de ataque a la membrana(MAC).


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y El C5a generado en la va ltica tiene varias potentesactividades biolgicas. La ms potente es la actividadde anafilatoxin. Adicionalmente, es un factorquimiotctico para los neutrfilos y estimula elestallido respiratorio en ellos yla produccin decitocinas inflamatorias por macrofagos. Susactividades son controladas por la inactivacin de

carboxipeptidasa B (C3-INA).


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yAlgunas de los complejos C5b67 formados puedendisociarse de la membrana y pasar a la fase fluida. Siesto llega a ocurrir, entonces este complejo se puedeadherir a otra clula cercana y producirle lisis. El daoa clulas circundantes propias, se previene con laProteina S (vitronectina). La protena S se une a C5b67soluble para prevenir su adhesin a otras clulas.


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PRODUCTOS DE LA ACTIVACIN DELCOMPLEMENTO CON ACTIVIDAD

BIOLGICA

y La activacin del complemento resulta en la

produccin de varias molcu

las bio

lgicamente activasque contribuyen a la resistencia, anafilaxis e

inflamacin, como la produccion de cinina, lasanafilotoxinas, factores quimiotcticos, opsoninas ,etc.


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Produccin de Cinina.

La molcula C2b generada durante la activacin del C porla va clsica es una procinina que se activa despus de sermodificada enzimticamente por la plasmina. Laproduccin excesiva de C2b se previene allimitar laactivacin de C2 por el inhibidor de C1q (C1-INH) tambinconocido como serpina el cual desplaza a C1rs del complejoC1qrs (Figura 10). La deficiencia gentica de C1-INH resultaen una sobreproduccin de C2b y es la causa del edema

angioneurtico hereditario.E

sta condicin puede sertratada con Danazol que promueve la produccin de C1-INH o con cido -amino caprico que disminuye laactividad de la plasmina.


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Anafilotoxinas.y C4a, C3a y C5a (en orden ascendente de actividad) son

anafilatoxinas que causan la desgranulacin de losbasfilos/clulas cebadas yla contraccin de msculoliso. Los efectos indeseables de estos pptidos soncontrolados la carboxipeptidasa B(C3a-INA).


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Factores quimiotcticos.y C5a y MAC (C5b67) son ambos quimiotcticos. C5a

tambin es un potente activador de neutrfilos,basfilos y macrfagos e induce la adhesin de

molculas a las clulas del endotelio vascular.


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Opsoninas.y C3b y C4b en la superficie de los microorganismos se

unen al

receptor C (CR1) delas c

lulas fagocticas ypromueven la fagocitosis.


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Otros productos de laactivacin de C.

y Los productos de la degradacin de C3 (iC3b, C3d y

C3e) tambin se unen a diferentes clulas a travs dedistintos receptores y modulan sus funciones.

y En suma, el sistema del complemento participa tantoen la resistencia especfica como no-especfica y genera

numerosos productos de importancia biolgica ypatofisiolgica (Tabla 4).


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y Se conocen las deficiencias genticas de la mayora delos componentes individuales del complemento, sinembargo, la deficiencia de C3 es la ms seria y fatal.Las deficiencias de complemento tambin sepresentan en enfermedades por complejos inmunes(por ej. ellupus eritematoso sistmico) y en lasinfecciones bacterianas, virales y parasitarias agudas y

crnicas.


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Actividades de los productos de activacin del complemento y sus factores decontrol

Fragmento Actividad EfectoFactor (es) de

ControlC2a Procinina, acumulacin de lquidos Edema C1-INH

C3aDesgranulacin de basfilos y clulas cebadas; aumento depermeabilidad vascular, contraccin de msculo liso

Anafilaxia C3a-INA

C3b Opsonina, activacin de fagocitos FagocitosisFactorH y FactorI

C4a Desgranulacin de basfilos y clulas cebadas; aumento depermeabilidad vascular, contraccin de msculo liso

Anafilaxia(menospotente)

C3a-INA

C4b Opsonina Fagocitosis C4-BP y Factor I

C5a

Desgranulacin de basfilos y clulas cebadas; aumento depermeabilidad vascular, contraccin de msculo liso

Anafilaxia(ms potente)

C3a-INAQuimiotaxis, estimulacin del estallido respiratorio,activacin de fagocitos, estimulacin de citocinasinflamatorias

Inflamacin

C5bC6C7

Quimiotaxis Inf lamacin

Protena S(vitronectina)

Unin a otras membranasDao deTejidos


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Enfermedades .


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Enfermedades por deficiencias de complemento

Va/Componente Enfermedad MecanismoVa Clsica

C1INH Angioedema hereditarioSobreproduccin de C2b(procinina)

C1, C2, C4Predisposicin a LupusEritematoso Sistmico(SLE)

Opsonizacin de

complejos inmunes paramantenerlos solubles, sudeficiencia resulta en laacumulacin deprecipitados en los tejidose incremento de la

inflamacin

Va de la lectina

MBL

Susceptibilidad ainfecciones bacterianas ennios o en pacientesinmunodeprimidos

Incapacidad para iniciar lava de la lectina


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Va Alterna

Factores B o D

Susceptibilidad a

infecciones pigenasbacterianas (formadorasde pus)

Insuficiente opsonizacinde bacterias

C3Susceptibilidad a lainfecciones por bacterias.

Insuficiente opsonizacine incapacidad para utilizarla va del ataque amembrana

C5, C6, C7, C8 y C9Susceptibilidad ainfecciones por bacteriasgram negativas

Incapacidad de atacar lamembrana de las bacteriasgram-negativas

Properdina (X-linked)Susceptibilidad a

meningitis meningoccica

Insuficiente opsonizacin

de bacterias

FactoresH o IDeficiencia de C3 ysusceptibilidad ainfecciones bacterianas

Activacin descontroladade la va C3 alternaprovocando el consumo deC3


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y Bibliografa:

y Microbiologa e inmunologa on-line

Escuela de la medicina de carolina del norte

Instituto politcnico nacional.

y Inmunologa de Abbas- sexta edicin.


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Gracias.

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