Endocrino Pato
57
DIABETES TIPO I
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DIABETES TIPO I
Páncreas endocrino
Islo
tes d
e
Lan
gerh
an
s
Células alfaGlucagón, hiperglucemia por actividad
glucogenolítica, gránulos redondos con membranas en aposición y centro
denso
Células betaInsulina, gránulos intracelulares con matriz rectangular rodeada por un
halo
Células delta Somatostatina, suprime liberación de
insulina y de glucagón, gránulos grande y pálidos con membranas en
estrecha aposición
Células productoras de PP
Diversas acciones digestivas estimular la secreción de enzimas gástricas e intestinales e inhibir la motilidad
intestinal, gránulos oscuros y disperso
Célu
las
secu
nd
ari
as
D1
sintetizan polipéptido intestinal vasoactivo ( VIP ), una hormona
que produce glucogenólisis e hiperglucemia, diarrea
secretora
Enterocromafines
Sintetizan serotonina y son el origen de los tumores
pancreáticos que causan el síndrome carcinoide
Microfotografía electrónica de una
célula con losgránulos rodeados
por membrana característicos, cada uno con un núcleo denso a menudo
rectangular y un halo definido
Parte de las células alfa (izquierda)
y delta (derecha), que también tienen
gránulos, pero con membranas dispuestas de forma agregada. El gránulo de la célula tiene alfa un centro
densoredondo.
Homeostasis de la glucosa
Pro
cesos
reg
ula
dore
s producción hepática deglucosa
captación y utilización de glucosa por los tejidos
periféricos sobre todo por el músculo estriado
acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas
como glucagón en la captación y el metabolismo
de la glucosa.
La insulina y el glucagón tienen
efectos reguladores
opuestos en la homeostasis de
la glucosa
síntesis y secreción de insulina
El transporte intracelular de glucosa está mediado por GLUT-2, un transportador de glucosa
independiente de insulina en las células beta . La glucosa sufre metabolismo oxidativo en la
célula beta para generar ATP. El ATP inhibe un receptor del canal K +
rectificador de entrada en la superficie de la célula beta.
El receptor es un complejo dimérico del receptor de sulfonilurea (SUR1) y de una proteína del canal K
+ (Kir6.2). La inhibición de este receptor provoca
despolarización de la membrana, entrada de iones Ca 2+ y liberación de la insulina almacenada por
las células beta . Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos
orales que se unen a la proteína receptor SUR1.
PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1
La diabetes mellitus de tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria en la que la destrucción de los islotes está causada principalmente por células efectoras inmunitarias que reaccionan contra antígenos de las células endógenas.
Términos insulinodependiente y juvenil ya no aplican Igual que la mayoría de las enfermedades
autoinmunitarias, la patogenia de la diabetes de tipo 1 es una interacción entre predisposición genética y factores ambientales
Predisposición genética locus HLA en el cromosoma 6p21, que según algunos
cálculos contribuye hasta en un 50% de la predisposición genética a la diabetes de tipo 1
El 90-95% de las personas de raza blanca con esta enfermedad tienen un haplotipo HLA-DR3 o HLA-DR4 frente al 40% de las personas sanas
También varios genes no HLA confieren predisposición a la diabetes de tipo 1; el gen de la insulina con un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en regiones promotoras, demostrándose que la presencia de polimorfismos influyen en el grado de expresión de la insulina en el timo, alterando la selección (-) de los LT sensibles a insulina
polimorfismos en CTLA4 y PTPN22 predisponen a DM1
Se cree que tanto CTLA-4 como PTPN-22 inhiben las respuestas de los linfocitos T
los polimorfismos que interfieren con su actividad funcional reparen el terreno para la activación excesiva de los linfocitos T.
Otro polimorfismo identificado afecta a CD25, que codifica la cadena del receptor IL-2.
Este polimorfismo reduce la actividad de este receptor que es esencial para mantener la regulación funcional de los linfocitos T reguladores.
Factores ambientales sobre todo las infecciones virales, pueden influir en la destrucción de las células de los islotes en la diabetes de tipo 1, por virus de la parotiditis, rubéola, Coxsackie B o citomegalovirus, entre otros; propuesta de 3 mecanismos
1. daño «anónimo» en el que las infecciones virales provocan inflamación y lesión de los islotes que conduce a la liberación de antígenos de células secuestrados y activación de linfocitos T autorreactivos
los virus produzcan proteínas que imitan a los antígenos de las células beta y la respuesta inmunitaria frente a la proteína viral tenga una reacción cruzada con el propio tejido («similitud molecular»)
las infecciones virales en los primeros años de vida («virus predisponentes») podrían persistir en el tejido de interés y una reinfección posterior por un virus relacionado («virus precipitante») que comparte epítopos antigénicos activa una respuesta inmunitaria contra las células de los islotes infectadas.(deja vu viral, latencia y reincidencia)
Daño anónimo
Similitud molecular
Virus precipitante
Mecan
ism
os d
e
destr
ucció
n c
élu
las
beta
Defecto de autotolerancia de los linfocitos
T
combinación de deleción clonal defectuosa de los linfocitos T
autorreactivos en el timo defectos Treg, Ltautoreactivos que causan daño
al activarse en los ganglios peripancreáticos
Linfocitos TH1 y TCD8
secreción de citocinas como IFN- gamma y
FNT) y por destrucción directa
Autoanticuerpos
Contra los antígenos de los islotes pancreáticos, como la propia insulina,
la enzima GAD (descarboxilasa del ácido glutámico) de la célula beta y el
autoantígeno 512 de la célula del islote (ICA512)
PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 enfermedad compleja multifactorial prototípica
participación de factores ambientales, como un estilo de vida sedentario y los hábitos dietéticos, como queda de manifiesto por su asociación con la obesidad
BASE GENÉTICA
los polimorfismos en los genes relacionados con la función de la célula y con la secreción de insulina confieren el riesgo genético más elevado de sufrir diabetes de tipo 2.
Factor de transcripción 7-similar al 2 (TCF7L2) en el cromosoma 10q que codifica un factor de transcripción en la vía de señalización WNT
no está vinculada a genes implicados en la tolerancia y regulación inmunitaria (HLA, CTLA4, etc.) y tampoco hay indicios de una base autoinmunitaria
Defe
ctos
meta
bólic
os
respuesta alterada de los tejidos periféricos a la
insulina (resistencia a la insulina)
disfunción de la célula beta que se manifiesta por una secreción inadecuada de insulina en presencia de
resistencia a la insulina y la hiperglucemia
La resistencia a la insulina se define como un defecto en la respuesta de los tejidos diana a la insulina
Disminuye la captación de glucosa en el músculo, reduce la glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y se pierde la capacidad pata suprimir la gluconeogenia hepática.
Obesidad y resistencia a la insulina La obesidad tiene efectos
notables sobre la sensibilidad de los tejidos a la insulina y, por tanto, en la homeostasis sistémica de la glucosa.
Debemos considerar alteraciones en la vía de señalización de la insulina como en el síndrome metabólico o alteraciones presentes como en el aumento del IMC
La obesidad puede deteriorar la sensibilidad a la insulina por distintas vías
Ácidos grasos no esterificados (AGNE)
Adipocinas
Inflamación
Receptor gamma de peroxisoma activado por proliferador (PPAR gamma )
Disfunción de las células beta
En la diabetes de tipo 2 las células agotan su capacidad de adaptación a las demandas prolongadas por la resistencia periférica a la insulina.
La secreción de insulina es más alta inicialmente para cualquier concentración de glucosa
Este estado hiperinsulinémico es una compensación de la resistencia periférica y a menudo permite mantener una glucemia normal durante años
finalmente la compensación de las células es inadecuada y se produce hiperglucemia.
Disfunción de las células beta
Patogenia de las complicaciones de la diabetes (multifactorial) La morbilidad asociada a la diabetes de larga
evolución de cualquier tipo se debe a varias complicaciones graves causadas principalmente por lesiones que afectan a las arterias musculares de calibre grueso y mediano (macroangiopatía) y disfunción capilar en los órganos diana (microangiopatía).
La macroangiopatía produce aterosclerosis acelerada que aumenta el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y gangrena de las extremidades inferiores
Los efectos de la microangiopatía son más graves en la retina, los riñones y los nervios periféricos, y produce retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética
Formación de productos terminales de glucación
avanzada
Se forman como consecuencia de reacciones no enzimáticas entre precursores dicarbonilo
derivados de glucosa intracelulares (glioxal,
metilglioxal y 3 desoxiglucosona) con grupos amino de proteínas intra- y
extracelulares.
La velocidad natural de formación de AGE aumenta en
presencia de hiperglucemia
se unen a un receptor específi co (RAGE) expresado en las
células inflamatorias (macrófagos y células T), endotelio y músculo liso
vascular
liberación de citosinas y factores de crecimiento proinflamatorios por los macrófagos de la íntima
generación de especies reactivas del oxígeno en las células endoteliales
aumento de la actividad procoagulante en las células endoteliales y macrófagos
aumento de la proliferación de las células musculares lisas vasculares y de la síntesis de matriz extracelular=lesión endotelial
enlaces cruzados con las proteínas de la matriz extracelular
Activación de la proteína
cinasa C La
hiperglucemia intracelular estimula la síntesis de
novo de DAG a partir de
intermediarios glucolíticos y activa la PKC.
Producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) proangiógeno implicado en la
neovascularización característica de la retinopatía diabética
Aumento de la concentración de la endotelina-1 vasoconstrictora y disminución de la
concentración de NO vasodilatador por disminución de la expresión de sintasa de óxido
nítrico endotelial
Producción de factores profi brógenos como TGF-beta que aumentan la acumulación de material en la matriz extracelular y en la
membrana basal
Producción de PAI-1 que disminuye la fibrinólisis y provoca episodios obstructivos vasculares
Producción de citocinas proinflamatorias por el endotelio vascular
Morfología
Páncr
eas
Reducción del número y tamaño de los islotes. Es más frecuente en la diabetes de tipo 1
Infi ltrados leucocitarios en los islotes (insulinitis) formados principalmente por linfocitos T (DM1)
En la diabetes de tipo 2 puede haber una reducción ligera de la masa de células de los islotes
El aumento del número y tamaño de los islotes es muy característico de los recién nacidos no diabéticos de madre
diabética.
El depósito de amiloide en los islotes en la diabetes de tipo 2 comienza en y alrededor de los capilares y entre las células. En
las fases avanzadas los islotes pueden estar virtualmente obliterados con fibrosis
Insulitis en un modelo en la rata (BB) de diabetes autoinmunitaria, también presente en la diabetes de tipo 1 humana
Macroangiopatía diabética
Hiperglicemia
Disfunción capilar
Predispone a aterosclerosi
s
Aterosclerosis acelerada
de la aorta y arterias de
calibre grande y mediano
El infarto de miocardio
por aterosclerosi
s de las arterias
coronarias es la causa
más frecuente de muerte en
los diabéticos
Macro
an
gio
patí
a
dia
béti
ca
La gangrena de las extremidades inferiores
Arterioloesclerosis hialina , la lesión vascular asociada a la hipertensión Cursa con un engrosamiento hialino
amorfo de la pared de las arteriolas con estrechamiento de la luz
Arterioloesclerosis hialina renal avanzada con
evidentes características amorfas de la pared vascular
engrosada
Microangiopatía diabética
engrosamiento difuso de las membranas basales evidente en los capilares de la piel, musculo estriado, retina, GR y MR, y estructuras no vasculares como los túbulos renales, nervios periféricos, etc.
los capilares diabéticos son más permeables que los normales a las proteínas plasmáticas.
La Microangiopatía es responsable de la nefropatía, retinopatía y algunas formas de neuropatía diabéticas
Nefropatía diabética
Lesiones glomerular
es
Lesiones vasculares
renales (principalment
e aterosclerosis)
Pielonefritis, incluso papilitis
necrosante
Engrosamiento de la membrana basal capilar . El engrosamiento generalizado de la membrana basal capilar glomerular afecta a casi todos los pacientes con nefropatía diabética y forma parte de la microangiopatía diabética. El engrosamiento puro de la membrana basal capilar puede detectarse sólo mediante microscopia electrónica
Microfotografía electrónica de un
glomérulo renal conengrosamiento
pronunciado de la membrana basal (B)
en un diabético.L, luz del capilar glomerular; U,
espacio urinario
Esclerosis mesangial difusa Esta lesión consiste en un
aumento difuso de la matriz mesangial .
Puede haber una ligera proliferación de las células mesangiales al principio, aunque la proliferación celular no es un elemento prominente de esta lesión.
El aumento mesangial se asocia habitualmente a un engrosamiento global de la membrana basal capilar glomerular y los depósitos son PAS (+)
Corteza renal con engrosamiento de la membrana basal tubular en un paciente
diabético (tinción de PAS).
Glomeruloesclerosis nodular Glomeruloesclerosis intercapilar o enfermedad de Klimmelstein-
Wilson
Las lesiones glomerulares son nódulos de matriz ovoides o esféricos, a menudo laminados en la periferia del glomérulo
Los nódulos son PAS positivos.
Conforme avanza el proceso los nódulos individuales crecen y pueden llegar a comprimir y englobar los capilares obliterando el penacho glomerular
lesiones nodulares acampañadas de acumulaciones prominentes de material hialino en asas capilares («cubiertas de fibrina») o en las cápsulas de Bowman adherentes («gotas capsulares»).
Tanto la arteriola hiliar glomerular aferente como eferente tienen hialinosis.
El riñón sufre isquemia como consecuencia de las lesiones glomerulares y arteriolares, presenta atrofia tubular y fibrosis intersticial y habitualmente presenta una reducción global de tamaño
Glomeruloesclerosis diabética nodular y difusa (tinción de PAS). Obsérvense el aumento difuso de la
matriz mesangial y los nódulos acelulares PAS-positivos
característicos
La pielonefritis es una inflamación aguda o crónica de los riñones que suele comenzar en el tejido intersticial y después se extiende para afectar a los túbulos.
Tanto la forma aguda como la crónica afectan a personas con y sin diabetes, aunque es más frecuente en diabéticos que en la población general y, cuando están afectados, los diabéticos suelen tener una afectación más grave
Una forma es la papilitis necrosante
Nefroesclerosis en un paciente con diabetes de largaevolución
INSULINOMA
Los tumores de células son las neoplasias endocrinas pancreáticas
más frecuentes.
Pueden ser responsables de la elaboración de suficiente insulina para provocar una hipoglucemia con repercusión clínica.
El cuadro clínico característico está dominado por los episodios hipoglucémicos que:
1) aparecen con una glucemia < 50 mg/dl;
2) consisten principalmente en manifestaciones del sistema nervioso
central, y
3) están desencadenados por el ayuno o el ejercicio y mejoran de inmediato por la alimentación o la administración parenteral de glucosa.
Morfología . Los insulinomas se localizan con más
frecuencia en el interior del páncreas y suelen ser benignos.
La mayoría son solitarios, aunque pueden ser múltiples.
Los carcinomas verdaderos, que representan sólo el 10% de los casos aproximadamente, se diagnostican por invasión local y metástasis a distancia.
En muy pocos casos el insulinoma puede asentar en tejido pancreático ectópico.
Los tumores solitarios suelen ser nódulos pequeños (a menudo < 2 cm de diámetro) y encapsulados, pálidos a rojo marrón localizados en cualquier lugar del páncreas
La acumulación de amiloide en el tejido extracelular es un rasgo característico de muchos insulinomas
El hiperinsulinismo también puede estar causado por una hiperplasia localizada (nesidioblastosis) o difusa de los islotes
INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL
La insuficiencia cortico suprarrenal, o hipofunción, puede estar causada
por enfermedad suprarrenal primaria (hipoadrenalismo primario) o por un descenso de la estimulación de las suprarrenales por deficiencia de ACTH (hipoadrenalismo secundario)
Aguda primaria
Crónica primaria
secundaria
Insuficiencia corticosuprarrenal aguda primaria aparece en:
Como una crisis en personas con insuficiencia corticosuprarrenal precipitada por cualquier tipo de estrés
En pacientes en tratamiento con glucocorticoides exógenos en los que una retirada rápida de los esteroides o la falta de incremento de la dosis de esteroides en respuesta a un estrés agudo
Como consecuencia de una hemorragia suprarrenal masiva que daña la corteza suprarrenal lo sufi ciente para causar una insuficiencia corticosuprarrenal aguda, como sucede en neonatos tras un parto prolongado y difícil con traumatismo e hipoxia considerables.
Síndrome de Waterhouse-Friderichsen en neonatos
Infección bacteriana grave, clásicamente septicemia por Neisseria meningitidis pero en ocasiones por otras bacterias virulentas como especies de Pseudomonas , neumococos, Haemophilus influenzae o incluso estafilococos
Hipotensión rápidamente progresiva que conduce a shock circulatorio
Coagulación intravascular diseminada asociada a púrpura generalizada sobre todo en la piel
Insuficiencia suprarrenal de aparición brusca asociada a hemorragia suprarrenal bilateral masiva
NEOPLASIAS CORTICOSUPRARRENALES
Son esporádicas
existen dos síndromes familiares con predisposición a sufrir carcinomas corticosuprarrenales:
síndrome de Li-Fraumeni en el que los pacientes son portadores de mutaciones de línea germinal p53 y síndrome de Beckwith- Wiedemann, un trastorno de desarrollo
Los adenomas funcionales se asocian con más frecuencia al hiperaldosteronismo y al síndrome de Cushing, mientras que la probabilidad de que una neoplasia virilizante sea un carcinoma es más alta.
No es posible distinguir las neoplasias corticosuprarrenales funcionales y no funcionales por los rasgos morfológicos.
Para confirmar la funcionalidad es necesaria una evaluación clínica con cuantificación de las hormonas o de los metabolitos hormonales en la sangre.
Adenoma cortical suprarrenal.
El adenoma se distingue de la hiperplasia nodular por su
naturaleza solitaria y circunscrita
Carcinoma suprarrenal. El tumor hemorrágico y necrótico hace
parecer pequeño el riñón y comprime el polo superior
Signos histológicos de un adenoma cortical
suprarrenal.Las células neoplásicas
están vacuolizadas por la presencia de lípidos intracitoplasmáticos.
Existe un ligero pleomorfismo nuclear.
No hay actividadmitótica ni necrosis.
