El Tratamiento de Segunda Línea en la …• Varón de 37 años, fue referido a CEMIC en septiembre...

Xº Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis Simposio Satélite Raffo El Tratamiento de Segunda Línea en la Trombocitopenia Inmune Primaria del Adulto Dr. Miguel Castro Ríos Dr. Dardo Riveros 25 de octubre de 2012 Ciudad Autónoma de Buenos Aires

•  Varón de 37 años, fue referido a CEMIC en septiembre de 2010 para continuar tratamiento por trombocitopenia inmune

primaria diagnosticada en marzo del 2009. Empleado de empresa agrícola, vive a 200 kms de la CABA.

•  Antecedentes Hasta el 2007 estuvo tratado con sertralina y clonazepam y

tenía hemogramas normales. En 2009, 2 semanas después de la aplicación de vacuna

antigripal, presentó petequias generalizadas sin organomegalia, con plaquetopenia (8x109/L) sin otras alteraciones en el hemograma. La serología para infección por VIH era negativa y los estudios para detección de colagenopatía fueron normales.

No constan otros estudios de esa época. Le iniciaron tratamiento con meprednisona (80 mg/día).

• 

Caso Clínico 2

•  Evolución (marzo 2009) Cumplió inicialmente con criterio de respuesta ( 83x109/L, sin hemorragias ) y le indicaron descenso gradual de corticoides, con suspensión completa 3 meses después. Luego transcurrió sin alternativas clínicas significativas y con

recuentos de plaquetas oscilantes ( 40x109/L a 60x109/L). En septiembre del 2010, en un control hematológico de rutina

se constata nuevamente plaquetopenia significativa( 16x109/L), sin manifestaciones clínicas.

Reinician meprednisona (80 mg/día) y es referido a CEMIC para evaluación y tratamiento.

Caso Clínico 2 (Cont.)

•  ¿ En cuál de las siguientes categorías se incluye este caso de trombocitopenia inmune ?

1- Refractaria 2- Persistente 3- No respondedora a la primera línea 4- Crónica

Caso Clínico 2 (Pregunta Nº 1)

Consecuencias Clínicas

Por la terapia Calidad de vida

Por la enfermedad

Astenia

Pacientes con TPI Pacientes sin TPI

US Claims Database1 6.9%

(197/2873) 3.4%

(4027/116,933)

UK General Practice Research Database2

6.1% (65/1070)

4.6% (197/4280)

Eventos Tromboembólicos en TPI

•  Datos limitados •  La frecuencia parece estar aumentada en

TPI

1. Bennett I et al. Haematol. 2008;93(s1):125. Abstract 0307; 2. Sarpatwari A et al. Haematol. 2010;95:1167-1175.

•  ¿ Qué tratamiento elegiría para este momento de la evolución ?

1- Meprednisona 2- Rituximab 3- Agonistas del receptor de trombopoyetina (AR-TPO) 4- Esplenectomía


TPI en Adultos. Características Evolutivas

n = 162 (todos los tratamientos)

Seguimiento (mediana 10.5

años)

Respuestas totales 75%

Recaídas tardías 10%

RR de muerte 1,3 (TPI primaria) 6 (TPI secundaria)

Mortalidad 1 % (hemorragia)

3% (sepsis)

Portielje J. Blood 2001

•  Evolución (septiembre 2010) Al momento del ingreso estaba asintomático y sin alteraciones en el examen físico. El recuento plaquetario era de 76x109/L luego de 10 días con corticoides, mientras que el resto del hemograma y de los estudios bioquímicos eran normales. Se decidió continuar con la reinducción para luego iniciar la

reducción gradual de las dosis de corticoides. Tres meses después, y recibiendo 15 mg/día de meprednisona aparecen algunas petequias en zona de compresión y el nivel plaquetario descendió a 21x109/L.


•  ¿ Qué conducta adopta en este momento de la evolución ?

1- Selecciona e inicia en forma inmediata el tratamiento de segunda línea 2- Realiza una biopsia de médula ósea 3- Excluye infección por virus de hepatitis B-C o H. pylori 4- (2) y (3) son correctas


Etiología

- Tendencia al desarrollo de autoinmunidad (LES, síndrome de Evans, hipotiroidismo)

- Presentación antigénica anormal (LLC)

- Persistencia de estimulación antigénica (VIH, VHC y H. pylori)

-Sínd. TAR -Púrpura amegacariocítica congénita -Fanconi - Wiskott-Aldrich -Enfermedades relacionadas al gen MYH9 - Bernard-Soulier -von Willebrand 2B

Hereditarias

No Hereditarias

Causas inmunes

Causas no inmunes

Diagnóstico Diferencial con Otras Causas de

Trombocitopenia

Hereditarias

No Hereditarias

Causas inmunes (TPI secundarias)

-Mielodisplasias -Aplasia -Leucemias -Mielofibrosis -Anemia megaloblástica -Hiperesplenismo -Neoplasias -Microangiopatías trombóticas

Causas no inmunes


Trombocitopenia

Hereditarias

No Hereditarias

-Colagenopatías -Sindrome antifosfolípido -Drogas -Infecciones -Sínd.linfoproliferativos

Causas inmunes (TPI secundarias)


Trombocitopenia

Biopsia de Médula Osea

•  > 60 años

•  Coexistencia de otras citopenias

•  Presentación atípica (p.ej. organomegalia)

•  Falta de respuesta a la primera línea terapéutica

•  Antes de la esplenectomía

•  Evolución (diciembre 2010) Biopsia de médula ósea: normal Cinética de plaquetas autólogas con In111: sobrevida de 2 días y captación esplénica exclusiva Serología para hepatitis B y C : negativas Test de urea en aire expirado: negativo Anticuerpos antitiroideos y antifosfolípidos: negativos Proteinograma electroforético: normal


•  ¿ Qué tratamiento elegiría usted para este caso de TPI primaria, crónica y dependiente de corticoides ?

1- Esplenectomía 2- Rituximab 3- AR-TPO 4- Otros agentes inmunosupresores


Sailer T. y col. Haematologica 2006

n= 114 pacientes con TPI severa Tratamiento: corticoides y/o Ig EV A 6 meses: RC 30% A 5 años: RC 61% y R 86% “La esplenectomía puede diferirse hasta los 3 años”

TPI en Adultos. Características Evolutivas

n = 114 (corticoides+/- Ig EV)

Respuesta completa (RC) Respuesta+RC

A los 6 meses 30% 44%

A los 3 años 50% 78%

A los 5 años 61% 86%

Respuesta a la esplenectomía -- 67%

Sailer T. Haematologica 2006

Probabilidad de remisión en función Probabilidad de remisión según del tiempo tipo


“ en 40% de los pacientes refractarios a corticoides puede evitarse la esplenectomía”

Cooper N. y col. Blood 2002

Anti- D endovenosa

n = 28 ( anti-D en falla a a corticoides)

Respuestas+ RC

A la 1ª dosis 93%

A dosis sucesivas en el primer año 68%

Sin tratamiento por > de 6 meses luego de la respuesta

43%

Cooper N. Blood 2002

•  Con respecto a la esplenectomía: ¿ cuál de las siguientes afirmaciones es correcta ?

1- A los 10 años su efectividad es del 60%-70% 2- A los 30 días la mortalidad es del 1% y la morbilidad del 10% 3- La vía laparoscópica es más segura y efectiva 4- Todas las anteriores son correctas


Esplenectomía

• Necesaria para el 12-42% de los pacientes

•  60% de RC sostenida a los 10 años

• Morbilidad 26% a largo plazo

• Mortalidad 0.3-0.9% a los 30 días

• Utilidad de la vía laparoscópica

•  Antes de la cirugía, plaquetas ≥ 50x109/L

Probabilidad de continuar en remisión


Tratamiento

Esplenectomía Eficacia y seguridad de la esplenectomía en TPI (GIMEMA) •  retrospectivo, multicéntrico

•  402 pacientes

•  seguimiento de 57 meses (1-498)

Vianelli N. Haematologica 2005.

Tratamiento

Esplenectomía Eficacia y seguridad de la esplenectomía en TPI (GIMEMA) •  falla global: 49 pacientes (12%)

•  muerte por hemorragia: 3 / 49 (6%)

•  tromboembolismo (TEV): 12 / 402 (3%)

•  mortalidad por TEV: 3 / 12 (25%)

•  mortalidad por infección: 0 / 402 Vianelli N. Haematologica 2005

•  ¿ Cuál de los siguientes factores se asocia en forma positiva con el éxito de la esplenectomía ?

1- La edad >65 años 2- La evolución >12 meses 3- La captación mixta (bazo e hígado) en el estudio de cinética plaquetaria 4- La respuesta previa satisfactoria a los corticoides


Esplenectomía. Características

A favor En contra

“Curativa” Riesgos por eliminación de órgano “depurador”

No impide el uso posterior de otros agentes (excepto anti-D y dapsona)

Respuesta impredecible (excepto edad > 65)

Ventajas de la vía laparoscópica

Morbi- mortalidad a los 30 días y durante el primer año

(infecciones/trombosis)

Perfil de seguridad bien caracterizado _

Costo económico comparativo inferior _

Seguridad ante embarazos posibles _

Esplenectomía. Indicaciones

Guías Escenario

ASH(2011), Británicas y Suecas

Luego de la falla a corticoides (> 6 meses)

Consenso Internacional (2010)

Una de las 10 opciones de 2ª línea, sin preferencias

(>6-12 meses)

Francesa y Alemana Luego de falla a corticoides, pero considerar AR-TPO y rituximab (> 12 meses)

Noruega Luego de falla a corticoides

y/o rituximab (>6-12 meses)

Ghanima W. Blood 2012

•  Evolución (enero 2011) Se reinicia tratamiento corticoide por vía oral. Se informa al paciente sobre las distintas posibilidades terapéuticas. Se decide en conjunto efectuar esplenectomía por vía laparoscópica. Cumple con plan de vacunación y se opera sin complicaciones. Octubre 2012 Permanece en remisión completa (≥ 100x109/L , sin hemorragias) y libre de tratamiento activo excepto profilaxis anti-infecciosa (vacunación cada 5 años y amoxicilina ante cuadros febriles).


Tratamiento de TPI Primaria en Adultos. Opciones de Segunda Línea

Droga de inicio

Dosis usual Rta.

inicial

Tiempo hasta la

Rta. Comentarios

Esplenectomía ~80% 1-56 días Vacunar previamente

Rituximab(*) 375mg/m2/sem por 4 semanas

~ 65% 7-56 días

Remisión a largo plazo no mayor de 25% Considerar vacunación previa(**) En portadores VHB tomar precauciones para evitar reactivación viral. Contraindicado si existe hepatitis activa

Agonistas RTPO: eltrombopag (E), romiplostim (R) (Tabla 8)

Ver cuadro >80%(***) 7-28 días (E) 5-14 días (R)

Crean dependencia Poca información sobre seguridad y eficacia a largo plazo (respuesta ∼ 60%)

(*) Parece tener mejores resultados (o menos complicaciones) cuando se indica post esplenectomía. La dosis recomendada está extrapolada de la empleada en otras enfermedades autoinmunes. (**) Esquema similar al empleado pre-esplenectomía La vacunación posterior al uso del rituximab mostró respuesta pobre. (***) En esplenectomizados o no. El Consenso Internacional 2010 los considera una más entre las opciones de segunda línea. Las guías ASH 2011 los ubican como posible segunda línea en lugar de esplenectomía. Pueden servir como terapia puente que permita demorar la esplenectomía.

Restricciones regulatorias para el uso de rituximab/AR-TPO

Otros Factores

1- TPI Crónica (> 1 año) 2- Edad < 60 años y sin comorbilidades 3- Preferencia del paciente (alta tasa de cura sin necesidad de mantenimiento) 4- Deseo de embarazo futuro 5- Estudio radioisotópico con captación esplénica exclusiva

Esplenectomía

Indicación de Esplenectomía

Fracaso, efectos adversos, síntomas. Riesgo (absoluto =<30x109L o relativo al estilo de vida)

Esplenectomía Rituximab AR-TPO

LINEAS DE TRATAMIENTO

1º Línea

2º Línea CONSIDERAR .Erradicar H.pylori .Etapa de la enfermedad .Preferencias del pac. .Contraindicaciones (para cirugía, rituximab o ARTPO) .Comorbilidades y edad

A-RTPO: Agonistas del receptor de trombopoyetina

3º Línea

Re-evaluar diag. PAMO/BMO

Tratamiento de 2ª Línea en la TPI del Adulto

TPI- ICR-ASH 2011 Recomendaciones en la nomenclatura

•  TrombocitoPenia Inmune (TPI) asintomática,leve o severa

•  Aumento de la destrucción plaquetaria y disminución de la producción

•  TPI Primaria: < 100 x 109/L – ausencia de otras causas

•  Reciente diagnóstico (3 meses) – Persistente (3 a 12 meses) – Crónica (duración mayor a 12 meses)

•  TPI Refractaria: recaida luego de esplenectomía Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86 . Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207

TPI- ICR-ASH 2011 Criterios de respuesta

•  Respuesta completa: plaquetas≥ 100 x 109 L medido en

dos ocasiones con diferencia de 7 días en la ausencia de sangrado

•  Respuesta positiva: plaquetas > 30x 109 L y mayor de dos veces el recuento basal con diferencia de 7 días en ausencia de sangrado

•  No respuesta: plaquetas < 30x 109 L o menos de dos veces el recuento basal o la presencia de sangrado.Recuento que debe confirmarse en los días subsiguientes

•  Pérdida de la respuesta completa o de la respuesta(+)

ASH American Society of Hematologyciety of Hematology Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86 . Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207

Situación clínica Opción terapeútica

•  Corticoides –tratamiento inicial standard •  Dexametasona •  Metillprednisolona •  Prednis(ol)ona •  IgIV •  Ig anti-D (Rho) IV

Terapia en 2a línea

Tratamiento para pacientes que fallan la terapia en 1a y 2a línea

International Consensus Report (2010) Guia de opciones de tratamiento en 1a línea

Provan D, y col. Blood 2010; 115: 168–86

Tratamiento inicial en 1a línea en pacientes recién diagnos:cados

Situación Clinica

Opción terapeútica

Opciones sugeridas (basadas en evidencias nivel 2B/2C) •  Corticosteroides: cursos prolongados

(prednis[ol]ona 1 mg/kg orally for 21 días) preferida a cursos cortos (dexametasona 40 mg oral por 4 días)

•  IgIV: preferida cuando se requiere un rápido aumento en el recuento plaquetario

•  Si los corticosteroides están contraindicados,el uso de IgIV o anti-D (en pacientes apropiados) está sugerida.

Segunda línea de tratamiento para pacientes que no responden o/recaen luego de corticoides

Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207

ASH (2011) Guia de tratamiento en 1a línea

Tratamiento inicial en 1a línea en pacientes recién diagnosticados

TPI CRONICA Terapeútica de 2a línea

El paradigma del manejo de la TPI en el adulto ha cambiado con el advenimiento del rituximab y los agonistas R- TPO

•  Todos los tratamientos de segunda línea tienen efectos laterales •  No hay evidencias de alta calidad para la elección •  No hay consenso en los algoritmos de 2ª y 3ª línea •  Diferentes manejos entre los expertos •  Calidad de vida en el corto y en el largo plazo

Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86 . Neunert C y col. Blood 2011;117:4190-207.

Situación Clinica

Opción terapeútica

Tratamiento en 1a línea en pacientes recién diagnosticados

•  Azatioprina •  Cyclofosphamida •  Alcaloides de la vinca •  Cyclosporin A •  Mofetil Micofenolate •  Danazol •  Dapsona •  Rituximab •  Esplenectomía •  AgonistasR-TPO (Revolade™ [eltrombopag] and

Nplate® [romiplostim])

Tratamiento para pacientes que fallan la terapia en 1a y 2a línea

Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86


International Consensus Report (2010) Guía de opciones de tratamiento en 2a línea

Situación Clinica Opción terapeútica


Opciones recomendadas (basado en evidencia nivel 1B) • Esplenectomía • Agonistas R-TPO (Revolade [eltrombopag] o Nplate [romiplostim]) • En pacientes con riesgo de sangrado que recaen luego de esplenectomía • En pacientes con contraindicación de esplenectomía que fallaron por lo menos a una terapia


ASH (2011): Guía de opciones de tratamiento en fallo de 1a línea

Tratamiento para pacientes no-respondedores o recaidos luego de la terapia corticosteroidea

Clinical situation Therapy option



Categoría A: Opciones de tratamiento con datos suficientes

•  Agonistas R-TPO Categoría B:

Opciones de tratamiento con datos minimos, con toxicidad potencial considerable

•  Alemtuzumab •  Combinación de 1a y 2a línea de tratamiento •  Combinación con quimioterapia •  TCMH


Tratamiento para pacientes fallan 1a y 2a línea de terapeútica

International Consensus Report (2010) Guía de opciones de tratamiento en fallo de 1a y 2a

línea

Clinical situation Therapy option


Opciones sugeridas (basadas en evidencia nivel

2C) •  Agonistas R-TPO: en pacientes con

riesgo de sangrado que han fallado a una línea de terapia y que no han tenido esplenectomía

•  Rituximab: en pacientes con riesgo de sangrado que han fallado a una línea de terapia


ASH (2011) Guía de opciones de tratamiento en fallo de 1a línea

Tratamiento para pacientes no-respondedores o recaidos luego de la terapia corticosteroidea

TPI PREGUNTA N° 1

•  Que criterios usa para definir el tratamiento de de una TPI?

1.  Las guías de la American Society for Hematology

(ASH) (Neunert, 2011) 2.  Las guías ICR (International Consensus Report)

(Provan, 2010) 3.  Los criterios de expertos con los que Ud trabaja

habitualmente 4.  Otros

TPI CASO CLINICO 1

•  Paciente , sexo masculino de 52 años de edad,

panadero, que consulta por hematomas, equímosis y gingivorragias. Se confirma severa plaquetopenia (15.x 109/L )

•  Medicado con diclofenac por sus antecedentes de artrosis de ambas rodillas y diosmina (Daflon) por várices en miembros inferiores. Meningitis de niño.

•  Obeso.. Resto de análisis normales , excepto FR + 1/134. Serología para VIH,HVC y HBsAg negativos

TPI PREGUNTA N° 2

•  Que tratamiento en 1ª línea Ud utilizaría en este caso: 1) Metilprednisona 2) Dexametasona en dosis altas 3) Ig IV 3) Corticoesteroides + IgIV 4) Esplenectomía 5) Anti-D 6) Otros

ITP Tratamiento en 1a línea

•  Los únicos pacientes que requieren tratamiento en forma inequívoca son aquellos con sangrado severo y/o con recuentos plaquetarios muy bajos

•  TPI crónica con recuentos plaquetarios de <30 x 109 /L deben ser considerados para iniciar tratamiento

•  TPI crónica con recuentos plaquetarios de >30 x 109 /L usualmente no requieren tratamiento

•  El uso de corticosteroides continua siendo el tratamiento inicial de elección en adultos con TPI

•  En casos de TPI severos con hemorragia el uso simultáneo con IgIV o anti- D han reducido las complicaciones y la esplenectomía de emergencia

ASH American Society of Haematology Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207

TPI CASO CLINICO 2

•  Paciente , sexo masculino de 52 años de edad, panadero, que consulta por hematomas, equímosis y gingivorragias. Antecedentes de artrosis de rodillas medicado con diclofenac y diosmina (Daflon) por várices en miembros inferiores. Meningitis de niño. Obeso. Se confirma severa plaquetopenia (15.000x mm3) . Resto de análisis normales , excepto FR + 1/134 y serología para virus negativos

•  Suspende diclofenac y diosmina, tratado con corticoesteroides 1mg/kg de metilprednisona. Cesan las hemorragias en 72 horas y lentamente recupera el recuento plaquetario . Suspende los corticoides al mes (150 x 109/L )

TPI CASO CLINICO 1

•  Paciente , sexo masculino de 52 años de edad, panadero, que consulta por hematomas, equímosis y gingivorragias. Antecedentes de artrosis de rodillas medicado con diclofenac y diosmina (Daflon) por várices en miembros inferiores. Meningitis de niño. Obeso. Se confirma severa plaquetopenia (15.000x mm3) . Resto de análisis normales , excepto FR + 1/134 y serología para VIH,HVC y HBsAg negativos

•  Suspende la medicación y recibe corticoesteroides 1mg/kg de metilprednisona. Cesan las hemorragias en 72 horas y lentamente recupera el recuento plaquetario . Suspende los corticoides al mes (150.000 x mm3)

•  Un año después púrpura seca y húmeda( mucosa yugal , encías y conjuntivas) . No había ingerido diclofenac, solo nimesulida en los últimos meses y no padecía ningún síntoma que hiciera sospechar de alguna otra enfermedad

TPI PREGUNTA N°3

•  Que tratamiento Ud hubiera realizado en esta recaida: 1. Metilprednisona, como en el tratamiento previo 2. Dexametasona en dosis altas 3. Ig IV 4. Corticoesteroides + IgIV 5. Anti-D 6. Pasa a 2ª línea de tratamiento 7.Otros

ITP Tratamiento en 1a línea

•  En la presentación había respondido muy bien y rápido a los corticoesteroides

•  Había pasado un año sin tratamiento •  No había realizado nuevos estudios para descartar TPI 2ia •  No había sido vacunado

ASH American Society of Haematology Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207

TPI CASO CLINICO 2

•  Reincia 1 mg/kg de metilprednisona (120 mg), con registros de

hiperglucemia e hipertensión arterial. •  Cesa en pocos dias el sangrado, reduce la dosis de

corticoesteroides en forma progresiva y suspende totalmente al mes con 170x109/L plaquetas . Se indica ibuprofeno para sus dolores de rodilla

•  Helicobacter pylori negativo (endoscopía y test de la ureasa), serología para virus y enfermedades del colágeno negativas, queda medicado con 400 mg/día de danazol por un mes. Se vacuna para neumococo, meningococo y haemophilus

•  Tres meses más tarde nuevo episodio, con sangrado severo por boca y nariz, fondo de ojo con hemorragias de retina bilaterales, y hematuria, internado en una clínica lo tratan con 3 bolos de metilprednisona de 500 mg y 2 días de IgIV en dosis de 1g/kg, se planea esplenectomía.

TPI PREGUNTA N° 4

•  Cual es la opción de tratamiento en 2a línea que Ud eligiría hoy en este caso clínico?

1.  Esplenectomía 2.  Rituximab 3.  Agonistas R-TPO 4.  Ciclosporina A u otro inmunosupresor 5.  Danazol 6.  Otros

TPI TRATAMIENTO DE 2a LINEA DISPONIBLES

Administration aguda • Supresión de la destrucción plaquetaria

1. Esplenectomía 2. Rituximab


Administration continua/crónica • Estimular la producción plaquetaria

1.  Agonistas de R-TPO ( Revolade or Romiplostim)

Administration continua/crónica • Supresión de la destrucción plaquetaria

1. Corticosteroids (altas dosis de dexametasona)

2. Immunosupresores ( ciclosporina, azatioprina)

Tratamiento indefinido?

TPI CASO CLINICO 2

•  Al ingreso en el exámen físico: peso 135 kg, importantes várices en miembros inferiores y úlceras maleolares, ecografía abdominal con esteatosis hepática difusa moderada

•  Durante la internación estuvo hipertenso (170/90) e hiperglucémico motivo por el cual comenzó con correcciones con insulina

•  Se indica rituximab 375 mg/ m2 por 4 infusiones semanales y normaliza las plaquetas a la semana.

•  Reinicia danazol 400 mg/día. No cumple con la dieta, sigue hiperglucémico con uso de insulina diaria, medicado con amlodipina e hidroclorotiazida por su hipertensión arterial.l.

•  Dos años más tarde, bajo danazol, nuevo episodio purpúrico, con gingivorragias

TPI- Terapia de 2a línea Perfil de seguridad del Rituximab

PROS •  Potencialmente curativo y generalmente bien tolerado( la mayoría de los

efectos adversos se producen durante la 1a infusión)1 •  La tasa de respuesta inical es de 50-60% y a 5 años es aproximadamente

del 21% en adultos (mantenimiento?)8

CONS •  Eventos adversos generalmente leves, pero todavía no hay datos de la

seguridad a largo plazo (>10 años)1,2

•  Se han visto infecciones severas en AR, pero usualmente en el contexto de inmunosupresión3,4

•  LMP fatal ha sido publicada luego del tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes5

•  Muertes reportadas en el 2.9% de los casos de TPI tratados con rituximab pero no fueron atribuidas a la droga

1. Godeau B, et al. Blood 2008; 112: 999–1004; 2. Stasi R, et al. Ann Hematol 2010; 89: 1185–95; 3. Gottenberg J.-E, et al. Arthritis & Rheumatism 2010; 62: 2625–32; 4. Cines D, Bussel J, Blood 2005; 106: 2244–51; 5. Haghikia A, et al. PLoS One 2011; 6: e18506; 6. Neunert C, et al. Blood 2011; 117; 4190–207; 7. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86 8. Patel V, et al. Blood 2010; 116: abstract 72

TPI PREGUNTA N° 5

•  Cual es la opción de tratamiento en 3a línea que Ud usted eligiría en este caso clínico?

1.  Esplenectomía 2.  Repetir Rituximab 3.  Agonistas R-TPO 4.  Ciclosporina A u otro inmunosupresor 5.  Danazol 6.  Otros

TPI CASO CLINICO 2

•  Recibe IgIV a 1 g/kg , recupera el recuento plaquetario

•  Comienza 2 semanas más tarde, en Noviembre del 2011 con agonistas de R-TPO y actualmente mantiene un recuento de plaquetas entre 100 y 120.000 x mm3, dejó el danazol, está haciendo dieta, cicatrizó las úlceras maleolares, tiene una buena calidad de vida a pesar del dolor de su artrosis de rodillas

TPI CASO CLINICO

•  TPI es una enfermedad heterogénea en su severidad y en el curso

clínico, con una respuesta impredecible a la terapeútica1,2 •  TPI CRONICO ( más de 1 año de tratamiento)

•  TPI SEVERO: hemorragias importantes que demandan tratamiento, que requiere el aumento de la dosis y combinación de fármacos

•  CORTICOIDEO-DEPENDIENTE : por caida del recuento plaquetario a menos de 30 x 109/L y para controlar el sangrado

LOS PACIENTES NO-ESPLENECTOMIZADOS NO DEBEN SER CONSIDERADOS REFRACTARIOS

1. Stasi R, Provan D. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207

TPO-R agonists •  PROS1,2 •  Tanto romiplostine como eltrombopag tiene efectividad parecida •  Tasa de respuesta de 60-88% (altamente efectiva antes y después

de cualquier otro tratamiento)

•  Generalmente sostenida el tiempo que el tratamiento continue •  Seguridad y tolerabilidad en el corto plazo ha sido cuidadosamente

documentada •  Muchos pacientes son capaces de discontinuar o reducir la dosis de

tratamientos concomitantes CONS1,2 •  Duración indefinida del tratamiento •  Requerimientos alimentarios con la vía oral o el uso parenteral •  Rebote de trombocitopenia •  Aumento de la reticulina de la MO •  Recaida cuando el tratamiento es interrumpido

1. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86 2. Ghanima W et al. Blood 2012;120:960-969

TPI CRÓNICA Terapeútica de 2a línea

•  No se concibe mantener por meses tratamiento con

corticoesteroides o inmunosupresores, deben ser rapidamente suspendidos, especialmente en los no respondedores1,2,3

•  La mayor morbi-mortalidad está relacionada a infecciones y complicaciones de los tratamientos, y la inmunosupresión es un camino en vías de no ser utilizado

•  Los tratamiento farmacológicos como el rituximab y los agonistas de R-TPO pueden ser utilizados antes o después de la esplenectomía

•  Elección de acuerdo a la duración de respuesta al tratamiento, los costos, y los riesgos potenciales de cada individuo

•  El impacto del tratamiento en la calidad de vida debe ser una consideración muy importante para los pacientes y clínicos hematólogos

1. Rodeghiero F, et al. Blood 2009; 113: 2386–93; 2. Mathias S, et al. Health and Quality of Life Outcomes 2008; 6: 13; 3. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86

TPI Decisiones en el tratamiento

Presencia de hemorragia activa Recuento plaquetario Edad del paciente Preferencia del paciente Riesgo adicional ( IRC, enfermedad crónica hepática) Estilo de vida Efectos adversos predecibles con el tratamiento

El tratamiento debe ser siempre elegido en el paciente individual

Factores de decisión en el manejo

•  Guías actuales sugieren demorarla mas de 12 meses2 •  Tendencia a postergarla como último recurso (tasa histórica 50-60%

(USA y Europa)- tasas actuales 20-25% •  Hay remisiones espontáneas o por tratamiento o aparece una causa •  No hay predictores de respuesta exactos •  Procedimiento quirúrgico irreversible de un órgano sano •  Fallo ocasional de respuesta a esplenectomía por no remover el

bazo accesorio 3

1. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 4–13.4. Rodeghiero F y col. BrJHematol 2012;158:16-29

•  Asociada con una significativa morbilidad y riesgo de una sobre-infección fatal por Streptococcus pneumoniae 2

•  Las complicaciones incluyen infección, recaida a largo plazo ( hasta 33% en 10 años), hospitalización prolongada y riesgo de muerte1,2

•  Riesgo de infección post-esplenectomía es mas frecuente en pacientes >65 años de edad. Mortalidad en sepsis: 40-50%1

•  Trombosis vascular ( TEV, trombosis de la porta), aterosclerosis y demencia1,3

1. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86; 2. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190–207; 3. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 4–13.4. Rodeghiero F y col. BrJHematol 2012;158:16-29

ITP Como elegir la 2a línea de tratamiento (algoritmo)

•  rituximab Blood. 2012;120(5):960-969)

1.Contraindicaciones de splenectomía 2. Sin restricciones para el uso de R-TPO-/RITUXAN

Otros factores

1.Edad >60-70 años (condición física) 2.Secuestro hepático o mixto en estudios radioisotópicos 3.Reciente diagnóstico o persistente 4.Exposición infecciones aclaradas por el bazo (malaria,babesiosis u otras)

1.Rechazo de esplenectomía pero prefiere un intento curativo con rituximab 2.Alto riesgo de trombosis arterial o venosa 3.Pobre respuesta o tolerancia anticipada 4. Limitaciones al uso de R-TPO

1.  Contraindicación de rituxan

2.  Paciente prefiere tratamiento con mayor tasa de respuesta

rituximab R-TPO Blood. 2012;120(5):960-969)

Agonistas R-TPO Revolade

• Agonista R-TPO no-peptidico 1

–  Puede tener un efecto aditivo al TPO

•  Activa el R- TPO en una manera similar al TPO recombinante humano

•  Estimula el crecimiento y diferenciación de megacariocitos y aumenta la producción plaquetaria3

Romiplostim • Agonista peptídico R-TPO 1

� Activa el R- TPO en igual manera que el TPO endógeno recombinante humano1

– Estructuralmente no relacionado al TPO 1

– Compite en el mismo sitio con TPO en la unión al R-TPO2

•  Estimula el crecimiento y diferenciación de megacariocitos y aumenta la producción plaquetaria3

1. Kuter D. Blood 2007; 109: 4607–16; 2. Broudy V, Lin N, Cytokine 2004; 25: 52–60; 3. EMA. Revolade Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001110/WC500089964.pdf [Accessed 2011]

TPI - Agonistas R-TPO

Wang T. Crit Rev Oncol Hematol. 2010 Apr 6

Estimuladores del receptor de Trombopoyetina

TPI CRONICA Agonistas del R-TPO

•  PROS1,2

•  Aumentan el recuento plaquetario, disminuye el sangrado, permite disminuir o suspender otros tratamientos y mejora la calidad de vida

•  Rango de tasa de respuesta 59-88% y altamente efectiva antes o después de cualquier tratamiento

•  Generalmente sostenido tanto como dura el tratamiento •  La seguridad y tolerabilidad en el corto plazo han sido

cuidadosamente documentados

1. Kuter D. Blood 2007; 109: 4607–16; 2. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 168–86

TPI AGONISTAS R-TPO

Adapted with permission from Provan D, et al. Blood 2010; 115: 176

Treatment options with sufficient data Estrategia de tratamiento recomendada

Tasa de respuesta aproximada.

Tiempo de respuesta aproximada

Toxicidad Respuesta Sostenida

Agonista R-TPO eltrombopag 25-75 mg oral diario

Respuesta plaquetaria > 50 × 109/L día 43 del estudio : 70%con 50 mg , 81% con 75-mg día

15 días: mas del 80% recibiendo 50 o 75 mg of eltrombopag día i

Eventos adversos en por lo menos 20% de los pacientes Eventos adversos serios relacionados a la droga:. Aumento de la reticulina en MO, empeoramiento de la plaquetopenia al discontinuar, trombosis, anormalidades en el hepatograma en un 13%

Hasta 4 años con administratcón contínua

Agonista R-TPO : romiplostim 1-10 µg/kg subcutáneo semanal

Respuesta plaquetaria en no-esplenectomizados, 88% y esplenectomizados, 79%

1-4 semana con < 30 × 109/L para llegar a > 50 × 109/L

Eventos adversos en por lo menos 20% de los pacientes : cefalea,fatiga Eventos adversos serios relacionados a la droga:. Aumento de la reticulina en MO, empeoramiento de la plaquetopenia al discontinuar thrombosis

Hasta 4 años con administratcón contínua

El Tratamiento de Segunda Línea en la …• Varón de 37 años, fue referido a CEMIC en septiembre...

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