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CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 2016-3 Métodos generales de análisis
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Río Rhin 57 col. Cuauhtémoc
06500, del. Cuauhtémoc Ciudad de México, México.
EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO
Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de
agosto y hasta el 30 de septiembre de 2016, lo analicen,
evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma
español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM,
sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código
postal 06500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890
Correo electrónico: [email protected].
MGA 0500. DETERMINACIÓN DE IMPUREZAS ORGÁNICAS VOLÁTILES
Para propósitos farmacopeicos, las impurezas orgánicas
volátiles se refieren exclusivamente a los disolventes
residuales de los procesos de obtención de fármacos y aditivos,
o de los preparados farmacéuticos. Los disolventes residuales
no se eliminan por completo mediante las técnicas de
fabricación. La selección adecuada del disolvente para la
síntesis de un fármaco o un excipiente puede mejorar el
rendimiento o determinar algunas características, como por
ejemplo la forma cristalina, la pureza y la solubilidad. Por lo
tanto, a veces el disolvente puede ser un elemento crítico
durante el proceso de síntesis u otra forma de obtención y
purificación. Este Método General de Análisis no trata los
disolventes que se emplean deliberadamente como aditivos ni
los solvatos. No obstante, se debe evaluar y justificar el
contenido de disolventes en tales productos.
Dado que los disolventes residuales no proporcionan ningún
beneficio terapéutico, deben eliminarse en lo posible, para
cumplir con las especificaciones del producto y de sus
materias primas, así como con las buenas prácticas de
fabricación u otros requisitos basados en la calidad. Los
productos farmacéuticos no deben contener niveles de
disolventes residuales superiores a los que permitan las hojas
de seguridad. Los disolventes que se sabe que ocasionan
toxicidad inaceptable (Disolvente Clase 1, Tabla 0500.1)
deberán evitarse en la producción de fármacos, aditivos o
productos farmacéuticos, a menos que su uso pueda
justificarse científicamente mediante una evaluación de
riesgos y beneficios. Los disolventes asociados a toxicidades
menos graves (Disolvente Clase 2, Tabla 0500.1) se deberán
limitar para proteger a los pacientes de posibles efectos
adversos. Idealmente, siempre que sea posible, deben
utilizarse los disolventes menos tóxicos (Disolvente Clase 3,
Tabla 0500.1)
El ensayo debe aplicar un método acumulativo que permita
calcular los niveles de disolventes residuales presentes en el
medicamento, a partir de los niveles existentes en los
ingredientes utilizados para su producción. Si este cálculo da
un resultado igual o inferior al nivel de disolvente
recomendado en esta directriz, no es necesaria la
determinación de disolventes residuales en el medicamento.
Sin embargo, si el nivel de disolventes residuales calculado es
superior al recomendado, debe analizarse el medicamento para
comprobar si el proceso de formulación ha reducido el nivel
de disolventes a un valor aceptable.
Cada laboratorio farmacéutico deberá solicitar al
fabricante, información de los disolventes utilizados
durante el proceso de obtención de la materia prima.
Informe de niveles de disolventes residuales. El fabricante
del fármaco o excipiente está obligado a declarar alguna de las
siguientes aseveraciones según corresponda:
Es probable que estén presentes sólo disolventes de clase
3. La Pérdida por secado es menor de 0.5 %.
Es probable que estén presentes sólo los disolventes
“X”,“Y”, … (mencionar los disolventes) de clase 2. Todos
se encuentran por debajo del límite de la tabla 0500.3.
Es probable que estén presentes sólo los disolventes “X”,
“Y”, … (mencionar los disolventes) de clase 1. Todos se
encuentran por debajo del límite de la tabla 0500.4.
Es probable que estén presentes sólo los disolventes “X”,
“Y”, … (mencionar los disolventes) de clase 1; los
disolventes “X”, “Y”,… (mencionar los disolventes) de
clase 2 y disolventes de clase 3. Los disolventes residuales
de clase 1 se encuentran por debajo del límite de la tabla
0500.4, los disolventes residuales de clase 2 se encuentran
por debajo del límite de la tabla 0500.3 y los disolventes
residuales de clase 3 se encuentran por debajo de 0.5 % con
respecto a la Pérdida por secado.
En caso de que el disolvente no esté citado en las tablas
0500.2, 0500.3 ó 0500.4 el proveedor y el laboratorio
farmacéutico están obligados a determinar su contenido y
sus límites permitidos en base a la clasificación del IPCS.
El IPCS International Programme on Chemical Safety,
(www.who.int/ipcs) emplea el término “ingesta diaria
tolerable” (IDT) para describir los límites de exposición a
sustancias químicas tóxicas y la Organización Mundial de la
Salud (OMS) y otras autoridades sanitarias nacionales e
internacionales emplean el término “ingesta diaria admisible”
(IDA). El término “exposición diaria permitida” (EDP) se
define en la guía ICH Q3C(R5) (www.ich.gob), como la
ingesta farmacéuticamente admisible de disolventes residuales
para evitar confusiones con valores diferentes de IDA de una
misma sustancia.
Los disolventes residuales han sido evaluados según su posible
riesgo para la salud humana, y clasificados en una de las tres
categorías que se describen en la tabla 0500.1.
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Tabla 0500.1. Clasificación de disolventes residuales.
Clase 1 Disolventes residuales que deberán evitarse en
la medida de lo posible:
Sustancias carcinógenas conocidas para los
seres humanos.
Riesgos relacionados con el medio ambiente.
Clase 2 Disolventes residuales que deben limitarse:
Sustancias carcinógenas y no genotóxicas, o
posibles agentes causantes de otras toxicidades
irreversibles tales como neurotoxicidad o
teratogenicidad en los animales.
Disolventes que se piensa que son causantes de
otras toxicidades significativas, pero reversibles.
Clase 3 Disolventes con bajo potencial tóxico para los
seres humanos; no es necesario un límite de
exposición basado en la salud. Los disolventes
residuales de Clase 3 pueden tener una EDP
de hasta 50 mg.o más por día.
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE DISOLVENTES
RESIDUALES
Los métodos descritos en este Método General pueden ser
usados para:
1. La identificación de la mayor parte de los disolventes
residuales clase 1 y clase 2 en un fármaco, excipiente o
preparado farmacéutico cuando los disolventes residuales
son desconocidos.
2. Como prueba límite para los disolventes de clase 1 y Clase
2 cuando están presentes en un fármaco, excipiente o
preparado farmacéutico.
3. La valoración de los disolventes de Clase 2 cuando los
límites son mayores de 1 000 ppm (0.1 %) o para la
valoración de los disolventes residuales de clase 3 cuando
sea requerida.
Nota 1: todos los disolventes utilizados en este MGA deberán ser
grado cromatográfico o equivalente.
Nota 2: si la metodología descrita en este MGA no permite
determinar algún disolvente clase 1, se deberá desarrollar y
validar un método apropiado para tal fin.
Los disolventes residuales que se especifican en este método
general, se listan en la tabla 0500.2 por su nombre común,
estructura y clase.
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Tabla 0500.2. Clasificación de disolventes residuales.
Disolvente Otros nombres Estructura Clase
Acetato de butilo Éter butílico del ácido acético CH3COO[CH2]3CH3
Clase
3
Acetato de etilo Éster etílico del ácido acético CH3COOCH2CH3 Clase
3
Acetato de isobutilo Éster isobutílico del ácido acético CH3COOCH2CH(CH3)2 Clase
3
Acetato de isopropilo Éster isopropílico del ácido acético CH3COOCH(CH3)2 Clase
3
Acetato de metilo Éster metílico del ácido acético CH3COOCH3 Clase
3
Acetato de propilo Éster propílico del ácido acético CH3COOCH2CH2CH3 Clase
3
Acetona 2-Propanona
Propan-2-ona CH3COCH3
Clase
3
Acetonitrilo CH3CN
Clase
2
Ácido acético Ácido etanoico CH3COOH
Clase
3
Ácido fórmico HCOOH Clase
3
Anisol Metoxibenceno OCH3
Clase
3
Benceno Benzol
Clase
1
1-Butanol Alcohol n-butílico
Butan-1-ol CH3[CH2]3OH
Clase
3
2-Butanol Alcohol sec-butílico
Butan-2-ol CH3CH2CH(OH)CH3
Clase
3
Ciclohexano Hexametileno
Clase
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Disolvente Otros nombres Estructura Clase
Clorobenceno _ Cl
Clase
2
Cloroformo Triclorometano CHCl3
Clase
2
Cloruro de metileno Diclorometano CH2Cl2 Clase
2
Cumeno Isopropilbenceno
(1-Metiletil)benceno
CH3
CH3
Clase
2
Clase
3
1,2-Dicloroetano sim-Dicloroetano
Dicloruro de etileno
Cloruro de etileno
CH2ClCH2Cl
Clase
1
1,1-Dicloroeteno 1,1-Dicloroetileno
Cloruro de vinilideno H2C=CCl2
Clase
1
1,2-Dicloroeteno 1,2-Dicloroetileno
Dicloruro de acetileno ClHC=CHCl
Clase
2
Dimetil sulfóxido Metilsulfinilmetano
Metilsulfóxido
DMSO
(CH3)2SO
Clase
3
1,2-Dimetoxietano Éter dimetílico de etilenglicol
Monoglima
Dimetil celosolve
H3COCH2CH2OCH3 Clase
2
1,4-Dioxano p-Dioxano
[1,4]Dioxano
O
O
Clase
2
Etanol Alcohol etílico CH3CH2OH
Clase
3
Éter etílico Éter dietílico
Etoxietano
1,1’-Oxibisetano
CH3CH2OCH2CH3 Clase
3
Éter terc-butilmetílico 2-Metoxi-2-metilpropano (CH3)3COCH3
Clase
3
Etilenglicol 1,2-Dihidroxietano
1,2-Etanodiol HOCH2CH2OH
Clase
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Disolvente Otros nombres Estructura Clase
2-Etoxietanol Celosolve CH3CH2OCH2CH2OH
Clase
2
Formamida Metanamida HCONH2 Clase
2
Formiato de etilo Éster etílico del ácido fórmico HCOOCH2CH3 Clase
3
Heptano n-Heptano CH3[CH2]5CH3 Clase
3
Hexano n-Hexano CH3[CH2]4CH3 Clase
2
Metanol Alcohol metílico CH3OH
Clase
2
3-Metil-1-butanol Alcohol isoamílico
Alcohol isopentílico
3-Metilbutan-1-ol
(CH3)2CHCH2CH2OH
Clase
3
2-Metil-1-propanol Alcohol isobutílico
2-Metilpropan-1-ol (CH3)2CHCH2OH
Clase
3
Metilbutilcetona 2-Hexanona
Hexan-2-ona CH3[CH2]3COCH3
Clase
2
Metilciclohexano Ciclohexilmetano CH3
Clase
2
Metiletilcetona 2-Butanona
MEK
Butan-2-ona
CH3CH2COCH3 Clase
3
Metilisobutilcetona 4-Metilpentan-2-ona
4-Metil-2-pentanona
MIBK
CH3COCH2CH(CH3)2 Clase
2
Clase
3
N,N-Dimetilacetamida DMAC
Dimetilamida ácido acética CH3CON(CH3)2
Clase
2
N,N-Dimetilformamida DMFA
DMF HCON(CH3)2
Clase
2
Nitrometano Nitrocarbol CH3NO2 Clase
2
N-Metilpirrolidona 1-Metilpirrolidin-2-ona
1-Metil-2-pirrolidinona N
CH3
O
Clase
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Disolvente Otros nombres Estructura Clase
2-Metoxietanol Metil celosolve
Etilenglicol monometil éter CH3OCH2CH2OH
Clase
2
Pentano n-Pentano CH3[CH2]3CH3 Clase
3
1-Pentanol Alcohol amílico
Pentan-1-ol
Alcohol pentílico
CH3[CH2]3CH2OH
Clase
3
Piridina _ N
Clase
2
1-Propanol Propan-1-ol
Alcohol propílico CH3CH2CH2OH
Clase
3
2-Propanol Propan-2-ol
Alcohol isopropílico (CH3)2CHOH
Clase
3
Sulfolano 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno
SOO
Clase
2
Tetracloruro de carbono Tetraclorometano CCl4
Clase
1
Tetrahidrofurano Óxido de tetrametileno
Oxaciclopentano O
Clase
2
Tetralina 1,2,3,4-Tetrahidronaftaleno
Clase
2
Tolueno Metilbenceno CH3
Clase
2
1,1,1-Tricloroetano Metilcloroformo CH3CCl3 Clase
1
1,1,2-Tricloroeteno Tricloroeteno HClC=CCl2 Clase
2
2,2',2''-
Trihidroxitrietilamina
Trietilamina, TRIS
Trietanolamina
Clase
3
Xileno * Xilol
Dimetilbenceno
CH3
CH3
Clase
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*Usualmente 60 % de m-xileno, 14 % de p-xileno, 9 % de o-xileno con 17 % de etilbenceno.
El uso de los disolventes residuales de Clase 2 (tabla 0500.3) debe ser limitado en los fármacos, aditivos y preparados farmacéuticos debido a
sus toxicidades inherentes. Tabla 0500.3. Límites de disolventes residuales Clase 2.
Disolvente Límite de concentración
(ppm)
Acetonitrilo 410
Ciclohexano 3 880
Clorobenceno 360
Cloroformo 60
Cloruro de metileno 600
Cumeno
1,2 dicloroeteno
70
1 870
1,2-Dimetoxietano 100
1,4-Dioxano 380
Etilenglicol 620
2-Etoxietanol 160
Formamida 220
Hexano 290
Metanol 3 000
Metilbutilcetona 50
Metilciclohexano
Metilisobutilcetona
1 180
50
2-Metoxietanol 50
N,N-Dimetilacetamida 1 090
N,N-Dimetilformamida 880
N-Metilpirrolidona 530
Nitrometano 50
Piridina 200
Sulfolano 160
Tetrahidrofurano 720
Tetralina 100
Tolueno 890
1,1,2-Tricloroeteno 80
Xileno* 2170
* Generalmente 60 % de m-xileno, 14 % de p-xileno, 9 % de
o-xileno con 17 % de etilbenceno.
Se describen tres disolventes para la preparación de la muestra
y las condiciones para la inyección de la fase gaseosa en el
sistema cromatográfico.
Se describen dos sistemas cromatográficos, pero se prefiere el
Sistema A, mientras que el Sistema B se emplea normalmente
para confirmación de identidad. El sistema C se utiliza
únicamente para la determinación de óxido de etileno y
dioxano.
La selección del procedimiento para la preparación de la
muestra depende de la solubilidad de la sustancia que se va a
analizar y en ciertos casos de los disolventes residuales que van
a ser controlados.
Formamida, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol, etilenglicol, N-metil-
pirrolidona y sulfolano son disolventes residuales que no se
detectan fácilmente mediante las condiciones de inyección
de fase gaseosa descritas en este método general. Deberán
emplearse otros procedimientos para su control.
Cuando se emplea un procedimiento cuantitativo para el
control de disolventes residuales debe ser validado.
Procedimiento. Analizar por cromatografía de gases con
inyección de fase gaseosa, MGA 0241.
Sustancias de referencia. SRef de disolventes residuales
Clase 1. SRef de disolventes residuales Clase 2.
Solución muestra (1). Esta preparación se emplea para el
control de disolventes residuales en sustancias solubles en agua.
Disolver 0.250 g de la sustancia que se va a analizar en agua
grado cromatográfico y diluir a 25.0 mL con el mismo
disolvente.
Solución muestra (2). Esta preparación se emplea para el
control de disolventes residuales en sustancias insolubles en
agua.
Disolver 0.250 g de la sustancia a analizar en N,N-
dimetilformamida (DMF) y diluir a 25.0 mL con el mismo
disolvente.
Solución muestra (3). Esta preparación se emplea para control
de N,N-dimetilacetamida y/o N,N-dimetilformamida cuando se
sabe o se sospecha que una o ambas sustancias están presentes
en la sustancia que se va a analizar.
Disolver 0.250 g de la sustancia que se va analizar en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) y diluir a 25 mL con el
mismo disolvente.
Preparación muestra (4). Esta preparación se emplea para el
control de cloruro de metileno en tabletas recubiertas. Antes de
preparar esta solución realizar una incisión en el recubrimiento.
Colocar varias tabletas enteras, equivalentes a 1 g en un matraz
con tapón de vidrio. Transferir una alícuota de 20 mL de agua
al matraz, insertar el tapón con firmeza, colocar en un baño de
ultrasonido hasta que las tabletas se desintegren
completamente y centrifugar la solución resultante. Transferir
una alícuota de 2 mL del líquido sobrenadante a un vial con
tapón de membrana de caucho cubierto con politetra-
fluoroetileno y asegurar con un capuchón de aluminio fijado
con presión. Colocar el vial en un baño de agua manteniendo a
85 ºC durante aproximadamente 20 min.
En caso de que ninguno de los procedimientos descritos en este
MGA sea el adecuado para los disolventes residuales en análisis,
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será necesario emplear otros procedimientos validados
apropiados para la cuantificación de dichos disolventes.
Disolvente (a). A 1.0 mL de la SRef de disolventes residuales
Clase 1, agregar 9.0 mL de sulfóxido de metilo y diluir a 100.0 mL
con agua. Diluir 1.0 mL de esta solución a 100.0 mL con agua.
Diluir 1.0 mL de esta solución a 10.0 mL con agua.
Las soluciones de referencia corresponden a los siguientes
límites:
Benceno: 2 ppm
1,2-Dicloroetano: 5 ppm
1,1-Dicloroeteno: 8 ppm
Tetracloruro de carbono: 4 ppm
1,1,1-Tricloroetano: 10 ppm
Los disolventes de clase 1 no deben ser empleados en la
fabricación de fármacos, aditivos o preparados farmacéuticos
debido a su toxicidad inaceptable o sus efectos en el deterioro
ambiental. Sin embargo, si su uso es inevitable en función de
fabricar un medicamento con un efecto terapéutico avanzado,
entonces sus niveles deben ser restringidos como se indica en
la tabla 0500.4.
Tabla 0500.4. Límites de disolventes residuales Clase 1.
Disolvente residual Límite
Benceno 2 ppm
1,2-Dicloroetano 5 ppm
1,1-Dicloroeteno 8 ppm
Tetracloruro de carbono 4 ppm
1,1,1-Tricloroetano 1 500 ppm
Disolvente (b). Disolver las cantidades apropiadas de la SRef
de disolventes residuales de clase 2 en sulfóxido de dimetil y
diluir a 100.0 mL con agua. Diluir hasta obtener una
concentración de 1/20 de los límites establecidos en la tabla
0500.3.
Disolvente (c). Disolver en sulfóxido de dimetilo o en agua, si
es adecuado; 1.00 g del disolvente o disolventes identificados
y verificados en los sistemas A y B, y diluir a 100.0 mL con
agua, hasta obtener una concentración de 1/20 de los límites
establecidos en las tablas 0500.3 y 0500.4.
Solución blanco. Preparar como se describe para disolvente
(c) pero sin la adición del disolvente o disolventes (esta
solución se utiliza para verificar la ausencia de picos
interferentes).
Solución de prueba. Transferir 5.0 mL de la solución muestra
y 1.0 mL de la solución blanco a un vial de inyección.
Solución de referencia (a) (clase 1). Transferir 1.0 mL del
disolvente (a) y 5.0 mL del diluyente apropiado a un vial de
inyección.
Solución de referencia (a1) (clase 1). Transferir 5.0 mL de la
solución muestra y 1.0 mL de la solución disolvente (a) a un
vial de inyección.
Solución de referencia (b) (clase 2). Transferir 1.0 mL de
solución de disolvente (b) y 5.0 mL del diluyente apropiado a
un vial de inyección.
Solución de referencia (c). Transferir 5.0 mL de la solución
muestra y 1.0 mL de la solución disolvente (c) a un vial de
inyección.
Solución de referencia (d). Transferir 1.0 mL de la solución
blanco y 5.0 mL del diluyente adecuado a un vial de inyección.
Cerrar los viales con un tapón de membrana de caucho
cubierto con politetrafluoroetileno y asegurar con un
capuchón de aluminio fijado con presión, agitar hasta obtener
una solución homogénea.
Pueden usarse las condiciones descritas en la tabla 0500.5
para la inyección de fase gaseosa estática.
Tabla 0500.5. Condiciones de inyección de fase
gaseosa estática.
Parámetros de operación
1 2 3
Temperatura de equilibrio ( °C) 80 105 80
Tiempo de equilibrio (min) 60 45 45
Temperatura de línea de
transferencia ( °C)
85 110 105
Gas acarreador: nitrógeno para cromatografía o helio para
cromatografía a una presión adecuada.
Tiempo de presurización (s) 30 30 30
Volumen de inyección (mL) 1.0 1.0 1.0
El procedimiento cromatográfico se lleva a cabo usando:
SISTEMA A
Emplear una columna capilar de sílice fundida de 30 m de
longitud. El diámetro interno puede ser de 0.32 mm o 0.53 mm
cubierto con un polímero con enlaces cruzados formado por
6 % de policianopropilfenilsiloxano y 94 %
de polidimetilsiloxano (el espesor de la capa es de 1.8 µm
o 3 µm).
El gas acarreador es nitrógeno para cromatografía o helio a una
velocidad lineal de 35 cm/s y una relación de partición de 1:5.
Usar un cromatógrafo con un detector de ionización de flama
(puede usarse un espectrómetro de masas o un detector de
captura de electrones para los disolventes residuales clorados
de clase 1). Mantener la temperatura de la columna a 40 °C
durante 20 min, luego incrementarla a un intervalo de
10 °C/min hasta 240 °C y mantenerla durante 20 min.
Mantener la temperatura del puerto de inyección a 140 °C y la
del detector a 250 °C.
Verificación del sistema. Inyectar 1.0 mL de la solución de
referencia (a), fase gaseosa en la columna descrita en el
Sistema A y registrar el cromatograma de manera que
la señal-ruido para 1,1,1-tricloroetano pueda ser medida. La
señal-ruido debe ser por lo menos 5. Se muestra un
cromatograma típico en la figura 500.1.
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Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (a1) fase gaseosa
en la columna descrita en el Sistema A y registrar el
cromatograma. Aun son detectables los picos debidos a
disolventes residuales clase 1.
Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (b) fase gaseosa
en la columna descrita en el Sistema A y registrar el
cromatograma de manera que la resolución entre acetonitrilo y
cloruro de metileno pueda ser determinada. El sistema es
adecuado si el cromatograma obtenido es semejante al
cromatograma mostrado en la figura 500.2 y la resolución entre
acetonitrilo y cloruro de metileno es por lo menos 1.0.
Procedimiento. Inyectar 1.0 mL de la solución blanco y
registrar el cromatograma.
Inyectar 1.0 mL de la solución de prueba fase gaseosa en la
columna descrita en el sistema A. Si en el cromatograma
obtenido no hay picos que correspondan a uno de los picos de
disolventes residuales en los cromatogramas obtenidos con las
soluciones de referencia (a) o (b), entonces la sustancia
analizada cumple con los requisitos de la prueba. Si cualquier
pico obtenido en el cromatograma con la solución de prueba
corresponde a cualquier pico de disolvente residual obtenido
con las soluciones de referencia (a) o (b) se realiza el Sistema B.
SISTEMA B
Emplear una columna capilar de sílice fundida de 30 m de
longitud. El diámetro interno puede ser de 0.32 mm o 0.53 mm
cubierta con macrogol 20 000 (el espesor de la capa es de
0.25 µm).
El gas acarreador es nitrógeno para cromatografía o helio para
cromatografía a una velocidad lineal de alrededor de 35 cm/s y
una relación de partición de 1:5.
Usar un detector de ionización de flama (puede usarse un
espectrómetro de masas o un detector de captura de electrones
para los disolventes residuales clorados, clase 1).
Mantener la temperatura de la columna a 50 °C durante 20 min,
luego incrementarla a un intervalo de 6 °C/min hasta 165 °C y
mantenerla durante 20 min. Mantener la temperatura del puerto
de inyección a 140 °C y la del detector a 250 °C.
Verificación del sistema. Inyectar 1.0 mL de la solución de
referencia (a), fase gaseosa en la columna descrita en el sistema
B y registrar el cromatograma de manera que la señal-ruido
para benceno pueda ser medida. La señal-ruido debe ser por lo
menos 5. Se muestra un cromatograma típico en la figura
500.3.
Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (a1) fase gaseosa
en la columna descrita en el sistema B y registrar el
cromatograma. Aun son detectables los picos debidos a
disolventes residuales clase 1.
Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (b) en la columna
descrita en el Sistema B y registrar el cromatograma de manera
que la resolución entre 1,1,2-tricloroeteno y acetonitrilo pueda
ser determinada.
El sistema es adecuado si el cromatograma obtenido es
semejante al cromatograma mostrado en la figura 500.4 y la
resolución entre acetonitrilo y 1,1,2-tricloroeteno es por lo
menos 1.0.
Procedimiento. Inyectar 1.0 mL de la solución blanco y
registrar el cromatograma.
Inyectar 1.0 mL de la solución de prueba fase gaseosa en la
columna descrita en el sistema B.
Si en el cromatograma obtenido no hay picos que correspondan a
los disolventes residuales de las soluciones de referencia (a) o
(b), entonces la sustancia analizada cumple con los requisitos
de la prueba. Si cualquier pico en el cromatograma obtenido
con la solución de prueba corresponde a cualquiera de los picos
de disolvente residual obtenido con las soluciones de referencia
(a) o (b) y confirma la correspondencia cuando se aplicó el
sistema A, entonces proceder como sigue:
Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (c) fase gaseosa,
en la columna descrita para el sistema A o sistema B. Si es
necesario, ajustar la sensibilidad del sistema de tal manera que
la altura del pico del disolvente o disolventes residuales
identificados sea al menos 50 % de la escala completa del
registrador.
Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (d) fase gaseosa
en la columna. No se deben observar picos interferentes.
Inyectar 1.0 mL de la solución de prueba fase gaseosa y 1.0 mL
de la solución de referencia (c) fase gaseosa en la columna.
Repetir estas inyecciones dos veces más.
El área media del pico del disolvente o disolventes residuales
en los cromatogramas obtenidos con la solución de prueba no
es más grande que la mitad del área media del pico
correspondiente al disolvente o disolventes residuales en el
cromatograma obtenido con la solución de referencia (c).
La prueba es válida si el coeficiente de variación de las
diferencias en áreas entre los picos del analito obtenidos de tres
pares de inyecciones de la solución de referencia (c) y la
solución de prueba, es menor de 15 %. Se muestra un diagrama
de flujo del procedimiento en la figura 500.5.
Cuando un disolvente residual (clase 2 o clase 3) está presente
a un nivel de 0.1 % o más, el contenido puede determinarse
cuantitativamente por el método de adición de estándares.
CRITERIO DE ACEPTACIÓN PARA DISOLVENTES
CLASE 3.
En el caso de los disolventes clase 3, utilizar el MGA 0671,
Pérdida por secado; el valor máximo permitido debe ser
0.5 %.
SISTEMA C. ÓXIDO DE ETILENO Y DIOXANO
Esta prueba se aplica para la determinación de óxido de etileno
y dioxano en muestras solubles en agua o dimetilacetamida.
Para sustancias que son insolubles o poco solubles en estos
disolventes, la preparación de la solución muestra y las
condiciones de la cámara gaseosa empleadas se indican en la
monografía individual.
Análisis por cromatografía de fase gaseosa
A. Para muestras solubles en o miscibles con agua
Preparación de la muestra. Pesar 1.00 g de la sustancia a
analizar en un vial de 10 mL (pueden usarse otros tamaños
dependiendo de las condiciones de operación) y agregar
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1.0 mL de agua. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución
homogénea. Dejar reposar a 70 °C durante 45 min.
Preparación de referencia (a). Pesar 1.00 g de la sustancia a
analizar en un vial idéntico de 10 mL y agregar 0.50 mL de
SR4 de óxido de etileno y 0.50 mL de SR3 de dioxano. Cerrar
y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar
reposar a 70 °C durante 45 min.
Preparación de referencia (b). Agregar 0.50 mL de SR4
de óxido de etileno en un vial de 10 mL y adicionar 0.1 mL de
una solución recientemente preparada que contenga 10 mg/L
de acetaldehído y 0.1 mL de SR2 de dioxano. Cerrar y mezclar
hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 °C
durante 45 min.
1. 1,1-Dicloroeteno 2. 1,1,1-Tricloroetano 3. Tetracloruro de carbono 4. Benceno 5. 1,2-Dicloroetano
Figura 500.1. Cromatograma típico de los disolventes residuales clase 1, usando las condiciones descritas
para el sistema A y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.
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1. Metanol 5. cis-1,2-Dicloroeteno 9. 1,2-Dimetoximetano 13. Piridina 16. Clorobenceno
2. Acetonitrilo 6. Nitrometano 10. 1,1,2-Tricloroeteno 14. Tolueno 17. Xileno orto, meta, para
3. Cloruro de metileno 7. Cloroformo 11. Metilciclohexano 15. 2-Hexanona 18. Tetralina
4. Hexano 8. Ciclohexano 12. 1,4-Dioxano
Figura 500.2. Cromatograma típico de disolventes residuales de clase 2, usando las condiciones descritas
para el Sistema A y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.
1. 1,1-Dicloroeteno 2. 1,1,1-Tricloroetano 3. Tetracloruro de carbono 4. Benceno 5. 1,2-Dicloroetano
Figura 500.3. Cromatograma típico de disolventes residuales de clase 1, usando las condiciones descritas
para el sistema B y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.
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1. Metanol 5. cis-1,2-Dicloroeteno 9. 1,2-Dimetoxietano 13. Piridina 16. Clorobenceno
2. Acetonitrilo 6. Nitrometano 10. 1,1,2-Tricloroeteno 14. Tolueno 17. Xileno orto, meta, para
3. Cloruro de metileno 7. Cloroformo 11. Metilciclohexano 15. 2-Hexanona 18. Tetralina (tR= 28 min)
4. Hexano 8. Ciclohexano 12. 1,4-Dioxano
Figura 500.4. Cromatograma típico de disolventes residuales de clase 2, usando las condiciones descritas
para el sistema B y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.
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Solución de
prueba
Sistema A
NO Pasa la prueba
no hay acción
posterior
¿El o los picos
corresponden a
un disolvente
residual?
SI
Sistema B
Confirmación de
identidad
¿El o los picos
corresponden a
un disolvente
residual?
Pasa la prueba
no hay acción
posterior
Preparación de la solución de
referencia C
Utilizar columna Sistema A o B
NO
Falla la prueba
Más de la mitad del área del pico
obtenido con la solución de referencia
Pasa la
prueba
Menos de la mitad del área
del pico obtenido con la
solución de referencia
SI
Área del pico
obtenido con la
solución de
prueba
Figura 0500.5. Diagrama relativo a la identificación de disolventes residuales y a la aplicación a pruebas límite.
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B. Para muestras solubles o miscibles con dimetilacetamida
Preparación de la muestra. Pesar 1.00 g de la sustancia a
analizar en un vial de 10 mL (puede usarse otros tamaños
dependiendo de las condiciones de operación) y agregar
1.0 mL de dimetilacetamida y 0.20 mL de agua. Cerrar y
mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar
a 90 °C durante 45 min.
Preparación de referencia (a). Pesar 1.00 g de la sustancia a
analizar en un vial idéntico de 10 mL, agregar 1.0 mL de
dimetilacetamida y 0.10 mL de SR3 de óxido de etileno y
0.10 mL de SR2 de dioxano. Cerrar y mezclar hasta obtener
una solución homogénea. Dejar reposar a 90 °C durante
45 min.
Preparación de referencia (b). Agregar 0.10 mL de SR3 de
óxido de etileno en un vial de 10 mL y adicionar 0.1 mL de una
solución recientemente preparada que contenga 10 mg/L de
acetaldehído y 0.10 mL de SR2 de dioxano. Cerrar y mezclar
hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 °C
durante 45 min.
Pueden usarse las siguientes condiciones para inyección de
fase gaseosa estática:
Temperatura de equilibrio: 70 °C (90 °C para solu-
ciones en dimetilacetamida)
Tiempo de equilibrio: 45 min
Temperatura de línea de transferencia: 75 °C
(150 °C para soluciones en dimetilacetamida)
Gas acarreador: Helio para cromatografía
Tiempo de presurización: 1 min
Tiempo de inyección: 12 s
El procedimiento cromatográfico se lleva acabo usando:
Una columna capilar de vidrio o cuarzo de 30 m de
longitud y 0.32 mm de diámetro interno, la
superficie interior está cubierta con una capa de
1.0 µm de espesor de polidimetilsiloxano.
El gas acarreador es helio para cromatografía o
nitrógeno para cromatografía con una velocidad
lineal de alrededor de 20 cm/s y una relación de
partición de 1:20.
El detector es de ionización de flama.
Mantener la temperatura de la columna a 50 °C durante 5 min,
luego incrementarla a un intervalo de 5 °C/min hasta 180 °C,
posteriormente elevarla a un intervalo de 30 °C/min hasta
230 °C, mantenerla así por 5 min; mantener la temperatura del
puerto de inyección a 150 °C y la del detector a 250 °C.
Inyectar un volumen adecuado, por ejemplo 1.0 mL de la
solución de referencia (b) fase gaseosa. Ajustar la sensibilidad
del sistema de manera que las alturas de los picos
correspondientes al óxido de etileno y acetaldehído en el
cromatograma obtenido, sean al menos 15 % de la escala total
del registrador.
La prueba no es válida a menos que la resolución entre los
picos correspondientes a acetaldehído y óxido de etileno sea al
menos 2 y que el pico del dioxano se detecte en una relación
señal-ruido que no sea inferior a 5.
Inyectar por separado volúmenes adecuados, por ejemplo
1.0 mL (o el mismo volumen usado para la solución de
referencia (b)), de las fases gaseosas de la solución de prueba
y la solución de referencia (a). Repetir el procedimiento dos
veces más.
Verificación del sistema. Para cada par de inyecciones,
calcular la diferencia de área entre los picos obtenidos con la
solución de prueba y la solución de referencia (a). La prueba es
válida si el coeficiente de variación de tres valores obtenidos
para óxido de etileno es menor del 15 % y para el dioxano
menor al 10%. Si las pesadas para la solución de prueba y la
solución de referencia difieren en más del 0.5 %, hacer las
correcciones necesarias.
El contenido de óxido de etileno o dioxano en partes por
millón se calcula mediante la siguiente formula:
𝐴𝑚 × 𝐶
(𝐴𝑟𝑒𝑓(𝑎) × 𝑃𝑚) − (𝐴𝑚) × 𝑃𝑟𝑒𝑓)
Am = Área del pico correspondiente a óxido de etileno o dioxano
obtenido en el cromatograma con la preparación de la
muestra.
C = Cantidad en microgramos, de óxido de etileno o dioxano
adicionada a la preparación de referencia (a).
Aref(a) = Área del pico correspondiente a óxido de etileno
obtenido en el cromatograma con la preparación de
referencia (a).
Pm = Masa en gramos de la sustancia analizada utilizada para
la preparación de la muestra.
Pref = Masa en gramos de la sustancia analizada, utilizada para
la preparación de referencia.