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INTRODUCCION

El Sndrome Nefrtico (SN) es la manifestacin clnica de las alteraciones bioqumicas producidas por una le-sin glomerular que tiene como punto fundamental la alteracin de la permeabilidad de la pared capilar glo-merular, dando origen a una proteinuria masiva con hipoalbuminemia. Las manifestaciones clnicas son de-rivadas de esta situacin de hipoalbuminemia, como consecuencia directa de la afectacin de otros rganos y sistemas, as como severas alteraciones del metabo-lismo proteico, metabolismo lipdico, hemostasia y al-teraciones en diferentes sistemas endocrinos.1 La mayora de los casos parecen ser causados por una disregulacin del sistema inmune; estos pacientes res-ponden rpidamente a la inmunosupresin con este-roides con un excelente pronstico clnico. En contras-te el sndrome nefrtico corticorresistente (SNCR) ob-servados en aproximadamente el 15-20% de los nios con sndrome nefrtico idioptico, es una entidad mu-

cho ms desafiante. La prevalencia acumulativa de SNCR es aproximada-mente 3-4 por 100,000 nios. La correlacin histopa-tolgica ms frecuentemente encontrada en pacientes con SNCR es glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). El sndrome nefrtico afecta a personas de to-das las razas y orgenes tnicos.2 Una parte de los pacientes con SNCR (50%) eventual-mente respondern a un tratamiento de inmunosupre-sin intenso. Los que alcanzan esta remisin tendrn un pronstico favorable a largo plazo, los pacientes que no responden rpidamente progresaran a enfer-medad renal crnica y eventualmente a falla renal en estado terminal.1 El tratamiento de pacientes con sndrome nefrtico corticorresistente es difcil, un reto teraputico con una variedad considerable de estrategia muchos medi-camentos se han utilizado para el tratamiento de estos pacientes, con resultados variables.3 En el Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess

Efectividad del tratamiento inmunosupresor utilizado en el manejo

del sndrome nefrtico corticorresistente y su relacin con la variedad

histolgica de los pacientes (Effectiveness of immunosuppressive therapy used in the management of steroid-resistant nephrotic syndrome

and its relation to histological variety of patients)

*Johanna Karina Navarrete, **Yajaira Silva G., **Mayra Castelln P. *Pediatra, **Pediatra-Nefrloga, Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess Rivera (HIMJR)

Universidad Nacional Autnoma de Nicaragua Managua. RESUMEN Objetivo: determinar la efectividad del tratamiento inmunosupresor utilizado en el manejo de Sndrome Nefrtico Corticorresistente y su relacin con la variedad histolgica de los pacientes atendidos en el Servicio de Nefrologa del Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess Rivera, Managua. Mtodo: estudio descriptivo de series de casos durante el perodo de enero 2005 a diciembre 2012. Resultados: El esquema 1 de tratamiento (ciclofosfamida + enalapril + dosis bajas de prednisona) es con el que obtiene mayor por-centaje de remisin completa comparado con el esquema 2 (ciclosporina + enalapril + prednisona dosis bajas) y por ende menor a-fectacin en la funcin renal de los pacientes tratados. El tipo histolgico ms frecuente reportado fue la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (52.1%). ABSTRACT Objective: Determine the effectiveness of immunosuppressive treatment used in the management of steroid-resistant nephrotic syn-drome and its relation to the histological variety of patients treated at the Department of Nephrology at the Children's Hospital of Nicaragua. Method: Descriptive study of series of cases during the period January 2005 to December 2012. Results: Scheme 1 treatment (cyclophosphamide + enalapril + low-dose prednisone) is the one that gets the highest percentage of complete remission compared with scheme 2 (cyclosporine + enalapril + low-dose prednisone) and therefore less impairment in re-nal function treated patients. The most common histological type was reported focal segmental (52.1%) glomerulosclerosis.

Navarrete JK, Silva Y, Castelln M. Efectividad del tratamiento inmunosupresor utilizado en el manejo del sndrome nefrtico corticorresistente y su relacin con la variedad histolgica de los pacientes. Nicaragua Pediatr 2015;3 (1):14-19.

ARTCULO DE INVESTIGACIN

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Rivera, para tratar a pacientes con SNCR se instaura terapia con ciclofosfamida + enalapril + bajas dosis de prednisona, as como ciclosporina tambin, sin hasta ahora haberse determinado la eficacia de tales tera-pias utilizadas por lo que al realizar este trabajo se pretende determinar la efectividad de tales tratamien-tos. METODO TIPO DE ESTUDIO: Descriptivo serie de casos. REA Y PERIODO DE ESTUDIO: El estudio se realiz en el Servicio de Nefrologa del HIMJR en el perodo compren-dido de Enero 2005 a Diciembre 2012. POBLACIN DE ESTUDIO: Todos los pacientes con diag-nstico de sndrome nefrtico corticorresistente (SNCR), con edades correspondidas entre 1 ao y 15 aos. MUESTRA: Conformada por 106 pacientes con SNCR a-tendidas en el hospital. La muestra fue por conveniencia. Se analizaron 73 expe-dientes de casos que cumplieron los criterios de inclu-sin. UNIDAD DE ANALISIS: Expediente clnico. CRITERIOS DE INCLUSIN: Con edad entre 1 ao y 15 aos. Ingresados en el HIMJR, con diagnstico de SNCR y que

se le haya realizado biopsia renal. Ingresado en el periodo de estudio. CRITERIOS DE EXCLUSIN: Historia familiar de SNCR. Formas congnitas o sndromes asociados. Causa secundaria subyacente. Expediente pasivado. METODOS Y TECNICAS DE RECOLECCIN DE LOS DATOS. Los datos fueron obtenidos del expediente clnico y reco-pilados en una ficha con preguntas abiertas y cerradas elaborada en base a las variables de estudio. Los datos se almacenaron y se analizaron en el software, estadstico SPSS para Windows versin 19.0, para la elaboracin de algunos grficos y tablas se utiliz Excel la informacin obtenida se analiz a travs de tablas de distribucin de frecuencia y porcentaje. CONSIDERACIONES TICAS: se solicit previamente per-miso para el estudio a las autoridades del hospital. RESULTADOS En la base de datos del Servicio de Nefrologa desde el ao 2002 hay ingresados un total de 592 casos repor-tados con diagnsticos de sndrome nefrtico idiopti-co 27.1% corresponde a SNCR (161 pacientes) en eda-des comprendidas entre 1 a 15 aos. En este estudio se incluy a un total de 73 pacientes, a quienes se les realiz biopsia renal, atendido en el Servicio de Nefro-

loga del HIMJR en el perodo entre Enero de 2005 y Diciembre del 2012. Caractersticas demogrficas. Con respecto a la edad encontramos que el grupo eta-rio ms afectado fue el de 610 aos en un 58.9% (43), seguido por el grupo de 11-15 aos con un 30.1% (22) y en menor proporcin el grupo de 15 aos con un 11% (8). En lo referente al sexo, se observ que los pacientes del sexo femenino estaban afectados en un 55.8% (40) y los del sexo masculino en un 45.2% (33). En relacin al estado nutricional el estado eutrfico re-present el 80.8% (59), seguido por desnutrido con un 13.7% (10) y menor proporcin con un 5.5% (4) los que estn en sobrepeso. Ver Tabla 1.

Los pacientes con SNCR procedan de los departa-mentos de Nicaragua, sabemos que la poblacin terri-torial del grupo etario menor o 15 aos es de 1,421,966 por lo que la prevalencia resultante 5.1 100,000 nios/as en edad peditrica fue en: Managua 7.6 x 100,000 (31), Granada 7.1 (3), Masaya 5.9 (6), se-guido por Chontales 5.3 (3), Madriz 3.8 (2), Rivas 3.7 (2) y Chinandega 3.5 (5). En menor proporcin Estel 2.8 (2), Len 2.4 (3), RAAN y Jinotega 2.0 (3) y un pequeo nmero en Carazo 1.7 (1), Matagalpa 1.5 (7), RAAS, 0.7 (1) y Nueva Segovia la prevalencia de 0.5 x 100,000 (1). Ver Tabla 2.

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En lo referente a la biopsia renal percutnea: A los pacientes que se le realizaron biopsia renal, se encontr que el tipo histolgico ms frecuente es la glomeruloesclerosis focal y segmentaria con un 52.1% (38) seguido por la lesin de cambios mnimos en un 32.9% (24), el tipo glomerulopata membranosa con el 6.8% (5), y en menor proporcin la glomerulonefritis membranoproliferativa en 4.1% (3) y no concluyente respectivamente. Ver Tabla 3.

Terapia utilizada al diagnstico. Los pacientes manejados con esquema 1 fueron 70 pa-cientes y de estos al no presentar remisin se utiliz como segundo esquema ciclosporina + enalapril +

prednisona en el 22.8% (16) y solamente en el 4.2% (3) lo utiliz inicialmente. Segn el tipo histolgico y la terapia utilizada. Los pacientes que utilizaron el esquema 1 con respecto al tipo histolgico la glomeruloesclerosis focal y seg-mentaria la utiliz en un 51.4% (36), y el 55.5% (20) no hubo remisin, el 41.1% (14) present remisin completa y el 5.5% (2) remisin parcial, el de lesin de cambios mnimos fue el 32.8% (23) con el cual el 52.1% (12) no obtuvo la remisin, el 39.1% (9) remi-sin completa, y el 8.6% (2) est en remisin parcial, seguido por el tipo histolgico de la glomerulopata membranosa en el 6.8% (5) donde el 80% de estos (4) no alcanz a la remisin y el 20% (1) se encontraron en remisin parcial y en menor proporcin la glomeru-lonefritis membranoproliferativa y la no concluyente en el 4.2% (3) respectivamente el 66.6% present re-misin completa y el 33.4% (1) estn sin remisin. Ver cuadro 1. Al estudiar aquellos pacientes el que recibieron el es-quema 1 y no obtuvieron remisin algunos recibieron el segundo esquema el 22.8% (16), los pacientes que recibieron el segundo esquema de forma inicial fue el 4.1% (3); con relacin al tipo histolgico encontramos que los casos de GEFS el 57.9% (11) y el 36.3% (4) se encontraron en remisin completa y parcial respecti-vamente y los que estn sin remisin el 27.2% (3), en relacin; a la lesin de cambios mnimos se incluyeron el 25% (4), de estos el 50% (2) est sin remisin y el 25% (1) en remisin completa y parcial respectiva-mente, la glomerulopata membranosa el 15.8% (3) de estos el 66.6% (2) obtuvo remisin parcial y el 33.4% (1) sin remisin y el tipo glomerulonefritis membrano-proliferativa en el 5.3% (1) no hubo remisin en el 100% (1). Ver cuadro 2. Efectividad del tratamiento utilizado y la funcin renal. De los 73 pacientes con SNCR, los que se manejaron con esquema 1 en primera instancia, fueron el 95.8% (70), de estos se encuentran sin remisin el 54.2% (38), de los cuales el 60.5% (23) tienen funcin renal normal y el 39.5% (15) estn catalogados en algn es-tado de la enfermedad renal crnica distribuidos en el 6.6% (1) en estado I, el 33.3% (5) en estado II, el 13.3% (2) en estado III, y el 46.6% (7) en estado V, los pacientes que presentaron remisin completa 38.6% (27) presentaron funcin renal normal, los que presentaron remisin parcial el 7.1 % (5), el 60% tu-vieron funcin renal normal y el 40% (2) est con es-tado II. Los que utilizaron el esquema 2 fueron el 26% (19 casos), aquellos sin alcanzar remisin el 31,6% (6), el

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66.4% con enfermedad renal crnica y el resto con funcin renal normal, los de la remisin completa en el 26.3% (5) y se encuentran con funcin renal normal, los que an presentan remisin parcial el 42.1% (8), de ellos el 62.5% (5) tiene funcin renal normal y el 37.5% (3) presentan enfermedad renal estado II.

DISCUSIN En relacin a las carac-tersticas demogrficas, el grupo etario ms a-fectado fue de 610 a-os, hallazgo compara-ble con otro estudio, co-mo el de Olowu WA et al4, donde la edad media al diagnstico fue de 5-11 aos; y diferente del de Zepeda Salgado5 cuya edad de presentacin oscil entre los 3 a 6 a-os, lo cual considera-mos puede estar en fun-cin de la lesin morfo-lgica glomerular aso-ciada puesto que la lite-ratura reporta que los nios con SNCR con le-sin de cambios mni-mos tienden a ser ms jvenes (18 aos), en cambio aquellos asocia-dos a otros tipos histol-gicos tienden a ser ma-yores, como es el caso de nuestro estudio don-de el tipo histolgico ms frecuentemente re-portado fue la GEFS. No hubo predominio significativo de sexo, ob-servndose solo un lige-ro incremento del sexo femenino sobre el mas-culino, pero mantenin-dose una relacin 1:1, lo cual se corresponde con la literatura y lo repor-tado por otros estudios como el de Zepeda Sal-gado5 por lo cual consi-deramos, el gnero no

es de relevancia clnica dado que afecta por igual a ambos sexos y sus variaciones en las diferentes pu-blicaciones estn en relacin a la cantidad de pacientes incluidos en estos estudios. Con respecto a la procedencia segn la prevalencia ca-si la mitad eran del departamento de Managua, Grana-

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da seguidos de Masaya, Chontales, Madriz, Chinande-ga, Estel y Len, en menor proporcin del Atlntico Norte y Sur del pas lo cual consideramos, tomando en cuenta que este es el nico centro de atencin nefro-lgica peditrica del pas, podra estar relacionado por un lado con el acceso de los pacientes a la Unidad de Salud, pues como observamos en su mayora provie-nen de departamentos del occidente y por otro lado de la capacidad de gestin y estrategias para referencia de estos pacientes por los diferentes SILAIS, teniendo presente que los departamentos del Atlntico son los de ms difcil acceso. En relacin al estado nutricional se observ que la ma-yora de los pacientes tenan un adecuado estado nu-tricional (eutrfico), resultado semejante a lo publica-do por Zepeda Salgado5 y Aruz A.10 lo cual puede deberse en nuestro estudio a que para la evaluacin de los pacientes utilizamos las tablas de la NCHS, de a-cuerdo a los percentiles de talla/edad, indicador que sirve para hacer el diagnstico de desnutricin crnica de tal manera que como estos nios cursan con un proceso agudo, no debe esperarse una mayor afecta-cin de su estado nutricional, ms que lo relacionado a una mala alimentacin, por las caractersticas socio-econmicas propias de nuestro pas. Por otro, lado, a-unque los esteroides tienen un efecto constante sobre el crecimiento, de acuerdo a la literatura no se produce retraso del crecimiento definitivo, ya que el crecimien-to perdido puede recuperarse en los intervalos libres de tratamiento. No obstante, se debe tener presente que la administracin mantenida durante el estado pu-beral puede sin embargo, repercutir sobre el creci-miento de manera irreversible, contribuyendo as al porcentaje de pacientes catalogados como desnutri-dos. En lo que respecta a la biopsia renal el tipo histolgico ms frecuente fue la glomeruloesclerosis focal, seguida por la lesin de cambios mnimos, semejante a lo pu-blicado por otros estudios a nivel internacional como el Olowu WA. et al4, y el de Kim JS. et al6 con inciden-cias reportadas en relacin a la GEFS de 39% en el pri-mero y del 42% en el ltimo, un poco menores a lo re-portado en el nuestro que es de 52%. Resultados que corresponden con la literatura puesto que la GEFS se ha reportado como la causa principal de SNCR en pa-ses occidentales, as como en muchas otras partes del mundo, dado que este tipo histolgico se caracteriza por la resistencia al tratamiento con esteroides. No as en una minora de los casos se observa lesin de cam-bios mnimos y se espera que la incidencia de los dife-rentes tipos histolgicos vari en relacin a la edad, re-gin y factores raciales. Por otro lado, aunque nosotros

no contamos con estudios genticos, es probable que la alta incidencia de GEFS en nuestro estudio, est rela-cionado a lo reportado por investigaciones recientes, que sugieren que mutaciones en el gen de la podocina (NPHS2), estn presentes en un 20-30% de nios con SNCR espordicos y en estos casos la lesin histolgica ms frecuentemente observada es la GEFS y en algu-nos casos LCM. En cuanto a la teraputica utilizada al diagnstico de estos pacientes, encontramos que en todos se utiliz la terapia combinada y en su mayora el esquema de tra-tamiento conformado por Ciclofosfamida + Prednisona + Enalapril lo cual es importante puesto que segn la literatura dependiendo del protocolo usado y el tipo morfolgico tratado, la tasa de remisin completa osci-la entre 14,8 y 80%. En nuestro estudio la remisin completa se alcanz en un 38,6% dato similar en lo ex- presado en la literatura. Adems, en nuestro medio se sigue utilizando dada la disponibilidad del frmaco, el menor costo en relacin a otra medicacin, as como para el seguimiento de los pacientes con respecto a otros agentes, considerando el volumen de pacientes con esta patologa, que en su mayora son de bajo nivel socio econmico y cultural lo que genera una indisci-plina con la constancia y la compliance al tratamiento prescrito. En relacin, a la evolucin clnica de estos pacientes a-proximadamente en la mitad de ellos se logra la remi-sin y de estos aproximadamente el 26.3% con ciclos-porina y 38,6% con ciclofosfamida alcanzaron la remi-sin completa. De manera similar en el estudio de Me-kali y Cols7, la remisin completa fue del 45%, pero este fue un estudio multicntrico, donde la CyA fue el agente ms utilizado y el principal tipo histolgico la LCM y en segundo lugar la GEFS, con lo que difiere con otro estudio retrospectivo por Smegi V. et al8, donde la ciclofosfamida tuvo significativamente mayor perio-do libre de recadas y la remisin a los cinco aos de seguimiento del 90.9% y con ciclosporina el 66.6%, pero difiere de otro estudio de multicntrico aleatori-zado de Plank C. et al9 en 23 centros de Alemania y un centro de Austria, donde la ciclosporina es ms eficaz en inducir la remisin parcial con ciclosporina fue de 60% y con ciclofosfamida 17.4%. Por lo que podemos afirmar a como se mencionaba anteriormente que la respuesta al tratamiento va a depender del protocolo de manejo utilizado y el tipo morfolgico tratado, as como de la compliance pacientefamilia y terapia indi-cada. Por tanto, en nuestro estudio consideramos que el bajo porcentaje de remisin completa puede estar relacionado a que el tipo histolgico ms frecuente-mente observado fue la GEFS y a que el protocolo de

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manejo utilizado incluy la ciclofosfamida, la cual se-gn estudios ms recientes no ha probado beneficios y de hecho segn un metaanlisis de ensayos aleatoriza-dos y controlados prospectivos este frmaco no de muestra ningn efecto sobre la remisin en compara-cin con la ciclosporina que puede conducir a una remisin completa en casi un tercio de los nios. Por otro lado tampoco no contamos con estudios genticos que nos permitan identificar mutaciones, puesto que segn estudios recientes hasta un 20-30% de los nios con SNCR tienen mutaciones en el gen de podocina (NPHS2), observndose entre los tipos histolgicos ms frecuentes la GEFS y LCM, semejante a lo encon-trado en nuestro estudio. Con respecto a los pacientes, un porcentaje de ellos no haba logrado la remisin el 54.2% (38) con ciclofosfa-mida y de estos evolucion a Enfermedad Renal Crni-ca (36%), con ciclosporina no haba alcanzado la remi-sin un 31.5% (6) y de estos desarrollaron Enferme-dad Renal Crnica el 21% (4) mientras los que estn en remisin parcial con ciclofosfamida que son el 7.5% (5) el 80%(4) desarrollaron Enfermedad Renal Crni-ca, y los que recibieron ciclosporina el 42.1% (8) de estos desarrollaron Enfermedad Renal Crnica en el 12,5% (1) que se correlaciona con el estudio multicn-trico de Mekahli D. et al7, que reporta una tasa de su-pervivencia renal de 75% a los 5 aos. En nuestro es-tudio probablemente esto se deba a que el tipo histolgico ms frecuentemente reportado fue la GEFS, cuyo diagnstico de acuerdo a lo citado por la literatu-ra, siempre implica un pronstico sombro, ya que se-gn estudios realizados, entre un 30-50% de los casos desarrollaran insuficiencia renal terminal a los 5 aos de evolucin. Adems tambin se debe de considerar, la falta de inocuidad de los agentes teraputicos utili-zados, los cuales igualmente pueden influir en el pro-nstico de la funcin renal. CONCLUSIONES El grupo etario ms frecuentemente reportado es el

de 6 y 10 aos, ambos sexos se afectan por igual, y la prevalencia por departamentos predomin en Ma-nagua.

El tipo histolgico ms frecuentemente reportado es la glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

El esquema 1 de tratamiento fue el de mayor uso y con el que se alcanz mayor porcentaje de remisin

con respecto al esquema 2. Con el esquema 1; la tercera parte de los pacientes

tiene funcin renal normal. REFERENCIAS 1. Gordillo, G. Nefrologa peditrica, 1a ed. 1996. Mosby/

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