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Efectividad de la estimulación magnética Transcraneana profunda (DeepTMS), en

Depresión mayor

Jimmy Stehberg Liberman Raúl Riquelme Vejar, Cristian Neves Escaffi y Adolfo Villalón Sandoval,

NeuroMagnetics. Apoquindo 4100 Of. 706. Las Condes, Santiago.

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El DeepTMS

El DeepTMS corresponde a un dispositivo médico que se basa en el técnica de la

estimulación magnética transcraneana (TMS) pero a diferencia de la terapia convencional que tan

sólo permite la estimulación de una profundidad cortical de 1 cm, el DeepTMS es una bobina capaz

de estimular el grosor completo de la corteza y hasta el de la insula (Roth et al. 2002). Se usa para

el tratamiento de la depresión la estimulación de alta frecuencia utilizando la bobina H-1 que

estimula la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) con predominio izquierdo (Roth et al. 2002).

Dado que la CPFvm está conectada con áreas de gran importancia en el sistema de recompensa,

incluyendo el núcleo accumbens y área tegmental ventral (Dichter et al. 2012; Nestler et al 2002),

la estimulación repetitiva excitatoria de altas frecuencias de la CPFvm ha mostrado efectividad en

el tratamiento de la depresión en pacientes con depresión refractaria en variados estudios clínicos

(Levkovitz et al 2009, Rosenberg et al 2010 A y B; Levkotitz et al 2011, Isserles et al 2011;

Rosenberg et al 2011; Harel et al., 2012;). El deepTMS obtuvo la aprobación de la Food and Drug

Administration (FDA) para depresión en enero del año 2013 tras un estudio multicentro placebo

controlado y doble ciego en 22 centros distribuidos en 8 países en el que participaron 244

pacientes y mostró un efecto antidepresivo significativamente mayor al tratamiento placebo.

En uno de los primeros estudios en el cual participaron 65 pacientes con depresión

resistente y sin medicación, el tratamiento con DeepTMS produjo una mejoría significativa en

síntomas depresivos medidos por el HDRS y otras escalas (Levkovitz et al. 2009), mejorías que en

otro estudio en el que participaron 29 pacientes mostraron mantenerse por al menos las 18

semanas de seguimiento (Harel et al 2012). Uno de los aspectos más interesantes de los resultados

del tratamiento con DeepTMS es la disminución significativa tanto en las medidas de depresión

como de apatía del HDRS. En un estudio en el que participaron 54 pacientes, al comparar la

efectividad del tratamiento con los niveles de apatía iniciales, los autores observaron que

pacientes con altos niveles de apatía al ingreso (>7 de 12 puntos) tenían una menor probabilidad

de lograr la remisión con el tratamiento de DeepTMS (Levkotitz et al 2011).

Para determinar si el tratamiento del DeepTMS puede utilizarse para tratar pacientes más

de una vez, se llevó a cabo un estudio en pacientes previamente tratados con DeepTMS que

volvieron a tener síntomas depresivos después de un año del tratamiento. Este estudio

2 Depresión mayor y Estimulación magnética Transcraneana profunda (DeepTMS),

(Rosenberg et al 2011) mostró que un segundo tratamiento con DeepTMS puede volver a

disminuir los síntomas depresivos en forma significativa, aunque en una menor medida,

sugiriendo el gradual desarrollo de tolerancia al tratamiento.

El DeepTMS es una técnica no invasiva con efectos adversos mínimos que pueden incluir

cefaleas y molestias en el cuero cabelludo transitorias por estimulación de la musculatura, todas

las cuales son leves. A diferencia de la terapia electroconvulsiva, la estimulación con el DeepTMS

no produce convulsiones, no requiere hospitalización, ni anestesia, ni produce problemas de

memoria. Por el contrario, dado que la corteza prefrontal dorsolateral está involucrada en

memoria de trabajo, los pacientes tratados con DeepTMS muestran una mejoría cognitiva

significativa (Levkowitz et al. 2011; Levkovitz et al. 2009) que ha llegado a ser base para el

tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia (Levkowitz et al. 2011). Rosenberg y

colegas (Rosenberg et al 2010) estudiaron la efectividad del tratamiento con DeepTMS en

pacientes resistentes a terapia electroconvulsiva. Aunque la muestra de pacientes fue pequeña, el

deepTMS logró una mejoría mayor de un 50% en dos de los seis pacientes, uno de los cuales

obtuvo remisión completa de síntomas depresivos al final del tratamiento.

La diferencia significativa sobre placebo se evidenció en un estudio multicéntrico doble-

ciego placebo controlado que incluyo 21 centros en 8 países y 244 pacientes refractarios

resistentes a fármacos. El efecto placebo alcanzó una tasa de respuesta de 21,4% y tasa de

remisión de 14,6%, significativamente menores a la efectividad del DeepTMS.

Los efectos secundarios observados en el estudio multicéntrico fueron en orden de

incidencia, dolor de cabeza (47,2% comparados con un 36,4% en el grupo placebo), dolores en el

sitio de aplicación (25% vs 0,8%), molestias en cuero cabelludo (19,4% vs 4,1%), dolor de

mandíbula (10,2% vs 0,8%), contracciones musculares (6,5% vs 1,7%) , alergia (5,6% vs 2,5%),

dolor dental (2,8% vs 3,3%) y dolor ocular (1,9% vs 3,3% en el grupo placebo) El único efecto

adverso serio observado entre los 244 pacientes fue un caso de convulsión aislada sin secuelas en

una paciente que bebió alcohol la noche antes de la estimulación. Se debe tomar en cuenta que

después del retiro del alcohol disminuye el umbral convulsivo, siendo un riesgo importante en el

tratamiento con TMS.

Efectividad en Chile

La efectividad del DeepTMS en Chile se ha demostrado en 40 pacientes tratados con

depresión refractaria en Chile hasta marzo del 2013. Todos los pacientes firmaron un

consentimiento informado, con un promedio de edad de 46,4 años y 14,9 años en promedio desde

el primer diagnóstico de depresión (ver Tabla 1).

El diagnóstico de los pacientes correspondió a depresión mayor con un promedio de

21,5±1,4 puntos en la escala del HDRS21, con una auto-percepción depresiva inicial congruente con

3

depresión mayor evidenciada por sus 16,6 puntos promedio en la escala QIDS, y 26,2 puntos en el Beck

Depression Inventary (BDI). Los pacientes mostraron un índice de suicidabilidad medio-alto con un

promedio de 12,3 puntos en la escala HS (ver Tabla 1).

El tratamiento consistió en la estimulación por 30 minutos diarios a 18Hz, con 1680 pulsos de 2s

con intervalos de 20s. Se estimuló por 20 sesiones, una diaria, 5 días a la semana. Las evaluaciones se

llevaron a cabo 1-3 días antes de la estimulación (inicio), antes de la sesión 11 (mitad) y 1-3 días

después de la sesión 20. Antes de cada sesión de estimulación se localizó el punto motor (posición de la

bobina en la corteza motora primaria, representación del pulgar) definido como la ubicación en la cual

se requiere el mínimo campo magnético para producir una respuesta motora involuntaria del pulgar

contralateral al hemisferio estimulado. La estimulación se llevó a cabo con la bobina H1 sobre la corteza

prefronta1, la que estimula bilateralmente con predominio izquierdo, por lo que se ubicó el punto motor

en la corteza motora del hemisferio izquierdo antes de posicionarla sobre la corteza prefrontal, 6 cm

anterior a la corteza motora. El campo magnético mínimo para producir la respuesta en el punto motor

se definió como el umbral motor y se midió al comienzo de cada sesión diaria. Se estimuló con un

campo magnético correspondiente a 120% del umbral motor.

Número pacientes 40

Edad promedio (años) 46,4

Tiempo enfermedad (años) 14,9

Hombres 18

Mujeres 22

Número pacientes con trastorno de personalidad 30

Número pacientes sin trastornos de personalidad 10

QIDS Inicial (puntos) 16,6

BDI inicial (puntos) 26,1

HS inicial (puntos) 12,3

HDRS inicial (puntos) 21,5

Tabla 1. Estadística del cohorte de pacientes tratados con deepTMS.

Las mejorías por el tratamiento se evidenciaron ya en la cuarta o quinta sesión por referencia de

los pacientes. Como se puede observar en la figura 1, los síntomas depresivos disminuyeron

significativamente en la evaluación de la mitad, a 10,1±1,1 puntos promedio en el HDRS y a 7,0±1,2

puntos al final. Ambos valores fueron significativamente menores que al inicio (p<0.0001). Treinta días

después del tratamiento, los pacientes mostraron un promedio de 5±1,6 puntos en el HDRS, valor muy

por debajo de los 7 puntos definidos como línea de corte de remisión en la escala (Bobes et al, 2003;

Frank et al, 1991). Las mejorías se mantuvieron al menos por los primeros 60 días de seguimiento post

tratamiento (ver figura 1).

4 Depresión mayor y Estimulación magnética Transcraneana profunda (DeepTMS),

24 9

4 2 1

Final

(1-7) normal

(8-13) D Menor

(14-18)<DM

(19-22)DM

(>23)>DM

2 3

8

11

16

Inicio

(1-7) normal

(8-13) D Menor

(14-18)<DM

(19-22)DM

(>23)>DM

Figura 1. Efectos del tratamiento con DeepTMS en pacientes con depresión refractaria. La mayor disminución en

los síntomas medidos con la escala HDRS se puede observar entre el inicio (INICIO) y mitad (MITAD) del

tratamiento, alcanzando 7 puntos en promedio al final (FINAL) efecto se mantiene durante al menos los 30 y 60

días de seguimiento. Remisión: 7 puntos (línea roja). Eje y: puntos en el HDRS.

La disminución promedio de síntomas depresivos al final del tratamiento fue de 73%, mientras

que el 80% de los pacientes tuvieron una mejoría > 50% de sus síntomas depresivos. Más aún, el 70%

de los pacientes alcanzó la remisión total de síntomas al final del tratamiento. A los 30 días, de los 21

pacientes que volvieron a seguimiento el 74% se mantuvo con remisión de síntomas con un promedio de

8,2±1,0 puntos en el HDRS. Del resto de los pacientes, 12 no han cumplido aún 30 días desde el

tratamiento y 4 se retiraron, 1 por falta de efectividad y 3 por reubicación o por vivir en regiones. Para

ver la distribución de los pacientes al inicio y al final del tratamiento vea la figura 2.

0

5

10

15

20

25

INICIO MITAD FINAL 30 DÍAS 60 DIAS

Síntomas Depresivos (HDRS) N=40

5

Figura 2. Distribución de pacientes según severidad de síntomas depresivos al inicio y al final del tratamiento. Los

40 pacientes tratados se encuentran divididos según severidad de sus síntomas depresivos de acuerdo a su

puntuación en la escala de HDRS al inicio (Inicio, izquierda) y al final (Final, derecha). Números corresponden a

número de pacientes y colores a severidad. Rango de puntaje entre paréntesis. D Menor: Depresión menor; <DM:

Menos que depresión mayor; DM: Depresión mayor; >DM: Más que depresión Mayor.

Como se puede observar en la figura 2, de los 40 pacientes 27 iniciaron el tratamiento con

depresión mayor o más que depresión mayor y 8 con menos que depresión mayor. Al final del

tratamiento, 24 pacientes remitieron (normal) y disminuyeron a depresión menor. Sólo tres pacientes de

los 27 se mantuvieron en depresión mayor o más que depresión mayor.

Efectos del DeepTMS en síntomas específicos

El tratamiento con el DeepTMS en los 40 pacientes mostró una mejoría de 67% en síntomas

melancólicos, 67,9% de disminución en ansiedad, 71,1% de mejoría en insomnio (principalmente

insomnio temprano o de conciliación de sueño), y 69,6% de disminución en apatía (ver Tabla 2).

Uno de los resultados más sorprendentes fue la disminución de un 86,5% en ideación suicida,

disminuyendo de 1,5 puntos en el HRDS a 0,2 al final del tratamiento, valor que se mantuvo por al a los

30 días y alcanzó cero puntos a los sesenta días de seguimiento.

Resultados HDRS-21 Final 30 días 60 días

Melancolía 67,0% 77,9% 75,8%

Ansiedad 67,9% 69,8% 73,7%

Insomnio 71,1% 41,5% 50,9%

Apatía 69,6% 85,2% 86,4%

Número de pacientes 40 21 10

Tabla 1. Efectos del tratamiento de deepTMS en síntomas específicos de acuerdo al HDRS.

El resultado de la experiencia en Chile ha sido prometedor. Se ha logrado una mejoría

significativa mayor a un 50% de los síntomas depresivos en un 32 de los 40 pacientes (80%) y remisión

total en 28 de los 40 pacientes (70%). Debe tenerse en cuenta que la casuística presentada corresponde a

pacientes con depresión refractaria resistente a otros tratamientos, por lo que la obtención de mejorías en

80% de los pacientes es positiva. Los efectos se han mantenido por al menos 60 días sin muestras claras

de reaparición sintomática. No obstante, según los estudios clínicos previos, es de esperarse una

efectividad de al menos 18 semanas.

6 Depresión mayor y Estimulación magnética Transcraneana profunda (DeepTMS),

Tal como se muestra en la Tabla 1, 30 de los 40 pacientes presentó trastornos de personalidad

(medidos según la escala de Salamanca). Esto implica que, aunque no se ha hecho una comparación en

la efectividad entre pacientes depresivos con o sin trastornos de personalidad, el deepTMS muestra ser

efectivo en pacientes depresivos indiferente de que tengan o no trastornos de personalidad.

Otro aspecto interesante es la aparición de las mayores mejorías sintomáticas dentro de las

primeras 10 sesiones. Esto muestra que el deepTM puede producir mejorías más rápido que la mayoría

de los antidepresivos.

La mejoría en síntomas específicos permite observar y analizar los efectos del tratamiento. De

especial interés son el efecto ansiolítico, el que probablemente explica la mejoría en insomnio temprano,

la mejoría en apatía y melancolía. También es interesante la disminución consistente obtenida en

ideación suicida, en pacientes difíciles, algunos de los cuales tuvieron intentos suicidas en los meses

previos al tratamiento.

Aunque aún la muestra de pacientes tratados es aún pequeña, los resultados son prometedores y

sugieren que el deepTMS puede ser una alternativa efectiva en el tratamiento de la depresión refractaria,

resistente o con efectos parciales a fármacos y para pacientes que requieran un complemento a su

tratamiento habitual.

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