Dra. Albertina Moglioni

GABA: AMINOÁCIDOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA.SÍNTESIS DE -AMINOÁCIDOS A

PARTIR DE TERPENOS

AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES

EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (NMDA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMAGLUTAMÉRGIC0:

Mecanismo de acción:

- Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA)

- Bloquean receptor NMDA (TOPIRAMATO, FELBAMATO)

N

N

N

NH2

H2N

Cl

ClO

OO

O

S

O

ONH2

O O NH2

O

H2N

OTOPIRAMATO FELBAMATO

LAMOTRIGINA

INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina( agonista:- alanina, potenciales anticonvulsi- vantes) y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad.

- la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS

NH2 COOH

(*) se considera implicada en la epilepsia

RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos deellos bien caracterizados

Receptor GABAA: Postsináptico, son de alta afinidady densidad constante, están asociados directamente a uncanal de Cl-

Receptor GABAB: Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, estánligados a proteína G), su activación da lugar a la despolarización sostenida de la neurona moduladora de la liberación de aminoácidosexcitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativode GABA en el SNC

Receptor GABAC: asociado a canal de Cl-

NEURONA PRESINÁPTICA:- Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno

CO2

(S)OH

O

NH2

OH

O

NH2 COOH COOH

O

H

COOH

COOH

OH

O

OH

O

O

ácido 2-cetoglutáricoglutámico

ácido succínico

aldehído succínicoGABA

GAD

GABA-T

GABA-T

ác. succínicodeshidrogenasa

Ciclo de Krebs

Fosfato de piridoxal: cofactor de la GAD y de GABA-T

INHIBIDOR:VALPROATO

SÓDICO

INHIBIDORES:GABACULINAVIGABATRINA(uso terapéutico)

INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversiblesinactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima

(S)

COOHNH2

(Z)

(E) NH2 (S) COOH

GABACULINA

S-(+)-VIGABATRINA

NH2 COOH(E)

R

R'

- R = CH3, R'= CL

- R= F, R'= H

NH2 COOH

CH2F

NH2 COOH

C

Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central

NH

Cl

Pirrolidina (profármacos de Baclofen)

Cl

(R)COOHNH2

Este compuesto activa los receptores GABAB y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB)El S-es agonista GABA A (demanda opuesta)

NH2

(R)

COOH

OH Son agonistas GABAB

Pirrolidinas como bioprecursores de GABA (1982)-hipótesis de que la putrescina era el precursor de GABA (1968)

N

R1

R2N

R1

R2

OH

NH

Cl

NH2H2NNH2

O

H

N

H

R

NH2

O

H

R

COOHH2N

NH

OH

R

NH

R1

R2

O

+

Recaptación del GABA: es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por

y -metilGABA, por el ácido nipecótico yterapéuticamente por la Tiagabina

N

(R)

COOH

H

N

(R)

COOH

S

CH3

S

CH3

COOHNH2

CH3

COOHNH2

CH3

COOHNH2

CH3

COOHNH2

NH2

COOHNH2

CH3

HN

O

N

OH

THPO

DABA (cada enatiómero inhibeen un sitio diferente(

4-metil derivado: la configuracióndetermina el sitio de acción

NEURONA POSTSINÁPTICA:

Receptor GABAA sobre él actúan la mayoría de los fármacos

Está constituido cinco proteínas de membrana (combi-nación de seis posibles sub-unidades: , , , , y ) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal

AGONISTAS GABAA

NNH2

OH

F

Cl

O

progabida (profármaco)

NO

OHH2N

NO

OH

HN

THIP: pasa BHE

muscinol

NO

OHH2N

O

OHH2N

H

I/NI= 1000

O

OH

HN ISOGUVACINA

I/NI= 20000GABA: 800.000

4,5-DIHIDROMUSCIMOLConfiguración S (C-5) Agonista GABA A

Opuesto a GABOB (GABA B)

Antagonistas GABAB: debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos

Cl

PO3H2NH2

R-faclofeno

Cl

SO3HNH2

Saclofeno

S-baclofen: sería antagonista GABA B

PO3H2

Ph

NH2

COOH

Ph NH2

GABAPENTINA: PARKE DAVIS

- no interacciona con receptores GABA, no se convierte enGABA ni en algún agonista, no inhibe la degradación ni la recaptación, ¿promueve la liberación de GABA?

-responde a pruebas del electroshock máximo y al pentilentetrazol

Usos: epilpsia en mayores de 12 años, dolor neuropático, desorden bipolar, temblores, migrania.

-60% de biodisponobilidad por vía oral, casi no se metabolizay se elimina por orina

NH2

COOH

NH

O

Lactama: neuroprotector en la retinopatía diabética, no lo es la GBP

NH

O

Cl

Lactama del Baclofen: activa en modelos de -electroshock, pentilentetrazol y bicuculina

Recordar que el Baclofen es inactivo!!!

- desarrollo de lactamas de 6 miembros: Homobaclofen

Análogos de GABAPENTINA patentados por Parke-Davies

NH2

COOH

NH2

COOH

(CH2)n

(CH2)n

n = 1-4

n' = 1 o 2

( )n' ( )n'

-2000: 3-isobutilgaba y baclofen: primera síntesis enantioselectiva y postulan por estudios SAR que el efecto de disminuir el dolor esPor unión a la subunidad del canal de calcio

-2000 Warner-Lambert: distintos cicloalquil-gaba comparados frente a gabapentina por desplazamiento de la subunidad delcanal de calcio

Warner-Lambert:

- pirrolidinas derivados de gabapentina

NH

R1

R2

R3

R1=R2= H o alquiloR3= heterociclo pentagonalcon 3 o 4-heteroátomos

-derivados de baclofen

X

NH2

COOH

COOH

NH2R

AMINOÁCIDOS CICLOBUTÁNICOS

1980: aislamiento a partir de Atelia herbert smithii (leguminosa)

COOHHOOC

NH2

NH2HOH2C

COOH

COO-

NH2+

2,4-METANOGLUTÁMICO2,4-METANOPROLINA

2,4-metanoglutámico: antagonista NMDA, anticonvulsivante, trans es 20 Veces más activo que NMDA y el cis es menos que NMDA

- 1987: aislamiento de un dipéptido ciclobutánico deStreptomyces X-1092, activo frente a bacterias Gram +

H

CH2OHHO

O

HH2N

NH2

COOH

NH2

COOH

NH2HOOC

antagonista NMDAinhibidor del crecimientotumoral

analgésicosanestésicossedantes

análogos del GABAantivirales

Clasificación:

a) aminociclobutanocarboxílicos

COOH

NH2

COOH

NH2

INACTIVOS EN TEST DE UNIÓN DE MUSCIMOL

Todos son inactivos en la recaptación del GABA

Modelos previos predicen que el trans no sería activo

COOH

CH2NH2

CICLOHEXANO: NO ACTIVOS

CICLOPROPANO:

CICLOBUTANO:

- cis : no activo- trans : débiles inhibidores de la unión del muscimol

- cis : inactivo- trans : potentes inhibidores de la unión del muscimol

b) ácidos carboxílicos aminociclobutil sustituidos

Todos son inactivos en la recaptación del GABA

CH2COOH

NH2

- cis : débiles inhibidores de la unión del muscimol- trans : potentes inhibidores de la unión del muscimol

CICLOPROPANO Y CICLOBUTANO

CICLOHEXANO Y CICLOPENTANO: NO ACTIVOS

Modelos previos predicen que el trans no sería activo

COOH

CH2NH2

CH2COOH

NH2

- cis : débiles inhibidores de la unión del muscinol- trans : potentes inhibidores de la unión del muscinol

CICLOPROPANO Y CICLOBUTANO

CICLOHEXANO Y CICLOPENTANO: NO ACTIVOS

Modelos previos predicen que el trans no sería activo

Todos son inactivos en la recaptación del GABA

CICLOHEXANO: NO ACTIVOS

CICLOPROPANO:

CICLOBUTANO:

- cis : no activo- trans : débiles inhibidores de la unión del muscinol

- cis : inactivo- trans : potentes inhibidores de la unión del muscinol

O

NHCOR'

R''OOC

R

NHCOR'

R''OOC

R

R

R'CONH

R''OOC

R

-aminoácido-deshidroaminoácido

R'COHN

R''OOC

R

-aminoácido

R'COHN

R''OOC

R

-deshidroaminoácido

R'COHN

R''OOC

R'COHN

R''OOC

R

-aminoácido

-aminoácido

-aminoácido

Resumen de las familias de aminoácidos sintetizados

_Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_

Síntesis de -aminoácidos: Métodos generales

1) Homologación de Arndt-Eistert/ Wolff sobre -aminoácidos

2) Adiciones conjugadas:a) de cianocupratos de oxazolinas a nitroalquenos

b) de nitroalcanos a derivados de ácido ,-insaturados

_Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos

Síntesis de aldehídos enantiopuros a partir de (-)-verbenona:

1

2

3

O(-)-S-verbenona

CHO

MeO2C CHO

O O

CH2OHR

HOOCO

O

MeO2C HOH2C

O

O

O

O

(-)-(S)-verbenona 1310 14

COOH

HOH2C

14

17

CO2Me

BnOH2C23

CO2Me

OHC

OHC

O

O

19

15

CHO

BnOH2C

25

Síntesis de-aminoácidos a partir de terpenos_

Síntesis de alquenos ,-insaturados di- y trisustituidos a partir de los aldehídos

quirales

6

54

CHOR

RCOOMe

RCOOt-Bu

RCOOEt

CH3

R'= -COOMe, O

O

Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_

Adición de nitrometano a los ésteres ,-insaturados:

OO

7: R'=Me, t-Bu; R=-COOMe,

COOt-Bu

5 Z y/ o E

R

COOR'

NO2

*

RCOOMe

4 Z y/ o E

R

NO2CH3 TBAF

Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_

Obtención de -aminoácidos ciclobutánicos a partir de los nitroésteres:

HCOONH4,

MeOH, Pd-C 10%

HCOONH4,

MeOH, Pd-C 10%7O

O

R'= Me; R= -COOMe,

COOR'

NO2

R *

R'=t-Bu; R=

OO

COOt-Bu

-aminoácido-lactama

*R

NO

H*R

NH2

_Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_

Determinación de la configuración del C asimétrico generado durante la adición conjugada. Modelo

teórico que explica la diastereoselección observada.

Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos

Hidrólisis de -lactamas: Síntesis de análogos del ácido -aminobutírico (GABA)

Gabapentina

Baclofen

HN

O*

-lactama

O OHCl 6 N

*O

NH3+Cl-

COOH

-aminoácido

Cl

H2NH2N

COOHCOOH

*

GABA

COOHH2N

O

COOH

O

H H

COOR

O

H H

AcHN

H H

COOMe

MeOH:H2O

AcHN

HCl 2N

H H

COOH

H2N

H H

COOH

H2NNH2

H2N

H H

COOMe

ref.12

(-)-(S)-verbenone 3b R = Me

3c R = tBu

79

10

aq.

oligopeptidos

11

NaN3, MeSO3H, DME

refl., 3h

3:1

3a

K2CO3

1.16M

AcO

HO

O

HO

H H

H H

COOR

COOMe

COOMe

COOH

O

H H

HMeOOC

H

MeOOC

H2N

COOR

O

H H

COOMe

COOMe

ref.12

(-)-(S)-verbenone 3b R = Me

3c R = tBu

4a R = Me

4b R = tBu

KOH 2.5 M, MeOH0ºC, 3h

5

6

RuOn/NaIO4

m-CPBACH2Cl2, 2 d

3a

COOHNH2

R

R

COOHNH2

R

HNO

COOHH2N