Dr. Delgado Sánchez*; Dra. Rodríguez Gil;*Dra. Herandez Brea**; Dr. Urruzuno**; Dr. .Colina Ruiz-Delgado*

Svcio Anatomía Patológica* y Svcio de Pediatría**Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Dr. Delgado Sánchez*; Dra. Rodríguez Gil;*Dra. Herandez Brea**; Dr. Urruzuno**; Dr. .Colina Ruiz-Delgado*

Svcio Anatomía Patológica* y Svcio de Pediatría**Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Objetivo� REVISAR las últimas recomendaciones para el Diagnóstico de

esofagitis eosinofílica publicadas en la guía de consenso internacional editada por la Sociedad Americana de Pediatría, Gastroenterología, Hepatología y Nutrición y el AGA Institute (Instituo Americano de gastroenterología)

Introducción

CONCEPTO: enfermedad inflamatoria crónica ,mediada inmunológicamente. Síntomas de disfunción esofágica. Infiltrado de predominio eosinofílico en el epitelio.

HISTORIA: descrita por primera vez en 1978 en un paciente con acalasia esofágica y anatomía patológica compatible.

Criterios diagnóstico han sido variables y discutidos en los últimos añosConsenso 2007. Consenso 2011

EPIDEMIOLOGÍA:5-16% de EG por síntomas de tracto digestivo superiorPrevalencia de 45-53 por cada 100000 habitantesMás frecuente en varones y en la raza caucásicaMás frecuente diagnosticarla en la infancia pero aparece a cualquier edad

Criterios de diagnóstico (Consenso 2011)

*Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, Atkins D, Attwood SE, Bonis PA, Burks AW,Chehade M, Collins MH, Dellon ES, Dohil R, Falk GW,

Gonsalves N, Gupta SK, KatzkaDA, Lucendo AJ, Markowitz JE, Noel RJ, Odze RD, Putnam PE, Richter JE, Romero Y, Ruchelli E,

Sampson HA, Schoepfer A, Shaheen NJ, Sicherer SH, Spechler S, Spergel, JM, Straumann A, Wershil BK, Rothenberg ME, Aceves SS.

Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128(1):3-20.e6

“Enfermedad esofágica crónica, de patogenia inmunológica, caracterizada por síntomas de disfunción esofágica que se define por tres criterios*:

1-CLÍNICOS: Síntomas de disfunción esofágica (disfagia, impactación del bolo alimenticio, dolor torácico, regurgitación)

2- ANATOMOPATOLÓGICOS: Presencia de al menos un área con más de 15 eosinófilos por campo de gran aumento

3-EXCLUIR OTRAS CAUSAS: Exclusión de otras causas de eosinofilia esofágica*

Criterios de diagnóstico(Consenso 2011)

1. Clínicos: • Síntomas característicos: disfagia (impactación de comida, problemas deglutorios)• Reflujo: 1-8% son por EoE si no responden a tratamiento con IBP• Atopia ( dermatitis, asma, alergias alimentarias y de contacto)

Además en niños : - Dolor con/sin disfagia (torax y/o abdomen)- Retraso en el crecimiento- Vómitos

Criterios de diagnóstico(Consenso 2011)

1. Clínicos: - Endoscopia, no está incluída en los criterios ya que del

7-10 % podrían tener mucosa normal en endoscopia que sí estaría alterada en la biopsia

Estrechamientos, anillos Áreas blanquecinas Desgarros

Criterios de diagnóstico (Consenso 2011)

2. Histopatológicos:Presencia de al menos 15 eosinófilos en un campo de gran aumento (400x)*

* Existen excepciones (consenso 2011). Ejemplo

3. Excluir otras causas de eosinofilia:Eosinofilia limitada al esófago , excluyendo otras posibles causas de “eosinofilia esofágica” lo que incluye la Esofagitis eosinofílca que responde a IBP (EoE-Responde IBP)

Lo que ha cambiado respecto a 2007:- Podrían coexistir enfermedad por RGE y EoE, hay que considerarlo- Debe excluirse una nueva entidad aún algo desconocida la “EoE-responde a IBP”

Criterios de diagnóstico (Consenso 2011)

Criterios de diagnóstico.3. Excluir “Esofagitis con eosinofilia que responde a

inhibidores de la bomba” (EoE Reponde IBP)

•Ngo P, Furuta GT, Antonioli DA, Fox VL. Eosinophils in the esophagus—peptic or allergic eosinophilic esophagitis? Case series of three

patients with esophageal eosinophilia. Am J Gastroenterol. 2006 Jul;101(7):

- Entidad nueva, se describió en 2006 en una serie de 4 niños con disfagia, impactación y vómitos con Esofagitis con gran componente de eosinófilos (clínica y AP típicos de EoE) pero que respondían a tratamiento con IBP*

- No se sabe si es una presentación atípica de RGE o una variante de EoEque responde a IBP.

- Teorías sobre los mecanismos de acción posibles de los IBP que explican este fenómeno

- Incluir en el algoritmo de diagnóstico 8 semanas de tratamiento con IBP (consenso 2011)

Algoritmo de diagnóstico* (*modificado de

Dellon. 2012. Clinical Gastrooenterology and hepatology)

Síntomas clínicos ( disfagia, dolor esofágico, etc)

Esofagogastroscopia y biopsias (al menos 4-5)

Más de 15eos/CGA Evaluar otras causas de eosinofilia

Prueba de tratamiento con IBP durante 8 semanas

Esofagogastroscopia y biopsias Menos de 15eos/CGA y resolución de síntomas

Reflujo GE EoE- responde IBPEoE

Más de 15eos/CGA y persistencia de síntomas

Se descartan otras patologías como gastroenteritis eosinofílica, etc…

Puntos de mejora en el diagnóstico

1.Protocolizar las muestras de biopsia

2.Incluir en los informes de Anatomía Patológica el valor máximo de eosinófilos /hpf y otras alteraciones histológicas presentes

3. Especificar tamaño del campo de gran aumento

4.Adecuado diagnóstico diferencial

Puntos de mejora en el diagnóstico

1. Protocolizar las muestras de biopsia obtenidas para diagnóstico (incluir proximal, distal y al menos 2-4 muestras)

- Con 5 biopsias de esófago la sensibilidad alcanza el 95% *(las lesiones son parcheadas y heterogéneas, puede afectar a proximal y

distal en distinto grado)- Se recomienda además que el paciente sea biopsiado de mucosa

gástrica y duodenal ,si es posible en el mismo procedimiento , para excluir gastroenteritis eosinofíllica.

* Gonsalves N, Policarpio-Nicolas M, Zhang Q, Rao MS, Hirano I. Histopathologi variability and endoscopic correlates in adults with eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc. 2006 Sep;64(3):313-9

Puntos de mejora en el diagnóstico

2. Incluir en los informes de anatomía patológica :

-El valor máximo de eosinófilos /campo de gran aumento (400x)

- Otras alteraciones histológicas presentes propias de esofagitis y más frecuentes en EoE que en otras patologías (microabcesos, degranulación , eosinófilos en la superficie del epitelio, espongiosis, fibrosis de lámina propia, hiperplasia de la capa basal).

Puntos de mejora en el diagnóstico

Informes de Anatomía Patológica

Microabcesos: se definen como grupos de más de 4 eosinófilos

Puntos de mejora en el diagnóstico

Informes de Anatomía Patológica

Degranulación de eosinófilos, puede valorarse con HE aunque existen técnicas inmunohistoquímicas más precisas aunque más costosas.

Puntos de mejora en el diagnóstico

Informes de Anatomía Patológica

Eosinófilos en la superficie del epitelio

Puntos de mejora en el diagnóstico

Informes de Anatomía Patológica

Hiperplasia de la capa basal

Espongiosis (edema intercelular)

Fibrosis de lámina propia

Puntos de mejora en el diagnóstico

Informes de Anatomía Patológica

Máximo número de eosinófilos en un campo de gran aumento)Ejemplo con más de 100 eosinófilos

Puntos de mejora en el diagnóstico

3. La variabilidad en el tamaño de los campos de gran aumento debe ser subsanada especificando el denominador en mm2 (densidad) , con el objetivo de estandarizar los informes

¿Cómo se calcula? Diámetro del campo de gran aumento viene en las especificaciones del microscopio con el parámetro : “campo de visión” , se mide en mm o en micras. En este ejemplo está en milímetros.

Puntos de mejora en el diagnóstico

4. Afinar los diagnósticos diferenciales entre: EoE, enfermedad por reflujo gastroesofágico (RGE), EoE que responde a inhibidores de la bomba de protones (IBP) que resulta ser una nueva entidad.

Para ello se proponen mejoras en la valoración de síntomas con el uso de scores, búsqueda de nuevos criterios capaces de discernir como el estudio de los parámetros histológicos adicionales (microabcesos, espongiosis, fibrosis etc..)

Orientación futura-Se realizarán scores clínicos de los síntomas , asignando una puntuación a los mismos, mejorar la arbitrariedad.

- Endoscopia tratará de mejorar la técnica para detectar las alteraciones histológicas (el 7-10 % no se detectan alteraciones histológicas). Valoran técnicas con índigo carmín, microscopía confocal asociada al endoscopio y fluorescencia

- Biomarcadores no invasivos, en sangre periférica ( no validados para rutina: como las proteínas derivadas de la degranulación de eosinófilos, como eotaxina1, eotaxina3 y mediadores de inflamación como: interleukinas)

- En estudio: valor de la inmunohistoquímica y las características histológicas adicionales (microabcesos, degranulación, espongiosis…)

Aplicabilidad a nuestro medio� Estudio observacional, retrospectivo de revisión de

los casos diagnosticados de “esofagitis con gran componente de eosinófilos” en un periodo de 10 años, en el hospital 12 de Octubre. Población pediátrica (0-21 años)

� Objetivo: valorar la utilidad de los criterios diagnósticos y el algoritmo propuesto en la reunión de consenso 2011

Aplicabilidad a nuestro medioRESULTADOS:� Obtuvimos 48 casos de “esofagitis con gran componente de eosinófilos”.

� EoE: 16 casos (33,3%); cumplen criterios de >15eos/CGA+descarta otras causas+clínica compatible

� EoE responde IBP: 4 casos (8,3%) criterio histológico (>15 eos/CGA)+respondieron a tratamiento con IBP

� RGE: 5 casos (10,4%) clínica compatible+Ph alterado+ respuesta a tratamientos antireflujo

� Posible asociación de EoE y RGE: 8 casos (16,6%) criterio histológico (>15eos/CGA)+ síntomas digestivos de RGE (dolor en decúbito, pirosis, no disfagia ni impactación) Se trataron con corticoides como EoE y mejoraron los síntomas.

� Otras enfermedades o causas de Eosinofilia:5 casos: de los cuales 1 enfermedad de Crohn; 1 gastroenteritis eosinofílica; 1 gastritis por H Pilory; Transplantado de hígado con múltiples tratamientos incluído inmunosupresor; alergia alimentaria Mejoró con la retirada del alergeno

� Dudosos: 9 casos (18,75%) , por pruebas incoompletas pérdida del seguimiento etc…

Aplicabilidad a nuestro medioCONCLUSIONES:

� Los criterios de diagnóstico consensuados en la reunión AGA 2011 resultan útiles para el diagnóstico de EoE

� El algoritmo descrito por Dellon resulta factible de aplicar en nuestro medio

� De un total de 48 casos: 39 pudieron ser diagnosticados siguiendo este protocolo (81,25%); y solo 9 casos (18,75%) resultaron dudosos.

� El método resulta laborioso y requiere correlación clinicopatológica

Aplicabilidad a nuestro medioEN ESTUDIO:� Aprovechando la selección de casos con diagóstico de certeza

de EoE y confirmados con el seguimiento y respuesta a tratamiento, ampliamos nuestro estudio.

� Seleccionamos los 16 casos de EoE en pacientes entre 0 y 21 años .

� Revisamos sus características histológicas para tratar de determinar cuales son los criterios que podrían ayudar en el diagnóstico

Aplicabilidad a nuestro medioMATERIAL Y MÉTODOS:� Comparamos los 16 casos de EoE y 20 casos utilizados como control

de RGE confirmado con seguimiento y características clínicas � Revisamos criterios histológicos descritos como útiles en el consenso de

2011:� 1.Acantosis; � 2. Papilomatosis� 3.Hiperplasia de la capa basal� 4.Edema intercelular� 5.Eosinofilos en el campo de gran aumento donde exista mayor densidad� 6.Microabcesos� 7.Eosinófilos en la superficie del epitelio� 8.Degranulación� 9.Linfocitos en el inflitrado inflamatorio� 10.Neutrófilos en la inflamación� 11.Eosinófilos en lámina propia� 12.Fibrosis en lámina propia

Aplicabilidad a nuestro medioRESULTADOS:

� Los parámetros más útiles en difernciar EoE y RGE fueron.

1. Número máximo de eosinófilos en un campo de gran aumento

2. Microabcesos

3. Eosinofilia en la superficie del epitelio

4. Degranulación de eosinófilos

Aplicabilidad a nuestro medioRESULTADOS:

2. Microabcesos

MICROABCESOS EOE (n=16) RGE (n=20)

No valorable 0 1 (5%)

No hay 2 (12,5%) 19 (95%)

Algunos 5 (31,25%) 0

Abundantes 9 (56,25%) 0

Aplicabilidad a nuestro medioRESULTADOS:

3. Eosinófilos en superficie

EOSINOFILOS EN SUPERFICE EOE (n=16) RGE (n=20)

No valorable 0 1 (5%)

No hay 3 (18,75%) 17 (85%)

Algunos 3 (18,75%) 2 (10%)

Abundantes 10 (62,5) 0

Aplicabilidad a nuestro medioRESULTADOS:

4. Degranulación de eosinófilos

DEGRANULACIÓN EOE (n=16) RGE (n=20)

No valorable 0 1 (5%)

No hay 3 (18,75%) 16 (80%)

Grado leve 6 (37,5%) 3 (15%)

Grado intenso 7 (43,75%) 0

Aplicabilidad a nuestro medioRESULTADOS:

� Otros criterios útiles cuando se presentaban en grado intenso (valor predictivo de EoE aunque no específicos) fueron:� Acantosis, papilomatosis, hiperplasia de la capa

basal y el edema intercelular.

� La fibrosis y el infiltrado inflamatorio en lámina propia mostraron mayor frecuencia en la EOE pero las biopsias frecuentemente no resultaban valorables para estos parámetros por incluir escasa lámina propia, lo que invalidó la comparación estadística.

Aplicabilidad a nuestro medioDISCUSIÓN AL ESTUDIO COMPARATIVO EOE y

RGE:

� Existe la posibilidad de recoger estos resultados organizando todos estos criterios histológicos en un score anatomapatológico que podría ser una herramienta de futuro en el diagnóstico

� Se requieren estudios con mayor número de casos para validar esta comparación y calcular los coeficientes para elaborar un score de diagnóstico

Y finalmente….Conclusiones

Conclusiones� El concepto de EoE: Enfermedad esofágica crónica ,

patogenia inmunologica, caracterizada por síntomas de disfunción esofágica e inflamación con predominio de eosinófilos

� El diagnóstico requiere utilizar criterios clínicos+histopatológicos+descartar otras enfermedades+ tratamiento con Inhibidores de la bomba de protones

Conclusiones� Se ha descrito una nueva entidad que aún no se

conoce completamente y que se debe separar de la EoE es “esofagitis con eosinofilia que responde a inhibidores de la bomba de protones “

� El futuro requiere mejorar las técnicas de diagnóstico en las distintas áreas con el objetivo de simplificar este algoritmo.

� Para los patólogos existe la posibilidad de utilizar nuevos criterios histológicos

Referencias� Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, Atkins D, Attwood SE, Bonis PA, Burks AW,Chehade M, Collins MH, Dellon ES, Dohil R,

Falk GW, Gonsalves N, Gupta SK, KatzkaDA, Lucendo AJ, Markowitz JE, Noel RJ, Odze RD, Putnam PE, Richter JE, Romero Y, Ruchelli E, Sampson HA, Schoepfer A, Shaheen NJ, Sicherer SH, Spechler S, Spergel, JM, Straumann A,

Wershil BK, Rothenberg ME, Aceves SS. Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128(1):3-20.e6

� Landres RT, Kuster GG, Strum WB. Eosinophilic esophagitis in a patient with vigorous achalasia. Gastroenterology. 1978 Jun;74(6):1298-1301

� Dellon ES. Diagnosis and management of eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct;10(10):1066-78

� Molina-Infante J, Ferrando-Lamana L, Ripoll C, Hernandez-Alonso M, Mateos JM, Fernandez-Bermejo M, Dueñas C,

Fernandez-Gonzalez N, Quintana EM, Gonzalez-Nuñez MA. Esophageal eosinophilic infiltration responds to proton pump inhibition in most adults. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Feb;9(2):110-7

� Lucendo AJ, Lucendo AJ, Arias A, Molina-Infante J, Rodríguez-Sánchez J, Rodrigo L, Nantes O, Pérez-Arellano E, de la Riva S, Pérez-Aisa A, Barrio J; The ACAD Group of Researchers. Diagnostic and therapeutic management of eosinophilic oesophagitisin children and adults: Results from a Spanish registry of clinical practice. Dig Liver Dis. 2013 Feb 22.

(Publicación Online “in press”)

� Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE, Bonis P, Hassall E, Straumann A, Rothenberg

ME; First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS) Subcommittees. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology. 2007 Oct;133(4):1342-63

� Dellon ES. Diagnosis of eosinophilic esophagitis: current approach and future directions. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Jun;13(3):240-6

Muchas gracias por la atención!!