Dignani tratamiento levaduras

Tratamiento de infecciones producidas por hongos levaduriformes. Treatment of

infections caused by yeast.

María Cecilia Dignani. Médica Infectóloga.

MN 74706

Comisión Infecciones en el Paciente Inmunocomprometido.

SADI

(Sociedad Argentina de Infectología)

Qué levaduras nos interesan más?

Octubre 2012 SADI. Dignani MC. Levaduras. 2

Levaduras temas de este taller


Candidiasis


Epidemiología Candidiasis


Epidemiología local de Candida

Rodero L, et al. Rev Argent Microbiol. Jul-Sep 1999;31(3):114-119; Mujica MT et al. Rev Argent Microbiol. Jul-Sep 2004;36(3):107-112; Giusiano G et al .Mycoses. Jan 2006;49(1):49-54.

N: 39 N: 47N: 43


Epidemiología de Candida en Latinoamérica

Colombo AL, J Clin Microbiol. Aug 2006;44(8):2816-2823; Pfaller MA et al, Clin Microbiol Rev. Jan 2007;20(1):133-163.

N: 1.565N: 712


Octubre 2012 SADI. Dignani MC. Levaduras.

Estudio multicéntrico desde el laboratorio. 6 países Latinoamérica. N = 521 cepas. Predominio de C. parapsilosis. 2010-2012.

Córdoba S. y col. ICAAC 2012. Abstract M-327.

Epidemiología de Candida en Latinoamérica

8

Especies de Candida en EEUUEstudio poblacional. Atlanta. N = 1198 cepas. Aumento de C. glabrata y disminución de C. albicans de 1992 a 2008.

Lockhart SR y col. JCM, 2012.


Especies de Candida en EEUUEstudio poblacional. Baltimore. N = 1131 cepas. Aumento de C. glabrata y C. parapsilosis y disminución de C. albicans de 1992 a 2008.

Lockhart SR y col. JCM, 2012.Octubre 2012 SADI. Dignani MC. Levaduras. 10

Por qué candidemia por distintas especies?

• Colonización por > 1 especie de Candida– Hasta 44%

• sanos, oncohematológicos, diabéticos, HIV, cáncer orofaríngeo y geriátricos

• Transmisión interhumana– Manos– Equipamiento médico

Dignani MC, Solomkin J, Anaisse EJ. Candida. In: Anaisse EJ, McGinnis MR, Pfaller MA, editors. Clinical Mycology: Churchill Livingstone; 2009. p. 197-230.


Entonces…• C. albicans sigue siendo la especie

predominante como etiología de hemocultivos, pero...

• La sumatoria de las incidencias de especies no-albicans pueden equiparar o superar a la incidencia de C. albicans…

• O sea que en la práctica cuando tenemos uan candidemia debemos pensar que al probabilidad albicans no albicans es…


C. albicans C. no albicans


Candida mortalidad y tratamiento


Mortalidad actual de candidiasis

• Revisión cuantitativa de 7 estudios comparativos de antifungicos para tratamiento de candidiasis

• 1915 pacientes• Mortalidad global 31,4%• Aumento de mortalidad

– > edad (OR 1,01; IC 95% 1.00-1.02; P = 0.02)

– APACHE II score (OR 1,11; IC 95%, 1,08-1,14; P = 0,0001)

– Tratamiento inmunosupresor (OR, 1,69; IC 95%, 1,18-2,44; P =0,001)

– Candida tropicalis (OR 1,64; IC 95%, 1,11-2,39; P =0,01)

• Menor mortalidad– Remoción de CVC (OR 0,50; IC 95%, 0,35-0,72; P =0,0001)

– Tratamiento con equinocandinas (OR 0,65; IC 95%, 0,45-0,94; P = 0,02)


Andes DR y col. CID. 2012;54:1110-22

15

Candidemia: Importante actuar rápido y bien

Referencia Tratamiento Riesgo de mortalidad OR IC 95%

Morrell M, 2005 Después de 12h 2.09 1.5 – 2.8

Garey KW, 2006 Día 0Día 3 o más

Mortalidad 14%Mortalidad 42%

Labelle AJ, 2008 Inadecuado En hospital : 3.31En UCI: 9.22

1.8 - 6 2.15 - 19.8

Patel GP, 2009 Candidemia + shockAntes de 15h

Después de 15hSupervivencia 80%Supervivencia 21%


Morrell M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3640–3645.

N=157

Retraso en inicio de tratamiento antifúngico en pacientes hospitalizados con candidemia aumenta significativamente

en la mortalidad.


Retraso en inicio de tratamiento con fluconazol en pacientes hospitalizados con candidemia aumenta

significativamente en la mortalidad.

N=230

P=0.0009

Garey KW, et al. CID 2006;43:25–31.


SADI. Dignani MC. Levaduras.

• 224 pacientes con shock septico x Candida

• Tratamiento y control de la fuente en las 1ras 24h: Mortalidad 53% vs 97% (P=<0,001)

• Retraso de tratamiento OR 33.7

• Falta de control de la fuente: OR 77.4

Retraso en inicio de tratamiento antifúngico en pacientes con shock septico por Candida aumenta significativamente

en la mortalidad.

Octubre 201219

Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46.

Hay que actuar rápido


Qué tratamiento elegir


Tener en cuenta

• Especie

• Sensibilidad antifúngica

• Toxicidad

• Remoción de fuente si aplica


Candida: % Resistencia a antifúngicos

N=2329 cepas

C. albicans877

C. Glabrata671

C. Tropicalis242

C. Parapsilosis390

C. Krusei32

AMB ------- -------- -------- -------- --------

FLU 2,3 11,9 6,2 4,1 Res.

VORI 0,9 ------- 2,5 0,8 0

POSA ------- ------- -------- --------- --------

CASPO 0,5 2,4 0,8 0 0

ANIDULA 0,3 2,7 0 0,3 0

R FLUCO MIC >8: albicans, tropicalis, parapsilosisMIC > 64: glabrata

R VORIMIC >1: albicans, tropicalis, parapsilosisMIC >2: krusei

R CASPO y ANIDULAMIC >1: albicans, tropicalis, kruseiMIC >8: parapsilosisMIC >0,5: glabrata

Nuevos puntos de corte de resistencia (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute 24h)

Lockhart SR, JCM, 2012.


Puntos de corte para llamar una cepa resitente in vitro

Varían según el método

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute (EEUU)

vs EUCAST = European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing (Europa)


• DI: Datos insuficientes para establecer un punto de corte• 1: Se considera una CIM elevada para AMB ≥2µg/mL para la CLSI.• R: Resistente.• AMB: Anfotericina B; FCZ: Fluconazol, VCZ: Voriconazol; PCZ: Posaconazol; CAS:

Caspofungina; AND: Anidulafungina.

Esta diapositiva es cortesía del Dr Javier Afeltra, Htal Ramos Mejía, CABA.

A tener en cuenta al elegir tratamiento

• No hay puntos de corte de sensibilidad para – Voriconazol y C. glabrata– Posaconazol y C. krusei

• Según CLSI la Resistencia global en 2.329 cepas fue:– Fluconazol: 7,3%

• >glabrata, >tropicalis, >dublinensis, >parapsilosis, >albicans

– Voriconazol: 1%• >tropicalis, >albicans, > parapsilosis

• Mortalidad de candidemia por C glabrata es mayor con FLUCO (37%) que con equinocandinas (24%) P=<0,05 (N=64).


Lockhart SR, JCM, 2012; Fresco G. y col. ICAAC 2012. Abstract M-323.

26

Qué dicen guías y consensos


Tratamiento de candidemia /candidiasis


Antes de saber la especie

Anfo B convencional solamente en áreas de recursos limitadosPappas PG, CID, 2009



Maertens J, BMT, 2011.Octubre 2012 SADI. Dignani MC. Levaduras. 30


Ullman AJ y col. 2011. http://www.antmedical.com/docs/3117EW16_Handout_Candida_Guidelines.pdf


Coincidencias y diferencias

• Equinocandinas• Anfo liposomal

(Ambisome®)• Voriconazol (sin

exposición a azoles)• Anfo B convencional

NUNCA primera línea

• Fluconazol– 2/3 de elección si el

paciente está estable y sin historia de azoles

– 1/3 lo recomienda en forma marginal

• Anfo B convencional – 1/3 CONTRAINDICADA


Recomendación IDSA 2009Recomendación IDSA 2009Si candidiasis por Si candidiasis por C. glabrata C. glabrata o o C. C.

krusei krusei dosis de Anfotericina B hasta dosis de Anfotericina B hasta 1 mg/kg/día necesarias 1 mg/kg/día necesarias

((C. albicansC. albicans 0.5 a 0.7 mg/kg/día ) 0.5 a 0.7 mg/kg/día )


Toxicidad de Anfotericina B desoxicolato: Toxicidad de Anfotericina B desoxicolato: Datos de estudios randomizados de tratamiento Datos de estudios randomizados de tratamiento

empírico en neutropenia febril.empírico en neutropenia febril.

White MH, et al. Clin Infect Dis 1998; Walsh TJ, et al. NEJM, 1999; Boogaerts M, et al. Annals of Int. Med, 2001; White MH, et al. Clin Infect Dis 1998; Walsh TJ, et al. NEJM, 1999; Boogaerts M, et al. Annals of Int. Med, 2001; Subira M, et al. European J Haematol, 2004.Subira M, et al. European J Haematol, 2004.

Mediana de Mediana de aparición aparición

(0.8 mg/kg/d)(0.8 mg/kg/d)4 - 11 días4 - 11 días

(Rango 1-15)(Rango 1-15)


La toxicidad de Anfotericina B La toxicidad de Anfotericina B desoxicolato puede llevar a….desoxicolato puede llevar a….

Prolongación de la estadía Prolongación de la estadía en en internación internación

y/oy/oMayor mortalidadMayor mortalidad


Insuficiencia renal y mortalidadInsuficiencia renal y mortalidad Riesgo de nefrotoxicidad se Riesgo de nefrotoxicidad se

duplica con 10 días de Txduplica con 10 días de Tx

Pacientes CON toxicidad Pacientes CON toxicidad renal vs SIN toxicidadrenal vs SIN toxicidad

– Prolongación promedio de Prolongación promedio de hospitalización 8.6 días.hospitalización 8.6 días.

Toxicidad renal severaToxicidad renal severa

– Predictor significativo de Predictor significativo de mortalidad (0R 6.3, IC 95% 2.7-mortalidad (0R 6.3, IC 95% 2.7-14.5)14.5)

Estudio prospectivo– 418 (adultos)– Oncohematológicos– Tratados con polienos– 20 hospitales europeos

390 pacientes: función renal basal normal

Anfotericina B desoxicolato (Anfo B )– 63%

Anfotericina lipídica– 37%

Ullmann AJ et al., CID, 2006.Ullmann AJ et al., CID, 2006.


Equinocandinas contra C. parapsilosis:

Mayor CIM que contra las otras especies de Candida

Eventual significancia clínica


COMO DEFINIMOS ENFERMEDAD COMO DEFINIMOS ENFERMEDAD MODERADA O SEVERA?MODERADA O SEVERA?

Rol de SIRS y score APACHE IIRol de SIRS y score APACHE II


SIRS*SIRS*(Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica)(Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica)

Definición: Presencia de 2 ó mas de los siguientes criterios:

– Fiebre (>38°C) ó Hipotermia (<36°C)– Taquicardia (FC > 90 x min)– Taquipnea (FR > 20 x min ó pC02 <32 mmHg)– Leucocitosis (>12.000) ó Leucopenia (<4000) ó > 10%

de neutrófilos inmaduros

* ACCP/SCCM * ACCP/SCCM ConsensusConsensus ConferenceConference, Crit Care Med, 1992., Crit Care Med, 1992.

En neutropénicos fácil llegar a un SIRS de 2 o 3 por estar en general taquicárdicos por anemia


Evolución del SIRSEvolución del SIRS SIRS + InfecciónSIRS + Infección

SEPSISSEPSIS25% admisión general

50% UCI (Brun-Buisson C. Intensive Care Med. 2000)

SEPSIS + DISFUNCIÓN ORGÁNICA, SEPSIS + DISFUNCIÓN ORGÁNICA, hipoperfusión ó hipotensiónhipoperfusión ó hipotensión

SEPSIS SEVERASEPSIS SEVERA

SEPSIS SEVERA + HIPOTENSION a pesar de adecuada SEPSIS SEVERA + HIPOTENSION a pesar de adecuada reposición de soluciones + anomalías de la perfusiónreposición de soluciones + anomalías de la perfusión

SHOCK SEPTICOSHOCK SEPTICO


Relación sepsis/mortalidadRelación sepsis/mortalidad

Mortalidad global 28 díasMortalidad global 28 días..

– Shock Séptico:Shock Séptico: 40 - 60%40 - 60%– Sepsis severa: Sepsis severa: 20 - 40%20 - 40%– Sepsis: Sepsis: 20%20%– SIRS:SIRS: 10% 10%

Brun-Buisson C. Intensive Care Med. 2000.Brun-Buisson C. Intensive Care Med. 2000.Octubre 2012 SADI. Dignani MC. Levaduras. 41

SIRS y CandidemiaSIRS y Candidemia 4 años vigilancia (1998-2002)4 años vigilancia (1998-2002) 60 candidemias60 candidemias

– 8% sepsis severa8% sepsis severa– 27% shock séptico27% shock séptico– Mayor SIRS entre 3-7 días de candidemiaMayor SIRS entre 3-7 días de candidemia– En sobrevivientesEn sobrevivientes

• Duración promedio SIRS: Duración promedio SIRS: 9-10 días 9-10 días • En bacteriemia por En bacteriemia por Estafilococo aureus:Estafilococo aureus: 6-14 días 6-14 días

Wisplinghoff H et al, Clin Microbiol Infect, 2006.Wisplinghoff H et al, Clin Microbiol Infect, 2006.


SIRS y Candidemia Predictores independientes de mortalidad Predictores independientes de mortalidad

– Mortalidad global en internaciónMortalidad global en internación• Desarrollo de sepsis severa o shock Desarrollo de sepsis severa o shock (RR (RR

2.4)2.4)• APACHE II score APACHE II score >> 25 25 (RR (RR

1.2)1.2)

– Mortalidad a los 7 días de CandidemiaMortalidad a los 7 días de Candidemia• APACHE II score APACHE II score >> 25 25 (RR (RR

1.5)1.5) Wisplinghoff H et al, Clin Microbiol Infect, 2006.Wisplinghoff H et al, Clin Microbiol Infect, 2006.


Candidemia, score APACHE II y mortalidad. Candidemia, score APACHE II y mortalidad. Referencia Score APACHE II Mortalidad

Viudes A, 2002N:145

> 15 Predice mortalidad

Bader MS, 2004N:87

≥ 23 OR 8.3

Wisplinghoff H, 2006N:60

> 25 OR 1.44 7 días OR 1.21 Internado

Cheng YR, 2006N: 91

Vivos: 15±7Muertos:23±7

OR 1.2

Garey KW, 2006N:230

Vivos 15±6Muertos 21±8

OR 1.13

Colombo A, 2007N: 282

Vivos: 12Muertos: 21

OR 1.16

Labelle AJ, 2008N:245

Vivos : 12±6 (ICU: 14±6)Muertos : 19±7

(ICU: 21±6)

Patel GP, 2009N:31

≥ 31< 31

52% mortalidad20% mortalidad

ENTONCES…..CÓMO DEFINIMOS ENTONCES…..CÓMO DEFINIMOS “ENFERMEDAD MODERADA-“ENFERMEDAD MODERADA-

SEVERA” SEVERA” FRENTE A UN FRENTE A UN PACIENTE CON CANDIDEMIA…?PACIENTE CON CANDIDEMIA…?


Candidemia: Enfermedad Candidemia: Enfermedad moderada a severamoderada a severa

ENFERMEDAD MODERADAENFERMEDAD MODERADAA SEVERAA SEVERA

•Candidemia en UCI

Presentación clínica en elDía 1 de Candidemia

• SIRS ≥ 4• Sepsis Severa• Disfunción de Órganos aún sin SIRS• Score APACHE II ≥ 15


Equinocandinas*Caspofungina

AnidulafunginaPolienos**

Anfo B liposomal (Ambisome®)

ABCL (Abelcet®)

Enfermedad moderada o severa

C. krusei C. krusei C. glabrataC. glabrata

C. albicans C. parapsilosis”

C. tropicalis

NONO

SISI

Se conoce especieSe conoce especie

Candidemia

FluconazolFluconazol

Falla multiorgánicaCiclosporina***

Hepatopatía severa&

NONO

NONO

SISI

SISI

QT prolongadoQT prolongado&&&&

Hepatopatía Hepatopatía severasevera&&

NONO

SISIConsiderar

posibilidad de Anidulafungina&&&

Cualquier equinocandina

UTIFalla de órganoSepsis severa

ShockAPACHE II ≥15

Exposición previa a azoles

47Voriconazol puede considerarse en caso de candidemia que no sea por C. Glabrata, sin exposición previa a azoles, cuando haya necesidad de cubrir hongos miceliales.

Leyendas del cuadro anterior

• * Caspofungina y anidulafungina son consideradas en las guías internacionales como equivalentes en eficacia.

• ** La anfotericina B desoxicolato solamente se sugiere en caso de ausencia de otra alternativa efectiva debido a su alta toxicidad, morbilidad, y costo a largo plazo. Se sugiere anfotericina liposomal (Ambisome®) por haber mayor evidencia que para ABCL (Abelcet®) en el tratamiento de candidasis.

• *** Clase C (puntaje 10-15) de la clasificación Child-Pugh de Severidad de Enfermedad Hepática


Catéter venoso central (CVC) en caso de candidemia

• Si bien la literatura es controvertida respecto a la necesidad de retirar el CVC durante el episodio de candidemia especialmente en pacientes neutropénicos donde el origen de la misma es el tracto digestivo, actualmente la evidencia a favor de retirar el CVC tiende a ser algo mayor mostrando una menor mortalidad si el CVC es retirado dentro de las primeras 24h de la candidemia.

• Es sugerencia de esta comisión retirar los CVC que sean pasibles de ser retirados en todo episodio de candidemia excepto que este hecho tenga un riesgo que sobrepase los beneficios.


Nucci M, Anaissie E. CID. 2010; 51:295-303.Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46

Trichosporon


Trichosporon

• Levadura oportunista

• Serie de 2984 HC (+) levaduras en 12 años en un centro de cáncer (1998-2010)– 41 levaduras No Candida No Cryptococo

• 51% Rhodotorula• 20% Trichosporon• 20% Saccharomyces• 5% otros

Chitasombat MN y col, J Infect, 2012.


Tratamiento trichosporon

• 63 pacientes en Japón, retrospectivo

• Voriconazol: 13/20 (65%) vivos

• No voriconazol: 11/43 (26%) vivos


I. TokimatsuI y col. ICAAC 2012. Abstract M-324.

52


Gracias.

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