Diagnostico de Tuberculosis

49An. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2

Diagnstico de la infeccin tuberculosa

Diagnosis of tuberculosis infection

J. A. Cascante, I. Pascal, V. M. Egua, J. Hueto

RESUMENLa prevalencia de infeccin tuberculosa vara de

unos pases a otros, siendo la estimada en adultos enEspaa del 25%. La tcnica habitual para su diagnstico,pese a su antigedad, es la tuberculina. Todava hoy,esta prueba contina estando vigente en la mayora delos pases. En los ltimos aos se han desarrollado dosmtodos de inmunodiagnstico que, a travs de la cuan-tificacin in vitro del interfern- liberado por los linfo-citos T sensibilizados, nos permiten diagnosticar en unlaboratorio la infeccin obviando todos los problemasderivados de la administracin de la tuberculina. En losestudios de contactos realizados se ha visto que estastcnicas se correlacionan mejor con el grado y duracinde la exposicin a Mycobacterium tuberculosis y que lavacunacin previa con BCG no interfiere en sus resulta-dos lo que sin duda alguna redundar en una reduccindel nmero de quimioprofilaxis innecesarias.

Palabras clave. Tuberculina. Diagnstico. Infec-cin. Tuberculosis. quantiFERON. T-SPOT-TB.

ABSTRACTThe prevalence of tuberculosis infection varies

between countries, with an estimate in adults in Spainof 25%. The technique for its diagnosis, in spite of itsantiquity, is tuberculin. Even today, this test continuesto be in use in the majority of countries. In recent yearstwo methods of immunodiagnosis based on detectionof IFN- released by T cells in response to M.tuberculosisspecific antigens, enables us to diagnosethe infection in a laboratory without all of theproblems deriving from the administration oftuberculin. From the contact studies made it has beenshown that these techniques correlate better with thedegree and duration of exposure to Mycobacteriumtuberculosis and that prior vaccination with BCG doesnot interfere with their results, which without doubtwill result in a reduction in the number of unnecessarychemoprofilaxis.

Key words. Tuberculin. Diagnosis. Infection.Tuberculosis. QuantiFERON. T-SPOT.TB.

Correspondencia:Jos Antonio CascanteServicio de NeumologaHospital Virgen del CaminoC/ Irunlarrea, 431008 Pamplona E-mail: [email protected]

Servicio de Neumologa. Hospital Virgen delCamino. Pamplona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 49-65.

J.A. Cascante y otros

50 An. Sist. Sanit. Navar. 2007 Vol. 30, Suplemento 2

DIAGNSTICO DE LA INFECCINTUBERCULOSA

La tuberculosis est producida por elbacilo Mycobacterium tuberculosis y se tras-mite, de forma mayoritaria por va area, atravs de las gotitas de pflgge de pacientecon enfermedad activa a individuo sano.Otras vas menos frecuentes de contraer laenfermedad son la digestiva, urogenital,cutnea o mucosas lesionadas.

Una vez que los bacilos dependiendodel potencial de infectividad llegan al orga-nismo, y fundamentalmente al alvolo, seproduce una respuesta inflamatoria consti-tuida por macrfagos que fagocitan losbacilos; se liberan citocinas que atraenneutrfilos, macrfagos y linfocitos T, quea su vez segregan factor de necrosis tumo-ral alfa e interfern-gamma. Esta situacinde respuesta inmunitaria al bacilo consti-tuye la infeccin tuberculosa.

Posteriormente el bacilo puede perma-necer latente en los macrfagos sin produ-cir sntomas (infeccin tuberculosa laten-te), o progresar a enfermedad (5-10 % delos infectados). Se estima que de cada 100personas expuestas a M. Tuberculosis porcontactos conocidos, slo 50 se van ainfectar. El individuo infectado es unenfermo tuberculoso en potencia; aquradica uno de los pilares del control de laenfermedad en los pases desarrollados.

Para el diagnstico de la infeccintuberculosa se ha utilizado en los ltimos100 aos la prueba de la tuberculina; dadoslos inconvenientes que presenta, y que pos-teriormente se expondrn, as como la bajasensibilidad y especificidad en determina-dos individuos, han aparecido en los lti-mos aos, mtodos de cuantificacin de larespuesta inmunitaria, que parecen prome-tedores.

La incidencia de la infeccin tuberculo-sa vara de unos pases a otros. En Espaase habla de una prevalencia de infectadosde 3% a los 7 aos y 25% en adultos, cifrasque probablemente se han de modificar enlos prximos aos por el aumento de lainmigracin1.

PRUEBA DE LA TUBERCULINAEs la tcnica habitual para diagnosticar

la infeccin tuberculosa y constituye uno de

los temas de los que ms se ha escrito en lahistoria de la medicina y que mayor intersy polmica ha suscitado2; pone de manifies-to, tras la inyeccin de un derivado proteicoun estado de hipersensibilidad previo delorganismo frente a dicha sustancia. Inicial-mente, la tuberculina de Koch se extraa decultivo hervido de bacilos. En la actualidadse emplea la PPD (derivado proteico purifi-cado) obtenido tras el filtrado de cultivo deMycobacterium tuberculosis esterilizado yconcentrado. La tuberculina utilizada enEuropa es la PPD RT-23. En EEUU existendos preparaciones, Aplisol y Tubersol,ambas con respuesta similar a la RT-23. Elprincipal inconveniente de la PPD radica enque las protenas utilizadas no son especfi-cas del Mycobacterium tuberculosis, sino queson compartidas con otras Mycobacteriasno tuberculosas, hecho que disminuye laespecificidad de dicha prueba.

ltimamente se ha aislado la secuenciagentica de PPD especfica de Mycobacte-rium tuberculosis (PPD recombinante)3 quepudiera detectar falsos positivos en infec-cin por Mycobacterium no tuberculosis.Este mtodo an no se ha comercializado.

Tcnica de la prueba de latuberculina

Existen dos mtodos: mantoux y el testde pinchazos mltiples4,5.

La tcnica del mantoux consiste en lainyeccin intradrmica con una aguja delcalibre 27 en la cara anterior del antebrazo,(01 ml) de 2 unidades tuberculina PPD RT-23, en una zona donde no existan lesionescutneas. Debe producirse una ppula de 6-10 mm de dimetro para que la tcnica seacorrecta. Es el mtodo ms habitual de laprueba de la tuberculina (PT).

El test de pinchazos mltiples se reali-za tambin en el antebrazo con pasimpregnadas en tuberculina. Dado que nose sabe la cantidad de tuberculina quepenetra en la piel, se considera una tcni-ca inadecuada.

BASE INMUNOLGICA DE LAPRUEBA TUBERCULNICA

El individuo infectado con el bacilotuberculoso reacciona a la PT con una res-


DIAGNSTICO DE LA INFECCIN TUBERCULOSA

puesta de hipersensibilidad retardadamediada por clulas (sobre todo linfocitosT), apareciendo a las 48-72 horas de lainyeccin, una induracin en la zona. Estarespuesta de hipersensibilidad permanecede por vida aunque en el anciano as comoen ciertas alteraciones clnicas puedeverse disminuida. El hecho de realizarsePT de repeticin en un individuo no sensi-bilizado, no desencadena por s mismo larespuesta inmunitaria.

Lectura e interpretacin de laprueba de la tuberculina

A las 72 horas de la inyeccin se realizala lectura midiendo el dimetro transver-sal de la induracin segn el eje longitudi-nal del antebrazo. El resultado se da enmilmetros. En el caso de no existir indura-cin sino nicamente eritema, se interpre-ta como 0 mm.

En la lectura diagnstica se tendr encuenta, no slo el tamao, sino tambin lasituacin clnica del individuo.

En Espaa segn la Sociedad de Neu-mologa y Ciruga Torcica (SEPAR) se con-sidera positiva una induracin6: En personas no vacunadas 5 mm. En personas vacunadas con BCG se

plantea el problema de discernir anteuna induracin tuberculnica, el que setrate de una infeccin tuberculosa, obien una respuesta a antgenos com-partidos entre la vacuna de BCG (M.bovis) y PPD, dado que esta ltima pre-senta antgenos no exclusivos de Myco-bacterium tuberculosis. En esta situa-cin se tienen en cuenta determinadascondiciones clnicas, considerando PTpositiva con dimetro >5 mm si ademsde vacunados son convivientes o man-tienen contactos frecuentes conpacientes bacilferos, portadores deradiologa de trax con lesiones suges-tivas de tuberculosis antiguas y nuncatratados, infectados por VIH o silicti-cos.

En el resto de vacunados con BCG si eltamao de la induracin es >15 mm.Se considera una PT de alto valor pre-

dictivo negativo de infeccin cuando eltamao del dimetro de la induracin es

menor a los valores descritos previamen-te; no obstante, si en estos casos las per-sonas estn vacunadas con BCG o sonmayores de 65 aos, se les debe repetir laprueba a los 7-10 das (efecto Booster) yese ser el resultado que se acepte.

Con respecto a la vacunacin con BCG,y pese a ser sta una vacuna en desuso ennuestro pas, algunas personas vacunadaspueden tener reacciones a la tuberculinasimilares a las producidas por infeccintuberculosa. En general, esta reaccin vacu-nal no es mayor de 14 mm y se consideraque cuanto mayor sea el tamao y mstiempo haya pasado desde la vacunacin,es ms probable que se trate de una infec-cin tuberculosa y no de una reaccin vacu-nal (los estudios en este sentido indicanque la interferencia de la BCG sobre la reac-cin tuberculnica puede ser despreciablepasados 10-15 aos de la vacunacin).

Cuanto mayor sea la probabilidad deestar infectado o de desarrollar enferme-dad, por ejemplo en los casos de contactosrecientes o de infectados por el VIH, menosdebe influir el antecedente de la vacuna-cin en la interpretacin de la prueba.

En pacientes VIH +, una PT menor de 5mm, debido a la situacin de anergia por elcompromiso inmunitario, no debe excluirel diagnstico de infeccin.

Las reacciones tuberculnicas con vesi-culacin o necrosis en la zona de inocula-cin tambin se consideran indicativas deinfeccin tuberculosa, independientemen-te del tamao de la induracin o antece-dente vacunal.

Cuando se trata de un estudio de con-tactos la interpretacin se simplifica bas-tante ya que no se debe tener en cuenta elantecedente vacunal y considerar unainduracin mayor de 5 mm como indicati-va de infeccin tuberculosa.

FALSOS POSITIVOS Y NEGATIVOSDE LA PRUEBA DE LATUBERCULINA

La PPD est constituida por antgenosno exclusivos de Mycobacterium tuberculo-sis compartidos por otras micobacteriasno tuberculosas (M. bovis, M. avium...),hecho que pudiera ser responsable de fal-



sos positivos ante un individuo con PTpositiva. Existen otras situaciones, comoinadecuada tcnica con formacin dehematoma, o infeccin, que a su vez podr-an alterar la interpretacin de la prueba(Tabla 1).

Existen determinadas circunstanciasdependientes del individuo que puedendesencadenar falsos negativos de la PTtales como: infeccin viral concurrente,vacunaciones con virus vivos, situacionesde inmunosupresin o tratamiento con fr-macos que disminuyan la respuesta inmu-nitaria; las edades extremas de la vida

como recin nacidos en quienes dada lainmadurez del sistema inmune, hasta los 6meses de vida no existe una respuesta ade-cuada a la tuberculina; en ancianos la res-puesta inmune se debilita y puede inter-pretarse como falso negativo; al repetirsela tcnica pasada una semana, se pone demanifiesto la positividad (efecto Booster oempuje).

A su vez, una PPD en malas condicio-nes as como una inadecuada tcnica delmantoux tanto en su administracin comoen su lectura, pueden llevar a falsos nega-tivos de la PT (Tabla 2).

Tabla 1. Falsos positivos de la prueba de la tuberculina.

1. Individuos vacunados con BCG (cepas atenuadas de M. bovis).2. Infeccin por MAO (Mycobacterias ambientales oportunistas).3. Individuos no sensibilizados a M. tuberculosis que reciben trasfusiones sanguneas de sensibi-

lizados.4. Rotura de vaso o infeccin en la zona de inyeccin.

Tabla 2. Falsos negativos de la prueba de la tuberculina.

Relacionado con el individuo al que se le realiza la PT:1. Infecciones vricas: VIH, varicela, sarampin, parotiditis.2. Infecciones bacterianas: fiebre tifoidea, brucelosis, lepra, tosferina, tuberculosis pleural y

diseminada. 3. Infecciones fngicas: blastomicosis.4. Vacunaciones con virus vivos: sarampin, parotiditis, varicela. 5. Alteraciones metablicas: insuficiencia renal crnica.6. Alteraciones del estado proteico: deplecin proteica severa, afibrinogenemia.7. Enfermedades de los rganos linfoides: linfomas, leucemia linfoctica crnica, sarcoidosis.8. Frmacos: corticoides y otros inmunosupresores.9. Edad: recin nacidos y ancianos.10. Situaciones de estrs: ciruga, quemados, enfermedad mental, reaccin injerto contra hus-

ped.

Relacionado con la tuberculina utilizada:1. Almacenamiento inadecuado (exposicin a la luz y al calor).2. Diluciones inapropiadas.4. Desnaturalizaciones qumicas. 5. Contaminacin.6. Adsorcin (parcial control con Tween 80).

Relacionado con el mtodo de administracin: 1. Inyeccin de cantidad insuficiente.2. Inyeccin subcutnea.3. Administracin tarda una vez extrada del vial.4. Inyeccin muy superficial con rotura de la vescula formada y prdida del lquido.5. Inyeccin en una zona inflamada y vascularizada difundiendo el lquido.

Relacionado con la lectura:1. Inexperiencia del lector.2. Lectura inadecuada.



Fenmeno Booster o de empujeEn algunos individuos una primera

prueba puede ser leda como negativa yrepetido el test a los 7-10 das positiva.Este fenmeno se debe a una respuestainmunitaria disminuida, en pacientesancianos infectados aos antes o en vacu-nados en la infancia, que se pone de mani-fiesto tras el segundo test. El resultadodefinitivo de la prueba es la segunda lectu-ra. Puede ser causa de falsos negativos.

Conversin tuberculnicaEs la situacin en la que un individuo

con PT conocida como negativa pasa apositiva, habiendo descartado previamen-te el efecto Booster. Representa la adquisi-cin de la infeccin tuberculosa.

Se define como convertor aquellapersona que presenta una conversin oviraje tuberculnico reciente; de formaoperativa se le define como el individuoque pasa de tener una tuberculina menorde 5 mm a mayor o igual de 5 mm con unadiferencia de al menos 5 mm en menos de2 aos.

Indicaciones de la prueba de latuberculina

La PT, como toda prueba diagnstica,tan solo debera ser usada en aquellas per-sonas en que de su resultado pueda deri-varse una intervencin teraputica. En latuberculosis slo existen dos posibilida-des de intervencin teraputica, la del tra-tamiento de los enfermos y la de la qui-mioprofilaxis o tratamiento preventivo delos infectados con alto riesgo de padecer

tuberculosis2. En la tabla 3 se exponen lasindicaciones de la PT segn la SEPAR6.

En la poblacin general no sintomticano est aconsejada su utilizacin comomtodo de cribaje.

Actitud ante la prueba de latuberculina

Tras la lectura de la PT, si es diagnsti-ca de infeccin, se descartar enfermedadtuberculosa mediante radiologa de trax,estudio microbiolgico y exploracin delindividuo. Una vez descartada, se valorartratamiento quimioprofilctico.

Ante una PT no diagnstica de infec-cin, en individuo no vacunado menor de55-65 aos, se dar como test negativo. Sies mayor de 55-65 aos, se repetir la prue-ba pasados 7-10 das (efecto Booster), y seinterpretar esta segunda lectura comodefinitiva.

Si la PT no es diagnstica de infeccinen individuo vacunado, se repetir el test alos 7-10 das independiente de la edad.

NUEVAS TCNICAS DEDIAGNSTICO IN VITRO DE LATUBERCULOSIS

Durante los ltimos 100 aos, la PT haconstituido el nico mtodo disponible enla prctica clnica para determinar la infec-cin tuberculosa. Este test, introducido en1890, es el test diagnstico ms viejo enuso, y como se ha comentado, mide la res-puesta inmune celular retardada a nivelcutneo tras la administracin de PPD, quecontiene una mezcla de antgenos compar-tidos por varias micobacterias. Sin embar-

Tabla 3. Indicaciones de la prueba de la tuberculina.

1. Individuos con sospecha clnica de enfermedad tuberculosa.2. Individuos con alto riesgo de progresin de infeccin a enfermedad tuberculosa debido a sus

condiciones mdicas: VIH, ADVP, tratamiento inmunodepresor, silicosis, diabetes mellitus,enfermedades malignas hematolgicas, insuficiencia renal crnica, alcoholismo, desnutricin,gastrectoma, receptor de rgano slido.

3. Individuos con riesgo social si desarrollan tuberculosis: personal sanitario, trabajadores de pri-siones, educadores, personal de laboratorio, inmigrantes procedentes de pases con altas tasasde infeccin.

4. Individuos con lesiones no evolutivas en radiologa de trax sugestivas de tuberculosis.5. Estudios epidemiolgicos.



go, en los ltimos aos se han investigadoy aprobado nuevos mtodos diagnsticosbasados en la cuantificacin in vitro de larespuesta inmune celular. Estos mtodos,denominados genricamente en la literatu-ra anglosajona con el acrnimo de IGRA(interferon - release assays) detectan laliberacin de interferon- en respuesta aantigenos micobacterianos.

Respuesta inmune frente a lainfeccin tuberculosa

Una de las molculas ms importantesen el control de la tuberculosis es el inter-fern-. Esta citoquina, producida por loslinfocitos T CD4+, CD8+ y NK, activa a losmacrfagos infectados con la consiguienteliberacin de IL-1 y TNF- que limitan elcrecimiento y multiplicacin de las mico-bacterias. Aunque la produccin de inter-fern- per se, es insuficiente en el controlde la tuberculosis, su participacin esimprescindible en la respuesta inmuneprotectora frente a dicho microorganismo.Los individuos con deficiencias en losreceptores o en los genes de esta molculason ms susceptibles de padecer infeccio-

nes micobacterianas ms frecuentes y msgraves.

Tipos de IGRAExisten dos tcnicas in vitro para el

diagnstico de la infeccin tuberculosa: elquantiFERON-TB (Cellestis, Victoria y Aus-tralia) y el T-SPOT.TB (Oxford Immunotec,Oxford, UK)7.

La primera generacin de quantiFE-RON-TB, aprobada por la FDA en el ao2001, meda la liberacin de interfern- enrespuesta a PPD. En el ao 2004, la FDAaprob la segunda generacin de este testdiagnstico, denominada quantiFERON-TBGold, que a diferencia de la primera gene-racin, no utiliza como antgenos micobac-terianos el PPD, sino antgenos ms espe-cficos como son el Early Secretory AntigenTarget (ESAT-6) y el Culture Filtrate Protein10 (CFP-10). Estas 2 molculas, codificadaspor la regin RD-1 del genoma del Myco-bacterium tuberculosis, incrementan signifi-cativamente la especificidad con respectoal PPD. Estos antgenos estn ausentes entodas las cepas que contiene la vacuna dela BCG y en la mayora de la micobacteriasno tuberculosas (Tabla 4). En la actualidad

Tabla 4. Especificidad de especie de ESAT-6 y CFP-10 en las micobacterias.

Complejo micobacterium Antgenos Micobacterias Antgenoscomplex ambientales

ESAT-6 CFP-10 ESAT-6 CFP-10M. tuberculosis + + M. abcessuss M. africanum + + M. avium M. bovis + + M. branderi Cepas contenidas M. celatum en vacuna

gothenburg M. chelonae moreau M. fortuitum tice M. gordonii tokyo M. intracellulare danish M. kansasii + +glaxo M. malmoense montreal M. oenavense pasteur M. scrofulaceum

M smegmatis M. szulgai + +M. terrae M. xenopi



ya se estn realizando trabajos con la ter-cera generacin de este test, denominadaquantiFERON-Gold in Tube (QFT-G IT), queincorpora un tercer antgeno micobacte-riano: el TB 7.7, aunque todava no ha sidoaprobado para su uso.

El T-SPOT.TB est aprobado para suuso en Europa y Canad y se encuentra enfase de evaluacin para su aprobacin porla FDA.

Realizacin e interpretacin de lostest

1. QuantiFERON-TB- Gold (QFT-TBGold): la prueba se realiza incubando 1 mlde sangre perifrica anticoagulada conheparina -no sirve otro anticoagulante- encada uno de los cuatro pocillos que con-tienen los diferentes antgenos: suero sali-no como control negativo; fitohemaglutini-na como control positivo, para medir lacapacidad de linfoproliferacin de los lin-

focitos de cada paciente; y los antgenosESAT-6 y CFP-10. La sangre se debe incubarcon estos antgenos antes de las siguientesdoce horas de su extraccin. Siguiendo unperiodo de incubacin durante 16-24 h auna temperatura de 37C, se determina laconcentracin de interfern- en el plasmamediante una tcnica de ELISA. Los resul-tados deben ser calculados usando unsoftware proporcionado por el fabricante.

2. T-SPOT.TB: se basa en el mismo prin-cipio que el QFT-TB Gold; la identificacinde linfocitos T productores de interfern- en respuesta a ESAT-6 y CFP-10. Al igualque con el QFT-TB Gold se requieren cua-tro pocillos por paciente y utiliza los mis-mos antgenos y controles; sin embargo, adiferencia de ste, no utiliza sangre totalsino que precisa la separacin previa declulas mononucleares para su estimula-cin, y la presencia de interfern- sedetermina por ELISPOT en lugar de ELISA(Fig. 1). En cada pocillo se debe aadir un

manchas enun pocillo

Plasma

Cculasmononuclearesde sangreperifrica

Cculasrojas

Figura 1. Principios del procedimiento de T-Spot.TB. Se separan los mononucleares de sangre perifricade una muestra de sangre total. Se aaden las clulas y los antigenos a los pocillos de microti-tulacin. El IFN- secretado por los linfocitos T es capturado por los anticuerpos especificosantiIFN- presentes en los pocillos. Se aade un segundo anticuerpo dirigido contra un epto-po diferente de la molcula de IFN-. Todo conjugado no ligado se elimina mediante lavado.Posteriormente se aade un sustrato soluble que ser escindido por una ligasa para formaruna mancha de precipitado insoluble en el punto de reaccin. Cada mancha representa la hue-lla de un linfocito T sensibilizado frente a M. tuberculosis productor de IFN-.



nmero adecuado de clulas, de lo contra-rio la interpretacin sera incorrecta. Elnmero de mononucleares por pocillo serde 2,5 x 105. De acuerdo con las instruccio-nes del fabricante, la sangre se procesaren el intervalo de ocho horas tras su reco-gida y no se deber refrigerar ni congelarlas muestras de sangre total. Los resulta-dos se contabilizan como spot forming cellso clulas productoras de mancha (Fig. 2).Cada mancha representa la huella de unlinfocito T individual secretor de interfe-rn-, y la evaluacin del nmero de man-chas obtenidas, determina la abundanciade linfocitos T sensibles a M. tuberculosisen sangre perifrica. Tcnicamente, T-SPOT.TB, requiere ms sangre, mayor tiem-po de preparacin y es ms difcil de reali-zar que QFT-TB Gold, pero parece ser mssensible.

Las guas recomendadas por los fabri-cantes de estos test para su interpretacinson las expresadas en las tablas 5 y 68,9.

Ventaja de los IGRA sobre latuberculina

Las nuevas tcnicas de diagnstico invitro de la tuberculosis ofrecen impor-

tantes ventajas sobre la PT: evita la subje-tividad de la interpretacin; la obtencinde los resultados es rpida y pueden estardisponibles en 24 horas; si es necesario,la determinacin puede repetirse inme-diatamente sin temor a efecto Booster;evita la visita de lectura; tienen controlinterno positivo, que proporciona valiosainformacin a la hora de interpretar untest aparentemente negativo como verda-dero negativo o indeterminado comoresultado de errores tcnicos o por lainmunosupresin.

Sensibilidad y especificidad

Es difcil, en ausencia de una prueba dereferencia en el diagnstico de la infeccintuberculosa, debido a los problemas de fal-sos positivos y negativos de la prueba dela tuberculina, establecer la sensibilidad yespecificidad de estos nuevos test diag-nsticos. Para solventar el problema de lasensibilidad se han utilizado tres estrate-gias: 1. evaluar a los pacientes que tienenuna tuberculosis activa y por lo tantodeben estar infectados; 2. evaluar a losindividuos que han estado en contacto conpacientes tuberculosos y estratificarlos en

Figura 2. T-SPOT-TB. Incubacin de las clulas mononucleares en los cuatro pocillos con los antgenosespecficos.

Control nulo Panel A Panel B Control positivo(suero salino) (ESAT-6) (CFP-10) (fitohemaglutinina)

Muestrareactiva

Muestra noreactiva



funcin del grado de exposicin y 3. con-cordancia entre los IGRA y el test de latuberculina. a. Sensibilidad utilizando la tuberculosis

activa como marcador de infeccin. Enun reciente meta-anlisis, Menzies y colevaluaron todos los estudios publica-dos hasta octubre del 2006 que hancomparado el T-Spot-TB (ocho estu-dios que han incluido un total de 424pacientes) y el QFT-TB-G (nueve estu-dios con 393 pacientes) con la pruebade la tuberculina utilizando un puntode corte 5 mm (nueve estudios con303 pacientes) en el diagnstico de latuberculosis activa10. Los tres test tie-nen una sensibilidad subptima,situndose por debajo del 90%, alcan-zando el 87% en el caso del T-Spot-TB yel 80% con el QFT-TB-G, porcentajeidntico al obtenido con la tuberculina.En los ltimos 2 aos han visto la luztres estudios que han evaluado el quan-tiFERON de 3 generacin en esta situa-cin, y llamativamente la sensibilidadglobal es inferior al quantiFERON de 2

generacin, alcanzando tan slo el 67%.Estos trabajos apoyan las recomenda-ciones de los Centers for Disease Con-trol que sealan que por razones desensibilidad, un QFT-TB-G negativo nodebera utilizarse para descartar unaTBC activa11.

b. Sensibilidad utilizando el gradiente deexposicin como indicador de la proba-bilidad de tener una infeccin tuberculo-sa y concordancia con tuberculina. Enun trabajo de contactos realizado enDinamarca, pas con una baja inciden-cia de TBC (



mente del nivel de exposicin, no sedetermin la tuberculina de acuerdo alas normas danesas. En 40 pacientescon baja exposicin y no vacunados, el10% tenan una tuberculina positivafrente al 5% de positividad registradacon el test sanguneo.

Kang y col evaluaron en un estudioprospectivo realizado en Korea, pasdonde la incidencia de tuberculosispulmonar activa es intermedia (92/105)y la vacunacin con BCG es obligatoria,a un total de 273 pacientes de los cua-les 220 (95,7%) haban recibido previa-mente la vacuna13. Los dividi en 4 gru-pos en funcin del riesgo de infeccin:el grupo 1 eran estudiantes de medici-na sin factores de riesgo identificablesde exposicin a la tuberculosis; elgrupo 2, estaba constituido por perso-nal sanitario que haban tenido contac-to casual con enfermos tuberculosos;el grupo 3 lo integraban individuos quehaban tenido contacto en su casa otrabajo con individuos bacilferosdurante ms de 8 horas por da y elgrupo 4 eran pacientes con TBC activa.A cada paciente les realiz una PT, que

se consider positiva cuando el tama-o de la induracin era 10 mm y untest de QTF-TB-G. Los resultados de laprueba cutnea y de la sangunea pue-den observarse en la figura 3. El oddsratio de un resultado positivo se incre-menta significativamente por 5,31 amedida que aumenta el riesgo de infec-cin en cada grupo cuando la valora-cin se realiza con QTF-TB-G, mientrasque se incrementa tan slo 1,52 cuandola valoracin se realiza con la PT en lapoblacin vacunada.

Richeldi y col estudiaron a 92 personasque haban estado en contacto con unaparturienta diagnosticada de TBC mul-tirresistente mediante baciloscopia deesputo14. Tan slo 10 contactos habansido vacunados previamente. Al anali-zar la prevalencia de cada prueba posi-tiva en funcin del tipo de contacto,comprob que tan slo 1 de las 9 per-sonas (11%) que haban compartido lamisma habitacin con el caso ndicetenan una PT positiva frente a 6 de 9(67%) que eran positivas con el T-SPOT-TB. nicamente el 6% de lospacientes que haban tenido contacto

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Por

cent

aje

de

pos

itiv

os

bajo riesgo Contactoscasuales

Contactosestrechos

TB activa

TuberculinaQFT-TB-G

51%

60%

71%

10%4%

44%

78%81%

Figura 3. Concordancia entre la prueba de la tuberculina y QFT-TB-G en funcin del nivel de exposi-cin.



directo con el caso ndice, pero que nohaban sido ingresados en la mismahabitacin, eran positivos a ambaspruebas. Por lo tanto, segn este estu-dio, el odds ratio de presentar un T-SPOT-TB positivo en las ingresadas enla misma habitacin era de 13,8(p=0,001) con respecto a las ingresadasen habitaciones distintas. Este autortambin observ que el odds ratio seincrementaba por 1,05% por cada horaque los contactos haban compartidocon el caso ndice. En contraposicin,la PT no se correlacionaba significati-vamente con el ingreso en la mismahabitacin ni con el nmero de horasde exposicin.

Zellweger realiz en Suiza un trabajo enel que valor a un total de 92 personasque trabajaban en una residencia insti-tucional y les realiz un T-SPOT-TB yuna PT con la finalidad de ver cmo secorrelacionaban ambos test con elgrado de exposicin15. Tal y como sepuede apreciar en la figura 4, de nuevoa medida que se incrementaba la dura-cin de la exposicin aumenta signifi-cativamente el porcentaje de pacientes

con un T-SPOT-TB positivo; en cambiola PT no mostr esta asociacin. Deacuerdo con las guas de actuacin sui-zas, el 44% de los pacientes hubierantenido que recibir quimioprofilaxissecundaria por presentar una indura-cin 10 mm. Incluso si se incrementael punto de corte a 15 mm el porcen-taje de quimioprofilaxis sera del 25%frente al 15% en el grupo del T-SPOT-TBpositivo.

En nuestro pas, se est realizando enBarcelona un estudio multicntricopara evaluar las dos tcnicas in vitrofrente a la tuberculina con inclusin de152 contactos, agrupados por el gradode exposicin (superior o inferior a 6horas)16. De nuevo, se aprecia cmo lastcnicas in vitro se correlacionan mejorcon la fuente infectante. De los indivi-duos estudiados en los que se indictratamiento de la infeccin tuberculosalatente, un 31,6% present un resultadonegativo en el T-SPOT-TB y un 44,4% enla prueba del quantiFERON-TB-G.

Por tanto, es probable que la mayorconcordancia con el grado y duracinde la exposicin de estas nuevas tcni-

Tuberculina

T-SPOT-TB

Duracin de la exposicin al caso ndice

8h

42,9%

7,1%

28,6%

8,6%

64,3%

32,1%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Figura 4. Comparacin de la prueba de la tuberculina con T-SPOT-TB en funcin de la duracin de laexposicin. El T-SPOT-TB mostr una asociacin significativa con la duracin (p



cas con respecto a la PT permita undiagnstico de infeccin ms preciso yevite pautas de quimioprofilaxis inne-cesarias.

Especificidad

La especificidad de estos test se puedeestimar en individuos vacunados con laBCG sin factores de riesgo de desarrollaruna infeccin tuberculosa, y asumiendo,que por ello, estos individuos no tienenuna infeccin latente.

a. Especificidad del T-SPOT-TB: la especifi-cidad global se sita en torno al92%.Tres estudios que incluyeron a untotal de 98 individuos vacunados con-tra la tuberculosis, mostraron unaespecificidad promedio del 100%17-19. Enun trabajo ms reciente realizado enCorea del Sur, la especificidad del T-Spot-TB en 131 pacientes fue del 92%13.

b. Especificidad del quantiferonTB-Gold:Menzies y col en un meta-anlisis publi-cado en el ao 2007, calcul despusde analizar seis estudios una especifici-dad promedio del 96% en esta pobla-cin10.

c. Especificidad de la tuberculina: En tresestudios que evaluaron la especificidadde la prueba de la tuberculina en lapoblacin vacunada, cuando se consi-dera positiva una induracin 10 mm,sta fue del 56%13,20,21. Sin embargo,cuando en vacunados se incrementa elpunto de corte a 15 mm para consi-derar la prueba positiva, de acuerdocon las recomendaciones SEPAR22, laespecificidad se sita en el 80% (Fig. 5).Los estudios analizados sugieren que,independientemente de la tcnica invitro que estemos considerando, laespecificidad de los IGRA es superior ala de la tuberculina. Varios trabajos han revelado que en un

10-40% de los pacientes existe una discor-dancia entre los resultados obtenidos conla prueba cutnea con respecto a los obte-nidos con los test in vitro23. En tres de ellosla discordancia fue mayor entre personasvacunadas que en las no vacunadas.

IGRA en pacientesinmunodeprimidos

Los pacientes con un deterioro de lainmunidad celular (p.ej. infeccin por VIH,

Tuberculina>10mmTuberculina>15mm35%

68%

49%

72%79%

95%100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Mori Kang Lee

Figura 5. Especificidad de la prueba de la tuberculina en la poblacin vacunada.



tratamiento inmunosupresor, incluido inhi-bidores del TNF-, etc...) tienen un riesgoelevado de desarrollar la enfermedad encaso de infectarse. As, mientras en lapoblacin no inmunodeprimida el riesgode padecer una TBC es, desde el momentoque se produce la infeccin, del 10% a lolargo de toda la vida del individuo, en lospacientes VIH, el riesgo es del 10% anual24.Por desgracia en este colectivo con unriesgo tan elevado de desarrollar unatuberculosis, la prueba de la tuberculinacuando es negativa, no es muy valorable.Esta situacin puede traducir un verdade-ro negativo o un falso negativo como con-secuencia de la anergia. Varias seriespublicadas recogen en este colectivo unporcentaje del 26 al 41% de falsos negati-vos y las estrategias utilizadas para inten-tar identificarlos, como la administracinconjunta de la tuberculina con otros anti-genos (p. ej. Cndida), se han abandonadopor falta de estandarizacin y reproducibi-lidad. En esta situacin, los IGRA puedentener una importante utilidad, mximeteniendo en cuenta que tienen un controlmitgeno positivo que nos ayuda a cono-cer si un resultado no positivo es un ver-dadero negativo o un indeterminado, quetraduce errores tcnicos o una marcadainmunosupresin.

Existen pocos estudios que han evalua-do la utilidad de estos test en la poblacininmunodeprimida. Los datos disponiblessugieren que el T-SPOT-TB es ms sensibleque la prueba de la tuberculina y el quan-tiFERON TB-G con un porcentaje menor deestudios indeterminados. Piana y col com-par, en 138 pacientes con neoplasiashematolgicas que haban estado en con-tacto a nivel hospitalario con un bacilfero,la prueba de la tuberculina (consideradopositiva una induracin 5mm) con el T-SPOT-TB25. Globamente, el 44% tenan un T-SPOT-TB positivo frente al 17,4% de positi-vidad registrada con la prueba cutnea.Passalent, utilizando la misma metodolo-ga en 203 pacientes con insuficiencia renalque requeran dilisis, constat una positi-vidad del 35% de T-SPOT-TB frente a 18,2%de la tuberculina26. El porcentaje de estu-dios indeterminados fue del 5,1%.

En el nico estudio que se ha compara-do directamente T-Spot-TB con la prueba

de la tuberculina en pacientes VIH positi-vos, se consider que la prueba cutneaera positiva cuando la induracin tena 10mm, por lo que probablemente sea com-plicado sacar conclusiones con los resulta-dos obtenidos27. En un trabajo posteriorrealizado por Dheda y col con esta tcnica,el porcentaje de estudios indeterminadosera del 3%, y no se correlacionaba con elcontaje de CD428. Recientemente se hapublicado un trabajo que ha comparado elQTF-TB-Gold in tube (quantiferon de 3generacin) con la prueba de la tuberculi-na en 294 pacientes con VIH positivos29. Sedefini una prueba de la tuberculina posi-tiva cuando la induracin era 5 mm. Elnmero global de resultados indetermina-dos era del 9,1%, siendo cuatro vecesmayor cuando el nmero de CD4 era 100 clu-las/mm3 (16,1% versus 3,6%). El 56% de lospacientes con una tuberculina positivapresentaron un QTF-G negativo y en el 58%de los que tuvieron un QTF-G positivo, laprueba cutnea fue negativa. Tal y comoseala el autor, este estudio no resuelve laduda de si en pacientes VIH+ se deberahacer uno u otro test o los dos simultnea-mente, aunque los resultados del trabajoabogan por esta ltima opcin. Brooks ycol en 590 VIH positivos obtuvo un 24% deestudios indeterminados en pacientes conmenos de 100 CD4+ /mm3 frente al 2,8%observado en aquellos con mas de 100CD4+ /mm3, 30. Globalmente el nmero deestudios indeterminados fue del 3,4%.

Cuestiones sin resolverNecesitamos, debido al carcter novel

de la tcnica, ms estudios que nos permi-tan contestar algunas preguntas que toda-va hoy no tienen respuesta. Desconoce-mos cul es la variabilidad inter ointralaboratorio de la tcnica. En la docu-mentacin tcnica del QuantiFERON-TBGold y T-SPOT-TB se especifica un coefi-ciente de variacin del 8,7% y 2,1% respec-tivamente8,9. Carecemos de estudios longi-tudinales especficamente diseados paratal fin, que nos permitan conocer si losindividuos con una tuberculina positiva ytest de liberacin de IFN- negativo tienenms riesgo de desarrollar una tuberculosisque los individuos que tienen los dos test



negativos. En este sentido, en un estudiode contactos realizado en Japn no seconstat ningn caso de TB a lo largo deun periodo de seguimiento de casi 3,5 aosentre los 91 estudiantes que eran TST +pero QuantiFERON-TB Gold negativo y nose les ofreci quimioprofilaxis 2, a pesarde haber estado en contacto reciente conun paciente con TBC activa31. Otra cues-tin todava no aclarada es el significadode la conversin de un test IGRA positivo anegativo. En un trabajo realizado entrepersonal sanitario de la India, el 24% de lostrabajadores que inicialmente tenan unQuantiFERON-TB Gold positivo se negati-viz a los 18 meses32. Es posible que losIGRA sean muy sensibles en la deteccinde una infeccin reciente, pero a medidaque sta es controlada y el papel de lasclulas T activadas ya no es tan importan-te, cediendo el protagonismo a las clulasT memoria, la respuesta se negativice. Seespecula que el periodo de incubacinhabitual de 16-24 horas sera insuficientepara detectar la liberacin de interfern- por estas clulas y se requerira mstiempo33.

Coste-efectividadEl coste de un kit de QFT-G, con el que

se puede testar ms de 40 individuos, esaproximadamente de 600 $, muy superior alos 149,99 que cuestan 10 viales de tuber-culina RT-23 en Alemania, con el que sepueden testar 100 individuos. Sin embargo,en la actualidad, se disponen de estudiosque avalan mejor coste-efectividad de losIGRA, con respecto a la prueba de la tuber-culina en el estudio de contactos. Diel y coldespus de analizar todos los costes deri-vados de la administracin de tuberculina,que incluan material, personal, radiograf-as, administracin de quimioprofilaxissecundaria, inclusive los posibles falsospositivos de la tuberculina y seguimiento,estim que el coste por contacto era de 91. Sin embargo, cuando se realiza QTF-Gexclusivamente a los contactos con tuber-culina positivos, el coste disminua en un43% y se situaba en los 52 . Esta reduc-cin se produce como consecuencia deuna disminucin en el nmero de radiogra-fas, que en el protocolo de Alemania, serecomienda en la valoracin inicial, a los

tres y nueve meses en todo contacto conprueba de la tuberculina positiva34. En otroestudio realizado en Suiza se evaluaron loscostes directos de tres mtodos de scree-ning en el diagnstico de la infeccintuberculosa latente. Se estudi a 267pacientes, de los cuales 151 haban recibi-do la vacuna de la BCG. La estrategia mscoste- efectiva en el estudio de contactoses la PT, seguida si es positiva (en Suiza seconsidera como tal una induracin10mm) del T-SPOT-TB. Si disminuimos eltamao de la induracin a 5 mm para con-siderarla positiva, el gasto se incrementaen un 7%. Esta estrategia disminuye loscostes en un 49% con respecto al screeningnico con la prueba cutnea a expensas deuna disminucin en el nmero de quimio-profilaxis35.

El coste de los nuevos test difiere deforma considerable en funcin de cul rea-licemos y el pas donde se lleve a cabo. EnSuiza el coste por test de T-SPOT-TB es de129 34, en EEUU el coste por test de quan-tiFERON-TB (quantiferon de primera gene-racin) es de 33,67$36 y el quantiFERON TB-Gold (quantiferon de segunda generacin)en Korea se sita entre 20-30$13.

Normativas internacionales sobre lautilizacin de los IGRA

En el momento actual existen tresguas: la de los Center for Diseases Control(CDC) de EEUU11; la NICE del Reino Unido37y la Suiza que recomiendan incorporar losIGRA en el estudio de contactos.

Los CDC, en Mayo del 2005, aprobaronla utilizacin del QFT-TB-G como ayuda enel diagnstico de la infeccin tuberculosa,incluyendo la tuberculosis activa y la infec-cin tuberculosa latente. Segn estasguas, el QFT-TB-G se puede usar en lugarde (y no adems de) la PT en todas aque-llas circunstancias en las que estara indi-cada la realizacin de sta, incluyendo lainvestigacin de contactos, evaluacin deinmigrantes vacunados con BCG y despis-taje en personal sanitario en contacto conpacientes tuberculosos. En pacientes conun deterioro de la respuesta inmune, conun riesgo incrementado de desarrollar unaTBC en caso de infeccin como son:paciente con VIH, personas que reciben



tratamiento con inmunosupresores inclu-yendo altas dosis de corticoides, antago-nistas del TNF-, neoplasias hematolgi-cas, neoplasias malignas especficas(carcinoma de pulmn, cuello o cabeza),diabetes, silicosis e insuficiencia renal cr-nica; un QFT-TB-G negativo, al igual queocurre con la PT no permite descartar unainfeccin.

Recomiendan que la actitud sanitariaque se debera tomar con un QFT-TB-Gpositiva sea la misma que si la PT fuerapositiva, no existiendo ninguna razn pararealizar una PT a un paciente con un QFT-TB-G positiva.

Se desconoce cmo efectuar el segui-miento de los pacientes con un QFT-TB-Gindeterminado. Las opciones son: repetirla prueba, realizar una PT o no hacer nada.La actitud que recomiendan las guas varaen funcin del riesgo de enfermar el indivi-duo. En pacientes de alto riesgo pareceprudente repetir un segundo test o realizaruna PT; en los de bajo riesgo no se necesi-tan hacer estudios adicionales.

La normativa britnica para el uso deestos test es ms restrictiva que la guaamericana. Tiene en cuenta una estrategiadiagnstica basada en el coste-efectividaden el estudio de contactos y recomiendautilizar primero la PT; si es positiva o losresultados de sta no son muy fiables secontinuar el estudio con un IGRA si estdisponible. Esta estrategia ha demostradoser coste-efectiva con niveles intermediosde prevalencia de infeccin (10-40%). Porencima de 40%, la realizacin inicial de unIGRA es la opcin ms coste-efectiva.

CONCLUSIONESLa incorporacin de los test que cuanti-

fican el interfern- en sangre pueden mejo-rar la eficiencia en el estudio de contactosya que, adems de resolver las deficienciasoperativas de la prueba de la tuberculina,han demostrado ser mas especficos ycapaces de discriminar una infeccinreciente lo que, sin duda alguna, redundaren una mejor seleccin de los infectadosque deben recibir tratamiento, con la consi-guiente disminucin en el nmero de qui-mioprofilaxis inadecuadas. Debido a que nopermite discriminar la infeccin tuberculo-

sa de la enfermedad y a su limitada sensibi-lidad, el resultado de estos test no permiteni confirmar ni descartar una TBC activa. Esposible, al menos en los pases desarrolla-dos, que en los prximos 5-10 aos la cen-tenaria prueba de la tuberculina sea tanslo un recuerdo en la memoria de todosaquellos que, de una u otra forma, nos dedi-camos a la tuberculosis.

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