Etiopatogenia de la Tuberculosis

Tuberculosis

• Enfermedad infecto-contagiosa causada por M. tuberculosis

• Histopatológicamente se caracteriza por la presencia de granulomas en los tejidos comprometidos , los cuales se relacionan reacciones de hipersensibilidad mediada por células

• Si bien los pulmones son los órganos más frecuentemente afectados, se considera que es una entidad sistémica

Cadena de Transmisión de la Tuberculosis

1 - Agente etiológico

2 - Fuentes de infección y reservorio del agente

3 - Mecanismos de transmisión desde fuentes de infección

4 - Susceptibilidad del huésped

1 - Agente Etiológico

• M. tuberculosis • M. bovis • M. africanum • M. microti

Puede ser producida por los

integrantes del complejo

Mycobacterium tuberculosis

M. tuberculosis: clínica y epidemiológicamente el agente más importante

Características de M. tuberculosis

• Parásito estricto

• No produce toxinas

• Componentes antigénicos muy complejos determinan:

– Diferentes grados de virulencia y patogenicidad

– Amplias variaciones en la respuesta inmune del huésped

• Lenta capacidad de reproducción (en promedio 20 horas) en

condiciones ideales de contenido de oxígeno y pH

• Resistente al frío y a la desecación

• Sensible al calor, la luz solar y la radiación ultra-violeta.

Componentes de la Pared Celular de M. Tuberculosis

Adhesión, penetración y persistencia en el interior de los macrófagos Activación macrofágica y liberación de citoquinas

2 - Reservorio y Fuente de Infección

• Reservorio: ser humano sano, asintomático infectado

(aproximadamente 1 cada 3 personas a nivel mundial -

> 2.000.000.000)

• NO transmiten la infección tuberculosa

• Fuente de Infección: persona enferma

– TB pulmonar que se diagnostica por baciloscopía

(bacilíferos) → la más importante, aunque no la única

3 - Vías de Transmisión de la Infección Tuberculosa

• Vía aérea – La más

importante: hablar, cantar, reir, estornudar, ¡TOSER!

• Se eliminan aerosoles cargados de bacilos – Gotitas de Pflügge (5 a 10

μ): llegan a las vías proximales

– Partículas de Wells (1 a 5 μ): alcanzan los alvéolos en donde se depositan

4 – Susceptibilidad del Huésped

• Presencia y eficacia de mecanismos innatos de defensa • Estaría vinculada:

– A la edad de la endemia que afecta a las diferentes razas y zonas geográficas

– A la selección de sujetos más resistentes a lo largo del tiempo

• Presencia y eficacia de mecanismos de inmunidad de tipo retardado o tuberculínica, mediada por células – Edad – Factores y condiciones que determinan un compromiso transitorio o

permanente de la inmunidad celular

EXPOSICIÓN

PPD (-), 60% PPD (+), 40%

Enferman, 10%

TB grave, 15%

Luego del ingreso del M. tuberculosis al organismo a través del tracto respiratorio las posibilidades evolutivas son:

1- Respuesta inicial del huésped permite eliminar todos los bacilos EL HUÉSPED NO DESARROLLA INFECCIÓN TUBERCULOSA

2 - El bacilo comienza a multiplicarse de inmediato después de la infección TUBERCULOSIS

PRIMARIA

3- El bacilo se instala y mantiene un “equilibrio” con el huésped

INFECCIÓN TUBERCULOSA

LATENTE

4 - Se rompe el equilibrio, los bacilos latentes pueden multiplicarse TUBERCULOSIS

ACTIVA

Posibles Formas Evolutivas de la Infección Tuberculosa

Bacilos Tuberculosos

Macrófagos

No prospera la Infección

Progresión local y diseminaciones

Desarrollo inmunidad celular e hipersensibilidad retardada

Control de la Infección

Progresión de Infección a Enfermedad

INFECCIÓN LATENTE

1 2

3

4

Formas de la Tuberculosis Pulmonar

• Primo-infección – Ocurre sobre todo en la infancia – Formas evolutivas

• Complejo primario simple • Primo-infección progresiva • Siembras post-primarias (semanas o meses después de la primo-

infección)

• Tuberculosis de Tipo Adulto – Aparecen más tardíamente, pero pueden presentarse a

cualquiera edad

Tuberculosis Pulmonar de Tipo Adulto

Es la más frecuente e importante • TB post-primarias tempranas – se presentan en los primeros 2 a 5 años

luego de la primo-infección • Re-infecciones exógenas, ocurren en personas infectadas previamente.

– Son más frecuentes en aquellos contextos con mayor prevalencia de TB

• Reactivaciones endógenas, se desarrollan a partir de focos latentes que se produjeron en el curso de siembras post-primarias ocurridas años antes – Son las formas más frecuentes en contextos con baja prevalencia de la

TB – Las nuevas técnicas de diagnóstico por biología molecular han

cuestionado este concepto demostrando que 30 y hasta 50% de los casos nuevos pueden derivar de infecciones o re-infecciones recientes.

Inmunología de la Tuberculosis

La respuesta a la infección tuberculosa es

variable

Depende de:

Factores genéticos

Edad del huésped

Estado nutricional

Contexto epidemiológico en el que vive

Ninguna célula o mediador “per se” controla la

respuesta inmune al M. tuberculosis

Respuesta Inmune Celular – Th1

La diferenciación a Th1 depende de IL12

proveniente de CDPA, macrófagos y monocitos

Quimioquinas: acción quimiotáctica, atraen nuevas células mononucleares

Citoquinas • ¡interferón

gamma (IFγ)!, IL4, IL12, IL18, y FNTα

• Ejercen su acción sobre los macrófagos alveolares

Macrófagos alveolares:

sintetizan una amplia gama de

productos (enzimas

proteolíticas, óxido nítrico, hidrolasas

lisosomales) degradan y matan

los bacilos

Inmunología de la Tuberculosis

Los bacilos fagocitados por los macrófagos alveolares y luego del contacto con las células dendríticas presentadoras de antígenos (CDPA) , son transportados por los linfáticos a los ganglios hiliares y al tejido linfático asociado a la mucosa bronquial (MALT)

Encuentro con linfocitos T CD4 (helper

o cooperadores)

Linfocitos T Th1 citoquinas típicas de la inmunidad celular

Linfocitos T Th2 mediadores típicos de la inmunidad humoral

Linfocitos de memoria vida media larga, capacidad de proliferar ante nuevas invasiones bacilares

Fagocitosis de M. Tuberculosis por el Macrófago

Incrementar su capacidad de producir intermediarios reactivos del O2 (IRO) y óxido nítrico, moléculas con potente capacidad antimicrobiana

Hacer mas eficiente la fusión fagosoma-lisosoma, exponiendo a los bacilos intracelulares, a la acción de enzimas lisosomales con funciones bactericidas,

Aumentar la expresión de las moléculas de clase II (CMH), incrementando su capacidad de presentar antigenos bacterianos a nuevas células Th1 reclutadas para resistir Ia infección.

La activación es mediada por IFN-Υ que lo hace susceptible a responder a una segunda señal emitida por citoquinas (αTNF)

• Linfocitos Th 1 activados en el sitio de la infección→ fundamentales para la formación de los granulomas característicos de la tuberculosis. • Los macrófagos activados se transforman en células epitelioides rodeadas por una corona de linfocitos. Algunas. de ellas aparecen como células gigantes de Langhans

• Los granulomas son estructuras dinámicas, continuamente hay células que mueren las cuales son removidas

• Al final se produce un equilibrio entre las micobacterias que se multiplican y aquellas que se adaptan a las condiciones adversas dentro del macrófago

• No lo destruyen pero no son capaces de multiplicarse→ estado persistente de no replicación.

Mecanismos Reguladores de la Respuesta Inmune

EXISTE UNA SERIE DE MECANISMOS REGULADORES ANTIINFLAMATORIOS QUE FRENAN O SUPRIMEN LA RESPUESTA

CELULAR • En algunas situaciones puede predominar una respuesta mediada

por linfocitos CD4+ Th2 – Altas cargas bacilares inducen una respuesta Th2 con liberación de

IL-4 e IL-10 • CD4+ reguladoras (CD4+ reg) inducen liberación de IL-10 y TGF-β y

algunas sub-poblaciones de linfocitos CD8+ pueden frenar la respuesta inmune y favorecer la multiplicación bacilar

• Macrófagos espumosos ubicados en la periferia de tubérculos en TB

avanzada liberan factores supresores de la respuesta Th1

Macrófagos alveolares

Inductores de la respuesta inmune

Efectores de las reacciones de

inmunidad retardada

Co-existen inmunidad protectora con manifestaciones

de hipersensibilidad perjudiciales para el huésped

Tienden a controlar la

diseminación bacilar

Responsables del daño tisular que

determina la enfermedad.

La patogenia de la TB depende del

balance entre las acciones

protectoras mediadas por las sub-poblaciones

linfocitarias y reacciones de

hipersensibilidad que resultan perjudiciales

Mecanismos Protectores M. tuberculosis

Permiten que el bacilo se desarrolle y permanezca en estado de latencia sin ser eliminado del huésped

1. La capacidad del bacilo de interferir en la vía de procesamiento y

presentación de los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase II (MHC II) del huésped

2. La interferencia con la fusión de los fagosomas y lisosomas 3. La capacidad de interferir en la generación de óxido nítrico y productos

intermediarios del oxígeno. 4. La capacidad de entrar en estado de latencia y permanecer inactivo

– Genes que posibilitan la latencia – Enzimas que bloquean el metabolismo del bacilo frente a “estrés ambiental”