Desarrollo y supervivencia de linfocitos

GENÉTICA Y EMBRIOLOGÍASELENE LOPEZ LEON

• La producción de nuevos linfocitos o linfopoyesis que son los tejidos linfoides centrales, que son la medula ósea para casi toda las células B, y el Timo para casi todas las células T ahí casi todas las células T migran hacia el Timo.

• Las células B también se originan y se desarrollan en el en el hígado fetal y en el bazo neonatal. Esta se deriva en la medula ósea y célula T del Timo.

• La célula T puede migrar al criptoplacas por bajo de las criptas del epitelio intestinal.

• En el feto y el joven, los tejidos linfoides migran para poblar los tejidos linfoides periféricos, en el desarrollo de células T nuevas en el Timo se lentifica, la división de células T maduras fuera de los órganos linfoides centrales, y las células B nuevas se producen en la medula ósea, incluso en adultos.

• Los linfocitos en desarrollo son receptores interactuados en forma débil con antígenos propios, y se unen para recibir una señal que les permite sobrevivir: selección positiva.

• Los linfocitos son receptores fuertemente reactivos con antígenos propios se deben eliminar a fin de prevenir reacciones inmunitarias: selección negativa.

Desarrollo de linfocitos B

• Las etapas por los diversos pasos en el montaje y la expresión de genes que codificar para el receptor funcional de antígenos y distinguir por tipos funcionales de células B y T.

se vigila el progreso de reordenamiento de gen de una cadena de proteínas que sirve como señal para que la célula pase a la otra etapa.

• 7-1 LOS LINFOCITOS SE DERIVAN DE CÉLULAS PRIMORDIALES HEMATOPOYÉTICAS EN LA

MEDULA ÓSEA

• Las células de la línea linfoide son: B, T, NK , se derivan de las células primordiales hematopoyéticas pluripotenciales que dan lugar a todas las células sanguíneas.

• La célula madura se adquiere de forma gradual. Que son las mas características de la célula inmadura.

• Primero quedan comprometidas a la línea linfoide en contraposición con la mieloide, y hacia la línea de célula B y T.

• La medula ósea proporciona señales para el desarrollo de progenitores de linfocitos, estas señales actúan para activar genes clave para dirigir el programa de desarrollo.

• En la medula ósea las señales se producen por células del estroma del tejido conjuntivo no linfoides especializadas.

• Células estroma tiene dos contribuciones: • Forman contactos adhesivos con linfocitos en

desarrollo entre moléculas y sus ligados de adhesión celular.

• La segunda: Proporcionan citosinas y quimiocinas solubles y unidas a membrana que controlan la diferenciación y proliferación de linfocitos.

• La celula hematopoyetica es primordial se diferencia hacia celulas progenitoras pluripotenciales (MPP)

• Los progenitores pluripotenciales expresan una célula conocida FLT3 cinasa de células primordiales 1 (stk1) y unidos a estromas.

• Progenitor linfoide común es la etapa que daba lugar a las líneas de células B y T.

• El progenitor linfoide temprano (ELP) que daba lugar a precursores de célula T que migran de la célula ósea a el Timo y al progenitor linfoide común.

• Progenitor linfoide temprano (ELP) que da lugar a los progenitores de célula T que migran desde la medula ósea hacia el Timo y al (ELP).

• A medida que las celulas maduran migran dentro de la medula osea,y yacen en una region llamada endostio que esta en al superficie interna del hueso.

• 7-2 EL DESARROLLO DE CELULAS B EMPIEZA POR

REORDENAMIENTO DEL LOCUS DE CADENA PESADA

• Las etapas del desarrollo de células B son:• Pro-B temprana• Pro-B tardía• Pre-B grande• Pre-B pequeña• B madura• Las células B y T reordenan primero, estos

contienen segmentos de gen D.

• Una proteína clave inducida por E2A y EBF es la transcripción de pax5 es activadora de célula B

• En ausencia de pax5 las células pro-B no se desarrollan mas por la vía de célula B, y no se inducen para dar lugar a las células T:

• Tipos de célula mieloide que es la que necesita de pax-5 para la célula B y necesita de antígenos para la célula B madura.

• Cuando la célula B en su mayor parte es Loci pasa al reordenamiento sucesivo en el mismo cromosoma y al fracasar se reordena el locus en el otro cromosoma.

• La probabilidad de generar una célula pre-B es de 55% (1/3+(2/3x 1/3) = 0.55).

• 7.3 EL RECEPTOR DE CÉLULA PRE-B PONE A PRUEBA LA PRODUCCIÓN DE UNA

CADENA PESADA COMPLETA, Y EMITE SEÑALES PARA LA PROLIFERACIÓN DE

CÉLULAS PRO-B

• Las cadenas sustituidas son codificadas por genes que no se están reordenando, separados de los loci de receptores de antígenos, y son inducidos por transcriptores de E2A y EBE.

• La formacion del receptor de celula pre-B es u putno de xcontrol para el desarrollo de las celulas B que media la transcripcion entre las celulas pro-B y pre-B.

• el mismo receptor de célula pre-b se expresa a cifras bajas en la superficie de estas células pero no esta claro si interactúan con un ligando externo.

7-4 la señalización de receptores de células pre-B inhibe el

reordenamiento adicional del locus de cadena pesada e impone

exclusión alélica.

• El reordenamiento exitosos en ambos alelos de cadena pesada podrían originan una célula B que produce dos receptores de antigenos diferentes.

• La señalizacion por el receptor de celula pre-B impone exclusion alelica.

• Esto es una etapa mas tardia del desarrollo de celulas B, las proteinas RAG de nuevo fin de llevar cadenas pesadas que no pasan por el reordenador adicional.

7-5 Las células pre-B reordenan el locus de cadena ligera y expresan

inmunoglobulina de superficie celular.

• La transcripción de la célula pre-B a la grande se acompaña de varias rondas de división celular, lo que expande la población de celuloso uniones en cuadro exitoso alrededor de 30 a 60 veces de que se conviertan en células pre-B pequeñas en reposo.

• Además de exclusión alélica, las cadenas ligeras también despliegan exclusión isotópica, ósea una cadena ligera por tenderse a reordenarse en locus de seres humanos o ratones. También reflejan la cinética y eficacia de reordenamiento de segmentos de gen. Una clonación aberrante implica predominio de clona y trastorno linfoproliferativo, que puede ser maligno.

7-6 Las células B inmaduras se prueban respecto a reactividad a antígenos propios antes de que

salgan de la medula ósea.

• La superficie celular de pre-B se convierte en una cadena célula B inmadura. Ósea el receptor de antígenos prueba la tolerancia a antígenos propios.

• La tolerancia en el repertorio de célula B a esta etapa de desarrollo se conoce con tolerancia central por que surge en un órgano linfoide central, la medula ósea, se elimina a esto se le llama: tolerancia periférica.

7-7 Los progenitores de células T se originan en la medula ósea, pero todos

los eventos importantes en su desarrollo ocurren en el timo.

• Consta de muchos lobulillos cada uno con una regio cortical externa, la corteza del timo, y una medula interna.

• Los linfocitos T se desarrollan en un progenitor linfoide en la medula ósea esta también da lugar a linfocitos Algunos abandona la medula ósea y migran hacia el timo.

• Los epitelios del timo surgen en etapas tempranas del desarrollo embrionario desde estructuras derivadas del endodermo como tercera bolsa faríngea y hendidura branquial junto a los tejidos epiteliales que forman un primordio timico que dan lugar a grandes timocitos comprometidos a la células T: célula detríticas intratimicas.

• La extirpación del timo al nacimiento causa inmunodeficiencia (timectomia) lo cual se definió como linfocitos B y T, INCLUSO CONFIRMADO EPOR LA IMPORTANCIA del timo en el desarrollo de células T.

• Síndrome de Digeorge en seres humanos y en ratones.

• 7-8 Los precursores de célula T proliferan de manera extensa en el timo, pero casi todos mueren ahí.

• Las células T llegan al timo desde la medula ósea y pasan una semana diferenciándose ahí antes de entrar a una fase de proliferación intensa.

• La cromatina condensa residual de celulas apoptosicas dentro del macrofagos en toda la corteza del timo.

• Este desecho al parecer despilfarrado de timocitos es un a parte crucial del desarrollo de células T porque reflejan a cada linfocito por su capacidad para reconocer complejos de péptidos propio: MHC propio, y para tolerancia de antígenos propios.

• 7-9 Las etapas sucesivas del desarrollo de linfocitos se

caracterizan por cambios en moléculas de supervivencia celular.

• Cuando las celulas progenitoras entran por primera vez al timo desde la medula oseacarecen de moleculas de superficie de celulas T maduras, y sus genes que codifican para receptor no estan ordenados.

• Las interacciones con el estroma del timo desencadena unna fase inicial de diferenciaciona lo largo de la via de la celulas T: CD2. estas celulas se llamn timocitos doble negativos.

• en el timo por completo desarrollado, las células T doble negativo inmaduras constituyen alrededor de 60% de los timocitos que carecen de CD4 como de CD8.

• La segunda que si representa otro 20% de los timocitos doble negativo en el timo, comprende celulas que se han eordenado y estan expresandos en genes que codifican ala celula T.

• 7-10 Timocitos en diferentes etapas de desarrollo se encuentran en

diferentes partes del timo

• El timo se divide en dos regiones principales, un corteza periferica y una medula central, casi todo el desarrollo de la celula T se realiza en la corteza, en la medula solo se observa timocitos positivos maduros solo para un antigeno.

• En el borde externo de la corteza,en la reguon subcapilar del timo, timocitos doble negativo inmaduros grandes proliferan de manera vigorosa, se cree que tales celulas representan progenitores de timocitos.

• Despues se selecciona positivamente, las celulas T end esarrollo migran desde la celula T predominante positiva solo para un antigeno que recien maduro y finalmanete abandono el timo.

• 7-11 Las células T con receptores surgen a partir de un progenitor

común.

• las células T que portan receptores difieren de la célula T en los tipos de antígenos que reconocen, el modelo de expresión de los CD4 y CD8 en su distribución anatómica en la periférica.

• Los re ordenadores de gen son timocitos y en células T maduras sugieren que estas dos líneas de células divergen desde un precursor por genes.

• Una vez que las señales de receptores de celulas pre-T comprometen a la celula al linaje,aquí aparecen celulas maduras que portan reordenadores productivos en el locus de cadena B.

• Una vez que el locus de cadena A empiea a reordenarse despues de una señal de receptore de celula pre-T, segmentos de gen codifican la cadena B mosomico.

7-12 Las células T que expresan regiones V de cadena v & s particulares surgen en

una secuencia ordenada en etapas tempranas de la vida.

• La primera ola de celulas T & S puebla la epidermis: los linfocitos T quedan acuñados entre los queratinosos y adoptan una forma dentricamente llamada celulas T epidermicas dentriticas (dETC).

• Luego esta ola prduce brotes y predominan las celulas T a:B que constituyen mas de un 95% de los timocitos.

• Los cambios del desarrollo en el uso de segmento de gen V y la adicion de nucleotidos N en la celula T y:S murinas

• Son paralelas con cambuios de poblacion de celulas B en el desarrollo fetal, de cualquier modo no esta clara su importancia funcional y todos los cambios son realizados por celulas T.

7-13 La síntesis de una cadena B reordenada permite la producción de un receptor de

célula pre-T que desencadena proliferación celular y bloquea mas el reordenamiento de

gen que codifica la cadena B.

• Si no se puede sintetizar la cadena B funcional es imposible producir un receptor de célula pre-T y morirá a menos que haga reordenamiento exitoso en los loci.

• Se han identificado varios factores de transcripcion que guian el desarrollo de timocvitos desde una etapa hacia la siguiente,. Iksaros y gata-3 se expresan en progenitores de celula T tempranos, en ausencia de alguno se denomina celula T general alterada.

• En la ausencia las células T doble negativo hacen reordenamiento de gen que codifica la cadena B productivos no proliferados sin señal de receptor a los factores de transcripción expresados a diversas etapas de desarrollo controlan el desarrollo normal de timocito al controlar la expresión de genes apropiados.

7-14 Los genes que codifican para cadena A de células T pasan por

reordenamientos sucesivos hasta que sobreviene selección positiva o muerte

celular.

• Al igual que con los genes que codifican para cadena ligera de inmunoglobulina, es posible que haya intentos repetidos de reordenamientos de gen que codifica la cadena A.

• Esto significa que las células T con reorde-namiento del gen A no productivos inicial tienen probabilidades de rescatar por medio de un reordenamiento subsiguiente que las células B con un reordenamiento de gen que codifica la cadena ligera no productivos.

• 7-15 El tipo MHC estroma del timo selecciona un receptorio de celulas T maduras que pueden reconocer a antigenos extraños presentados por el mismo tipo de MHC.

• un experimento similar al original fue en el que se uso injertos de tejido timico, mostro que la selección positiva depende de las células radiorresistentes del estroma del timo.

• Los ratones quiméricos usados para demostrar selección positivas producen la célula T normalmente a antígenos extraños.

• Asi para que un injerto de medula osea reconstituya la inmunidad de celulas T, debe aver almenos una molecula del MHC en comun entre el donador y el receptor.

• 7-16 Solo los timocitos cuyos receptores interactúan con complejos de péptido propio:

MHC propio pueden sobrevivir y madurar.

• Las quimeras de medula ósea y el injerto de timo proporcionaron evidencias de que las moléculas del MHC en el timo influyen sobre el repertorio de células T restringiendo por MHC.

• Por tanto, los ratones transgénicos para genes que codifican para receptores de células T reordenados proporcionaron la primera evidencia de que es necesaria la célula T con complejos .

• GRACIAS POR SU ATENCIÓN Y PACIENCIA ;D