Depresion. Bases Teoricas

7/25/2019 Depresion. Bases Teoricas

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Bases Teóricas

1. Depresión

Según Mitjans y Arias (2012) el trastorno depresivo mayor forma parte del

grupo de enfermedades denominadas enfermedades genéticas complejas en

cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de efecto menor o

de susceptibilidad cuya epresi!n podr"a estar modulada por factores

ambientales#

$ac%eco& 'ernardo y Arngui (2011)& afirman *ue en la depresi!n& est

involucrada la delicada *u"mica del cerebro& espec"ficamente las sustancias

*u"micas llamadas neurotransmisores# +stas sustancias contribuyen a la

transmisi!n de mensajes entre las células nerviosas del cerebro& regulando el

estado de nimo# ,uando no estn disponibles en las cantidades necesarias&

el resultado es la aparici!n de los estados depresivos en pacientes# -a

respuesta del cerebro a los acontecimientos estresantes como los

mencionados arriba puede alterar el e*uilibrio de los neurotransmisores y

provocar la depresi!n#

.e all"& se interpreta *ue la depresi!n posee un carcter genético complejo&

donde intervienen sustancias *u"micas llamadas neurotransmisoras las cuales

contribuyen a la transmisi!n de mensajes entre las células nerviosas del

cerebro regulando el estado de nimo# ,uando éstas& no estn disponibles en

las cantidades necesarias& aparecen los estados depresivos en pacientes# +sta

patolog"a& es reconocida altamente prevalente#



1.1 Genética

-a genética %umana describe el estudio de las bases de la variabilidad y

%erencia biol!gicas en la especie %umana# +ntretanto& la genética médica&

busca las posibles aplicaciones *ue permitan mejorar la salud de las personas&

destacando la aplicaci!n directa de los fundamentos y métodos de la genética

en el diagn!stico y tratamiento de las enfermedades#

.esde esta perspectiva& los estados depresivos en pacientes son estudiados

desde el componente genético de estas enfermedades identificadas a partir de

estudios de familia& de gemelos o de adopci!n# /na de las enfermedades

complejas& como es la depresi!n aun*ue tienen una base genética& no siguen

el patr!n clsico de %erencia mendeliana# +sta es considerada desde el modelo

del umbral de susceptibilidad& *ue ser"a uno de los *ue mejor eplicar"an la

transmisi!n de la enfermedad#

+ste modelo presentado por Mitjans y Arias (2012)& asume *ue la variable

susceptibilidad para desarrollar la enfermedad se distribuye de forma continua

en la poblaci!n& de tal manera *ue s!lo a*uellos individuos *ue sobrepasen un

determinado umbral manifestarn el trastorno# A*u"& se toma la %ip!tesis& *ue

en la base de esta %erencia compleja estar"an involucrados una serie de genes

de efecto menor cuya epresi!n podr"a estar modulada por un gran número de

factores ambientales#

As" pues& estos investigadores parten de la %ip!tesis de *ue& para un trastorno

%ereditario determinado& la prevalencia de la enfermedad ser ms elevada

entre los familiares de los afectados *ue en la poblaci!n general y *ue cuanto

mayor sea el porcentaje de genes compartidos con la persona afectada mayor

ser el riesgo para desarrollar el trastorno#



.e a*u" se deriva& *ue este tipo de estudios %an confirmado *ue entre los fa

miliares de primer grado de un paciente con depresi!n mayor (padres y

%ermanos& 304 de genes compartidos) eiste un aumento importante de la

prevalencia de esta patolog"a (134) respecto a la observada entre la poblaci!n

general (3&54)#

$or lo tanto& puede concluirse *ue la genética juega un rol muy importante en la

depresi!n ya *ue ciertos genes afectan de manera muy directa a la depresi!n

mayor#

#

Genes

+n el entorno de esta enfermedad compleja (.epresi!n)& se manejan diversos

anlisis para conocer cules son los factores y riesgos asociados a la

enfermedad# +n los anlisis de ligamiento normalmente se utilian genealog"as

en las *ue la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las *ue se

observa un patr!n de %erencia mendeliano#

+n familias& se estudia la segregaci!n de un determinado marcador genético y

se observa si eiste independencia entre la transmisi!n de la enfermedad y los

diferentes alelos de este marcador# +n caso de *ue la enfermedad y un

determinado alelo se transmitieran conjuntamente& podr"amos sugerir la

eistencia de un gen para la enfermedad situado cerca del polimorfismo

utiliado como marcador#

A%ora bien la primera aproimaci!n de estos factores %ereditarios relacionados

con el trastorno estudiado& es la observaci!n de la familia y estudiar la



prevalencia *ue del mismo entre los miembros& lo cual permitir calcular el

riesgo familiar a el trastorno se6alado#

Según Mitjans y Arias (2012) +stos genes mostraron una asociaci!n

estad"sticamente significativa con la depresi!n mayor (A$7+& 89':& M;<=>&

S-,?A)# Según el ligamiento normalmente se utilian genealog"as en las *ue

la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las *ue se observa un

patr!n de %erencia mendeliano& a*u" se estudia si eiste dependencia entre la

transmisi!n de la enfermedad y los diferentes alelos& en caso de *ue se

transmitan conjuntamente& se sugiere la eistencia de un gen para la

enfermedad#

+n esta investigaci!n se observa *ue los investigadores se centran en 3 genes

espec"fico pero el *ue ms atenci!n le presta es el 8en S-,?A5 ya *ue este

codifica la prote"na *ue es diana terapéutica de los frmacos selectivos de la

in%ibici!n de la receptaci!n de serotonina#

1.1.1 Gen APOE 3

Según Snc%e& Snc%e& @vonne& -aro (200)# +l gen A$7+ : tiene varios

alelosB el 2& el : y el 5#+l menos frecuente es el 2 y el ms común el :#

,on respecto a Marca& Acosta& ;orres& 7rtega& ,ornejo& -indo& <uerta&,osentino& 9une& Maetti (201:)& +l gen Apo+ est localiado en el

cromosoma 1C y consta de 5 eones y : intrones# /n polimorfismo en el e!n

5 del gen determina los tres alelos ms comunes& D2& D: y D5 también

nombrados anteriormente y *ue corresponden en la poblaci!n %umana# +l alelo

D5 del gen Apo+ es de susceptibilidad para la +A y est asociado con el riesgo

de adelantar la edad de inicio de la enfermedad& también se encuentra



relacionado con el $arEinson# Adems& las placas de beta amiloide y prote"nas

se incrementan en el cerebro de los individuos *ue tienen el alelo D5l -a +$

comparte algunos rasgos cl"nicos& neuro*u"micos y patol!gicos con la +A&

como por ejemplo& los pacientes con +$ frecuentemente desarrollan demencia

y pacientes con +A con frecuencia desarrollan parEinsonismo#

1.1.2 Gen SLC6A3

;ambién& para Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $mias& ,asas&

>amosFuiroga (2012)# +l gen S-,?A:G.A;1 codifica para el transportador de

dopamina y se localia en el cromosoma 3p13#:# .e esta investigaci!n se

observa puntualmente donde localiamos el gen S-,?A:#

Según -abco 9ous Advanced Special .iagnostics (201:)& el alelo de C en el

gen transportador de dopamina antes nombrado& tiene relaci!n con un aumento

de los niveles de dopamina del cuerpo estriado del cerebro y relacionado a una

mayor sensibilidad a comportamientos dependientes de est"mulos *ue le

generaran situaciones de recompensa#

1.1.3 Gen SLC6A4

+n el estudio de $ablo ># Moya (201:)# +l gen %umano S-,?A5& *ue

codifica S+>;& es una regi!n de H50 Ib& localiado en el cromosoma 1J*11#2 y

se compone de catorce eones# -a secuencia de su transcrito predice una

prote"na de ?:0 aminocidos contiene doce dominios transmembrana#



.e a*u" se infiere& *ue el gen S-,?A5 codifica al S+>;& también se puede

ver *ue las variaciones de este gen estn relacionadas con la depresi!n y

ansiedad#

>esultados interesantes de la investigaci!n de Mitjans y Arias (2012)&

demostraron *ue se encuentra la regi!n cromos!mica 1J*11#2& en la *ue un

estudio con una muestra de pacientes con trastorno depresivo& mostr! un -7.

score de 2#1& esta regi!n cromos!mica es la *ue alberga al mismo gen %ablado

anteriormente (S-,?A5) transportador de serotonina& el cual tiene muc%a

importancia desde el punto de vista genambiente#

1.2 Sistema Serotoninérico

Según 8umn (2010) -a serotonina es un mediador clave en la fisiolog"a del

estado de nimo& funci!n vascular y la motilidad gastrointestinal# +llo eplica el

interés actual en desarrollar drogas *ue actúen regulando el sistema

serotoninérgico# Algunas de ellas incluyenB antagonistas del receptor de 3<;:&

in%ibidores de la recaptaci!n de serotonina& entre otros#

+n esta investigaci!n el autor eplica la importancia de la serotonina ya *ue

como él eplica esta actúa en el estado de nimo entre otras cosas& también

eplica *ue dada la importancia de la serotonina %ay muc%o interés en

desarrollar drogas *ue regulen este sistema#

1.2.1 !o"éc#"as Transporta$oras $e Serotonina % Triptó&ano

+c%ave (200)& epone *ue la neurotransmisi!n representa el lenguaje *u"mico

entre neuronas y tiene lugar en una estructura anat!mica bien definida& la



sinapsis# -a neurotransmisi!n finalia cuando el neurotransmisor se retira de la

%endidura sinptica# +ste proceso puede ser llevado a cabo mediante la

recaptaci!n del mismo por la propia terminal *ue lo liber!& o por las células

gliales *ue estn a su alrededor# $ara ello es necesario la actividad de

transportadores especialiados# $osteriormente el neurotransmisor puede ser

almacenado para su reutiliaci!n o bien ser degradado produciéndose un

compuesto inactivo#

-a recaptaci!n es un importante proceso por el cual se finalia la

neurotransmisi!n& de %ec%o& se %an descrito transportadores espec"ficos para

el cido K aminobut"rico (8A'A)& la adrenalina& la noradrenalina (norepinefrina&

9+)& la dopamina (.A)& la serotonina (3<;) y para muc%os aminocidos& a los

*ue& precisamente por estas caracter"sticas& se les %a conferido la propiedad

de neurotransmisores#

+n los estudios de +c%ave (7b# ,it)& se cita la clonaci!n de la prote"na *ue

codificaba el transportador de noradrenalina (9 +;) llevada a cabo en 1CC1 por

$ac%olcyE y cols& supuso un avance considerable en el conocimiento de la

biolog"a de los transportadores de monoaminas# Asimismo& al comparar la

secuencia de aminocidos de 9+; con la del transportador de 8A'A clonado&

se observ! una significativa identidad entre ambos# +llo llev! a la identificaci!n

de una nueva familia de genes para las prote"nas transportadoras de

neurotransmisores#

-os transportadores de la membrana plasmtica para las monoaminas

dopamina (.A)& noradrenalina (norepinefrina 9+)& y serotonina (3<;)& *ue

adems incluye a los transportadores del 8A'A y la glicina& pertenecen a la



familia transportadora de solutos S-,? (solute carrier family) dependientes de

9aLG,l# Asimismo& estos transportadores .A; (de .A)& 9+; (de 9+) y S+>;

(de 3<;) se caracterian por ser las principales dianas de sustancias psico

estimulantes y adictivas como son la coca"na y anfetaminas#

-a recaptaci!n del neurotransmisor por estos transportadores est acoplada al

contransporte de iones de sodio aprovec%ando su gradiente de concentraci!n#

-a entrada de un sustrato va acompa6ada de la entrada de uno o dos iones de

9aL (según de *ué transportador se trate) y de uni!n ,l & pero el transporte

también depende& en algunos casos& de la concentraci!n de IL presente en el

compartimento citoplasmtico del transportador#

+l transportador para el 8A'A de rata se clon! mediante el empleo de

oligonucle!tidos sintéticos procedentes de secuencias de tripletes obtenidos a

partir del conocimiento de la prote"na purificada# -a gran %omolog"a entre los

transportadores de 8A'A y noradrenalina constituyeron la base para el

aislamiento de clones de A.9c de los transportadores de dopamina de rata

(Iilty y cols# 1CC1 S%imada y cols# 1CC1 y b!vido (/sdin y cols# 1CC& citados

por +c%ave (200)#

-a clonaci!n del transportador de serotonina (S+>;) ('laEely y cols# 1CC1

<ofmann y cols# 1CC1) se llev! a cabo mediante el empleo de oligonucle!tidos

degenerados correspondientes a onas de elevada similitud entre los

transportadores de 8A'A y noradrenalina# +stos oligonucle!tidos sirvieron

como base para crear nuevas sondas mediante amplificaci!n por reacci!n en

cadena de la polimerasa ($,>) *ue permitieran posteriormente realiar una



criba de librer"as de A.9c# ;odos estos transportadores poseen 12 dominios

transmembrana con 2025 residuos %idrof!bicos#

.ebido a la ausencia de secuencia se6al& parece ser *ue tanto el grupo aminocomo el carboiterminal estn situados en el citoplasma# Según el modelo

propuesto& eisten cinco bucles intracelulares y seis etracelulares bastante

cortos ($ac%olcyE y cols# 1CC1 <offman y cols# 1CC1)# <ay un bucle

etracelular grande entre los dominios transmembrana : y 5 *ue presenta

diversos sitios de glicosilaci!n#

Ms concretamente y con relaci!n a la serotonina& los trabajos de investigaci!n

realiados acerca del transportador de serotonina (S+>;) %an permitido

determinar la secuencia codificante& el gen *ue epresa la prote"na y su

caracteriaci!n# As"& esta prote"na %a mostrado tener 12 dominios

transmembrana& poseer grupos amino y carboiterminal intracelulares y ser

dependiente de 9aL y ,l para transportar serotonina al interior celular& tal

como %emos mencionado antes de modo general# ;ambién depende de la

concentraci!n de IL en el medio intracelular#

Al respecto& +c%ave (200) epone *ue se tiene especial interés el trabajo

realiado por >ammamoort%y y cols#(1CC:)& cuyos resultados %an conducido a

la clonaci!n& epresi!n y localiaci!n cromos!mica del transportador de

serotonina %umano# +l gen %umano para S+>; (S-,?A5) se encuentra en el

cromosoma 1J*11#2& se etiende a lo largo de :J# Eb y contiene 15 eones&

cuya transcripci!n y posterior traducci!n da lugar a una prote"na de ?:0

aminocidos# -a secuencia de la prote"na %umana presenta una %omolog"a del

C24 con la de rata (-esc% y cols# 1CC:)#



-a funci!n de S+>; es transportar la 3<; desde el compartimento etracelular

al interior celular# -a identificaci!n de los residuos y dominios *ue participan en

la uni!n del sustrato y la traslocaci!n est siendo motivo de multitud de

estudios# $ara ello& en muc%os casos se %a aplicado técnicas de anlisis de

transportadores *uiméricos& métodos de acceso a la sustituci!n de ciste"na

(S,AM) y mutagénesis dirigida#

-os resultados %an indicado *ue el cido asprtico del dominio transmembrana

1 es crucial para reconocer al sustrato# Asimismo& el dominio transmembrana

12 %a mostrado ser determinante en la afinidad por los compuestos tric"clicos

('arEer y cols#1CC5)& mientras *ue el dominio transmembrana 1 parece

determinar la selectividad de S+>; por el citalopram ('arEer y cols# 1CC)# -os

dominios transmembrana 1 y 2 y el etremo amino terminal son importantes en

la sensibilidad por la coca"na (Sand%u y cols# 2002) y los residuos metionina

10& tirosina 5C3 y fenilalanina 31: parecen intervenir en la interacci!n de

in%ibidores (Mortensen y cols# 2001)# ;ambién el dominio transmembrana :

parece ser crucial para la uni!n de 3<; y de coca"na& y se encuentra

localiado en la v"a de traslocaci!n (,%en y cols# 1CCJ)#

+l transportador S+>; cotransporta el sustrato con un i!n 9aL y uni!n ,l& y la

traslocaci!n implica la salida de un i!n IL# -a uni!n del 9aL& ,l y 3<; a

S+>; induce un cambio conformacional en el transportador& lo cual permite

eponer el sitio de uni!n %acia el otro lado de la membrana con la consiguiente

traslocaci!n del sustrato y los iones# -a reorientaci!n del transportador supone

un paso adicional *ue implica la uni!n y salida de iones IL intracelulares#



Adems del clsico mecanismo de transporte de sustrato& S+>; también %a

mostrado actividad tipo canal# Mediante técnicas electrofisiol!gicas se %a

determinado la eistencia de conductancias *ue no se eplican a partir de la

este*uiometr"a fijada en la traslocaci!n del sustrato (Mager y cols# 1CC5)# 9o se

%a determinado si estas conductancias son suficientes para alterar el potencial

de membrana#

$reviamente a la clonaci!n y establecimiento de la secuencia del transportador

S+>;& ya se %ab"a descrito la eistencia de transporte de serotonina en la

membrana plasmtica de las terminales presinpticas de cerebro (Aelrod y

@nscoe& 1C?:) y de las pla*uetas (Sneddon& 1CJ: >udnicE& 1CJJ)# ,uando en

1CC1& 'lacEely y cols# en cerebro de rata& y <offman y cols# +n células >'-

(células basof"licas obtenidas de ratas con leucemia)& clonaron el transportador

S+>;& detectaron *ue el A.9 correspondiente a esta prote"na pose"a

caracter"sticas funcionales de transporte similares a las descritas en pla*uetas

y sinaptosomas de cerebro#

Adems& estudios posteriores& concluyeron *ue la secuencia del A.9c de

S+>; obtenido bien de tejido neuronal o no neuronal& era idéntica dentro de la

misma especie animal y era codificado por el mismo gen (>amamoort%y y cols#

1CC: -esc% y cols#1CC:)# Asimismo& numerosos estudios %an tratado de

determinar la localiaci!n y funcionalidad de S+>; en diversos tejidos de

diferentes especies animales# As"& se %a detectado la presencia de S+>;

funcional en cerebro de rat!n (,%ang y cols# 1CC?) y de mono (Miller y cols#

2001)& en placenta %umana (>amamoort%y y cols# 1CC:) y en células

cromafines adrenales ('laEely y cols# 1CC? en +c%ave& 200)##



.el mismo modo& se %ace especial menci!n al estudio de ,%en y cols# (1CC)

en el *ue se reali! la clonaci!n y localiaci!n de S+>; en intestino de cobaya&

mostrando adems por %ibridaci!n in situ e inmuno%isto*u"mica la epresi!n de

S+>; en las neuronas entéricas y en el epitelio *ue reviste toda la longitud de

la vellosidad intestinal& desde la cripta#;ambién se %a realiado la clonaci!n y

estudiado la epresi!n de S+>; en b!vidos y los resultados %an mostrado *ue

S+>; se epresa en placenta& cerebro& médula !sea& ri6!n& cora!n& glndula

adrenal& %"gado& glndula paratioridea& tiroides& intestino delgado y pncreas de

b!vido (Mortensen y cols# 1CCC)#

$or tanto& parece *ue la epresi!n del transportador S+>; presenta una amplia

distribuci!n& si bien la actividad del mismo %a sido fundamentalmente estudiada

en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal#

.el mismo modo& ,arunc%o y >ivera'altans (2010) en su trabajo tituladoB

+nsayos de uni!n en membranas de distintas reas cerebrales también %an

demostrado alteraciones diferentes en la epresi!n de los transportadores de

serotonina y noradrenalina entre la depresi!n unipolar y bipolar# +n esta

investigaci!n se %ace énfasis& como mediante ensayos se %a demostrado la

alteraci!n de los transportadores de serotonina y noradrenalina influyen en la

depresi!n unipolar y bipolar#

Según ."a y 8onle (2012) +l transportador de serotonina (3<;;) juega

un rol importante en la neurotransmisi!n serotoninérgica por la facilitaci!n de la

recaptura de serotonina de la %endidura sinptica#

Según $ablo ># Moya (201:) S+>; es una prote"na clave del sistema 3

<;érgico *ue regula la disponibilidad del neuromodulador en la sinapsis# S+>;



pertenece al grupo de transportadores neuronales de membrana de sustrato

especifico 9aLG,l dependiente& perteneciente a la familia de genes S-,?#

$odemos observar *ue estos autores le dan muc%a importancia altransportador S+>; ya *ue recaptura a la serotonina y as" regular el alcance

del neurotransmisor

Según Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $Nmias& ,asas&

>amosFuiroga (2012) +l gen S-,?A5 codifica para el transportador de

Serotonina& cuya funci!n es la recaptaci!n de serotonina del espacio sinptico%acia las neuronas presinpticas#

+n esta investigaci!n se infiere *ue al igual *ue las investigaciones pasadas es

muy importante la recaptaci!n de la serotonina& esta es un poco ms espec"fica

y %abla de la recaptaci!n desde el espacio sinptico %acia las neuronas pre

sinptica#

Según ,ampana& Abrams y 9utt (200:)# +l tript!fano libre *ue se transporta

en el cerebro a través de la barrera sangrecerebro mediante un servicio de

transporte activo prote"na para la *ue cinco otros grandes aminocidos neutros

(AA98B valina& leucina& isoleucina& fenilalanina y tirosina) también compiten#

Se infiere en esta investigaci!n *ue el tript!fano *ue llega al cerebro es el

tript!fano libre el cual llega al cerebro mediante un transporte activo en el cual

compite contra otros aminocidos de tipo neutros#

1.2.2 !o"éc#"as 'eceptoras $e Serotonina % Triptó&ano

$ara ,respo (200J)& la eistencia de dos receptores distintos de 3<; se

propuso en 1C3J para eplicar principalmente el fen!meno de los efectos



contrapuestos inducidos por este neurotransmisor en referencia a la mediaci!n

colinérgica de la contracci!n del músculo liso (8addum y $icarelli& 1C3J)# +n la

actualidad& la aplicaci!n de técnicas precisas de clonaci!n molecular&

farmacol!gicas y bio*u"micas %an permitido caracteriar siete familias de

receptores serotoninérgicos& muc%as de las cuales incluyen a su ve diferentes

subtipos#

Según ,respo (7b# ,it)& Ola familia de los receptores 3<;1& est formada por

cinco componentes de la superfamilia de receptores ligados a la proteina 8

(-anfumey y <asman& 2005)# +l receptor 3<;1 presenta varios subtipos (3

<;1A P =)# Algunos de estos subtipos& concretamente el A&' y . también

parecen actuar a nivel presinptico debido a *ue se %a localiado el A>9m de

estos subtipos en neuronas 3<; situadas en los rafes >eceptores 3<;2 y

lugares de uni!n de :< imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta

en el trastorno bipolar ?1dorsal y medio (Melc%ity . et al& 2003)# Mediante

técnicas de inmunocito*u"mica y autorradiograf"a se %a comprobado *ue %ay

receptores 3<;1A y 3<;1' tanto en la cortea cerebral como en otras onas

de proyecci!n de los núcleos de los rafes dorsal y medio (8oldman>aEic&

2000 .e=elipe et al& 2001)#

-os receptores 3<;1A estn acoplados a distintos sistemas de transducci!n

de se6al& basicamente la apertura de un canal de potasio y la in%ibici!n de la

adenilato ciclasa (ambos procesos estn mediados por una proteina 8iGo)# +n

ambos casos& su ocupaci!n por agonistas espec"ficos o por 3<; produce una

in%ibici!n de la actividad de las neuoronas en las *ue se encuentra ya sean

serotoninérgicas o de otro tipo#



+stos receptores se epresan a nivel presinptico en los cuerpos celulares de

las células serotoninérgicas del rafe (autorreceptores somatodendr"ticos) y a

nivel postsinptico en varias estructuras l"mbicas& especialmente en %ipocampo

($assc%ier y cols& 2001) -os autorreceptores presinpticos juegan un papel

clave en la regulaci!n de la transmisi!n serotoninérgica e incluso pueden influir

sobre otros sistemas de neurotransmisi!n (9eumeister y cols& 2005)# A nivel

fisiol!gico& los receptores 3<;1A %an sido implicados en la neurogénesis&

presi!n arterial& frecuencia card"aca y regulaci!n A,;< (Qorgensen y cols&

2001)#

;ambién %an sido relacionados con la fisiopatolog"a de los trastornos por

ansiedad (<eisler y cols& 1CC)& sobre todo ansiedad social y crisis de pnico

(-anenberger y cols& 200?)# =rmacos agonistas de este receptor como la

buspirona se pueden utiliar en trastornos afectivos y en trastornos de

ansiedad (.en 'oer y cols& 2000)# Se %a descrito *ue un antagonista de estos

receptores& pindolol& incrementa la eficacia terapéutica y disminuye el periodo

delatenci!n de inicio de acci!n en los @S>S (Artigas y cols& 1CC5 $ere y cols&

2001)# +l receptor 3<; 1A es codificado por el gen 821 localiado en el

cromosoma 3 (=argin y cols& 1C)#

-os receptores 3<;1' se epresan bsicamente en estructuras del S9, como

los ganglios basales& estriado y corte frontal# Actúan como autorreceptores

in%ibiendo la liberaci!n de 3<; pero& en menor medida& como

%eterorreceptores controlan la liberaci!n de otros neurotransmisores como

acetilcolina& glutamato y dopamina# <an sido implicados en la regulaci!n del

apetito& ansiedad& comportamiento seual& agresividad y en la fisiopatolog"a de

la migra6a# -os frmacos agonistas de este receptor (sumatriptan) pueden ser



útiles en estas patolog"as#+stos frmacos no diferencian entre los receptores 3

<;1' y 3<;1. por lo *ue pueden constituir una diana terapéutica en el

tratamiento de las migra6as#

+l receptor 3<;1. se corresponde al subtipo ' encontrado en los animales#

Se encuentra en terminales de neuronas donde al ser estimulados in%iben la

liberaci!n de serotonina& concretamente en %ipocampo& striatum y amigdala#

;amb"en %an sido detectados en vasos sangu"neos intracraneanos& sobre todo

en el sistema de la car!tida interna& en los ganglios del trigémino y en el

coraon %umano donde modula la liberaci!n de 3<; (<ou y cols& 2001)#

+l receptor 3<;1+ fué definido inicialmente en cortea y striatum# +%ibe una

%omolog"a de secuencia con los receptores subtipo 1. (?54) aun*ue su papel

fisiol!gico es desconocido en la actualidad (<oyer y cols& 2002)# +l receptor 3

<;1= comparte el J04 de la informaci!n genética con el subtipo 1+# Se %a

encontrado en S9, (cortea& %ipocampo& estriado& tlamo& rafe dorsal)& en

mesenterio y en el ovario# 9o se dispone de radioligandos selectivos para este

receptor& circunstancia *ue dificulta el conocimiento de su fisiolog"a#

+l receptor 3<;2 es postinptico y se asocia con fibras motoras finas en las

capas medias del corte& especialmente en las reas motoras# $or esta

circunstancia se %a considerado *ue esta familia de receptores pueden estar

implicados en los efectos motores de la 3<;# +l receptor 3<;2 presenta tres

subtipos& A, ($eroutEa& 1CCJ)# -os mejor estudiados son los receptores 3<;

2R cuyo A>9m es ms abundante en la cortea# Se distribuye ampliamente&

tanto en tejidos periféricos como centrales# Se encuentra principalmente en las



células postsinpticas de las capas @a del neocorte& %ipocampo& núcleo

accumbens& tubérculo olfatorio y ganglios basales#

;amb"en en arterias& pla*uetas& pulmones& tracto gastrointestinal y médulaespinal# -a estimulaci!n de estos receptores estimula la secrecci!n de A,;<&

corticosterona& oitocina& renina y prolactina (an de Iar y cols& 2001)# $uede

facilitar la liberaci!n de dopamina# A nivel fisiopatol!gico se %a implicado en los

trastornos psic!ticos& enfermedad de Al%eimer y trastornos por uso de

sustancias t!icas# Se %a visto *ue algunos frmacos antagonistas de este

receptor (risperidona& *uetiapina& olanapina) son eficaces en el tratamiento de

la es*uiofrenia y del trastorno bipolar por lo *ue se considera *ue estos

receptores pueden jugar un papel a este nivel# Se considera *ue los efectos

alucinogenos del -S. se producen a traves de estos receptores#

+l receptor 3<;2' es semejante a otros receptores de su mismo grupo (.uon

y cols& 1CCJ)# Su epresi!n se reduce a unas pocas reas cerebrales& sobre

todo cerebelo& %ipocampo y amigdala#(<oyer y cols& 2002)# Su activaci!n se

asocia con vasodilatacion& efecto ansiol"tico e %iperfagia (.uon y cols& 1CCJ)#

+l receptor 3<;2, %a sido identificado en bulbo ra*u"deo e %ipotlamo# Su

acci!n se %a relacionado con la in%ibici!n de las v"as dopaminérgicas l"mbicas

y estriatales# +n %umanos la >eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :<

imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar

?: estimulaci!n de este receptor puede producir ansiedad e intensificar los

s"ntomas de los pacientes con trastornos de pnico y trastornos obsesivo

compulsivo# >ecientemente diversos autores %an planteado su implicaci!n en

la regulaci!n del afecto y en el balance energético (8iorgetti y ;ecota& 2005)#



+l receptor 3<;: es el único receptor serotoninérgico ligado a un canal i!nico

de sodio y potasio& tanto pre como postsinptico# +ste receptor es similar a los

receptores para acetil colina& nicot"nicos o 8A'A# Se encuentra en terminales

sensitivas del nervio vago& en el tracto gastrointestinal y en el S9,&

concretamente en corte& %ipocampo& amigdala& rafe dorsal& area posterma&

cortea entorrinal y regi!n l"mbica# Su funci!n se relaciona con efectos

despolariantes ecitatorios rpidos y su activaci!n puede incrementar la

liberaci!n de dopamina en v"as mesol"mbica y nigroestriatal# -os antagonistas

de este receptor& por ejemplo el ondasetron& se %an propuesto para tratar los

v!mitos de la *uimioterapia& la ansiedad y los s"ntomas de abstinencia de

t!icos como la nicotina& la coca"na y el alco%ol (<oyer y cols& 2002)#

+l receptor 3<;5 es un receptor postsinptico acoplado a prote"nas 8s#

+stimula la prote"n Einasa A in%ibiendo los canales de potasio# -a activaci!n del

receptor en las neuronas piramidales del %ipocampo causa una respuesta de

ecitaci!n lenta mientras *ue en el sistema entérico facilita la liberaci!n de

acetil colina por lo *ue interviene en la peristalsis intestinal# >ecientemente se

%a planteado su utilidad en el tratamiento de los deficits cognitivos& trastornos

de la alimentaci!n y dolor abdominal ('ocEaert y cols& 2005)

+l receptor 3<; 3 se %a localiado en neuronas postsinpticas de %ipocampo&

cortea& talamo& cerebelo y puente (9elson y cols& 2005)# -a familia de estos

receptores incluye los receptores 3<;3A y 3<;3' pero s!lo el subtipo A %a

sido identificado en %umanos# -a %omologaci!n entre ambos es cercana al

J04# -os receptores 3<; 3A estn relacionados con múltiples sistemas de

transducci!n de se6ales (9oda y cols& 2005)#



+l receptor 3<;? es uno de los descritos ms recientemente# Se localia

eclusivamente en S9,& sobre todo en neuronas postsinpticas del striatum&

sistema l"mbico& %ipocampo y regiones corticales# Acoplado a proteinas 8s se

considera implicado en la regulaci!n de la actividad del sistema glutamatérgico

y colinérgico#

Algunos antipsic!ticos at"picos (*uetiapina& cloapina& olanapina) y varios

antidepresivos (clorimipramina& amitriptilina) presentan gran afinidad por este

receptor >eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :< imipramina y :<

paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar ?5por lo *ue se %a

especulado con su potenci!n implicaci!n en la fisiopatolog"a de los trastornos

psic!ticos y de los trastornos depresivos#

>ecientemente algunos estudios %an sugerido su participaci!n en la regulaci!n

de la cognici!n y de la alimentaci!n (>usell y .ias& 2002 Toolley y cols& 2005)#

+l receptor 3<;J se localia en neuronas pre y postsinpticas del %ipotlamo&

tlamo& %ipocampo& am"gdala& cerebelo y núcleos del rafe# @nterviene en la

regulaci!n serotoninérgica de los ritmos circad"anos y sus antagonistas

blo*uean los efectos del núcleo supra*uiasmtico# -os estudios realiados en

tejidos periféricos le asignan un papel en la vasodilataci!n del músculo

(;%omas y <agan& 2005)

As" también en el estudio de 8umn (2010) ;omando como base criterios

farmacol!gicos y bio*u"micos& los receptores de serotonina se clasifican en J

grupos principales# -os receptores 3<;1& 3<;2& 3<;5& y 3<;J son de

importancia farmacoterapéutica& as" como también el receptor 3<;:# Se

resalta en esta investigaci!n como estn clasificados los receptores de



serotonina& as" como cules podr"an ser los ms importantes debido a su uso

farmacol!gico#

$or su parte& Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $Nmias& ,asas&>amosFuiroga (2012) en su estudio sobre la actividad de los autorreceptores

presinpticos tales como el <;>'1& as" como el transportador de serotonina

modulan la actividad de la serotonina modulan la actividad de serotonina en el

espacio sinptico o influyen as" sobre la magnitud y la duraci!n de la

transmisi!n serotoninérgica#

Se observa en esta investigaci!n como el <;>'1 regulan la actividad de

ser!tina en el espacio sinptico& de igual manera influye sobre la duraci!n y

fuera de la transmisi!n serotoninergica#

1.2.3 (e#ro&isio"o)a $e "a Serotonina % Triptó&ano

-a Serotonina& según epone 8arrido Ulvare (2012) en el a6o 1C:J& ialli y

+rspamer encontraron una molécula en las células enterocromafines de la

mucosa digestiva a la *ue denominaron enteramina& la cual ten"a la propiedad

de estimular la contracci!n de la musculatura lisa del sistema gastrointestinal#

/nos a6os ms tarde& en 1C5& >apport y colaboradores aislaron del suero

sangu"neo una molécula vasoconstrictora a la *ue denominaron serotonina&

*ue identificaron como 3%idroitriptamina (3<;) y *ue era la misma molécula

*ue la enteramina# -a 3<; posee la combinaci!n de un grupo %idroilo en la

posici!n 3 del núcleo indol y una amida nitrogenada primaria *ue actúa como

aceptor de un prot!n a p< fisiol!gico#



+ste %ec%o %ace *ue la 3<; sea una sustancia %idrof"lica y& como tal& no

traspasa la barrera %ematoenceflica fcilmente# Su descubrimiento en el

cerebro en 1C3: indic! *ue esta molécula era sintetiada en este !rgano#

-a serotonina est presente en la mayor"a de las especies animales y

vegetales# +n el caso de los mam"feros& se distribuye mayoritariamente en el

tracto gastrointestinal (C34)& y especialmente en las células enterocromafines

(?4)# +n menor proporci!n& la serotonina se localia en las neuronas del

sistema nervioso entérico (C4)& y el resto se acumula en pla*uetas y neuronas

triptaminérgicas del S9, y del sistema nervioso entérico (Tade y cols#& 1CC5

8ers%on& 2005)#

Adems& la serotonina también es sintetiada en los receptores de la retina& en

la glndula pineal& en los cuerpos neuroepiteliales de los pulmones y en las

células parafoliculares del tiroides (8aspar y cols#& 200:)#

A pesar de *ue solo una pe*ue6a proporci!n de serotonina es sintetiada en

las neuronas del sistema nervioso& se considera un neurotransmisor

monoamina muy importante ya *ue es responsable de la transducci!n de la

se6al neuro*u"mica entre las neuronas# -a mayor parte de las neuronas *ue

producen serotonina se localian en una ona restringida del encéfalo& entre el

mesencéfalo y el rombencéfalo& donde se reagrupan en núcleos bien

conocidosB los núcleos del rafe eistiendo también una pe*ue6a poblaci!n de

estas neuronas a nivel del núcleo dorsomedial %ipotalmico#

Aun*ue %ay relativamente pocas neuronas serotoninérgicas en el cerebro&

estas neuronas inervan reas etensas del cerebro& tales como el cerebro

anterior& el %ipocampo& el cerebelo y la médula espinal (<aider y cols#& 200?)& y



se consideran importantes en la modulaci!n de varias funciones fisiol!gicas y

de comportamiento esenciales& tales como el estado de nimo& el sue6o y la

vigilia& la cognici!n& la conducta seual& el apetito& la agresividad& la

impulsividad& el desarrollo neural& los ritmos circadianos& la temperatura

corporal y la funci!n neuroendocrina (Qacob y =ornal& 1CC3)

-a primera etapa de la bios"ntesis de la serotonina& en la *ue se producir la

regulaci!n de la amina& se inicia con la %idroilaci!n del tript!fano en posici!n 3

para formar 3%idroitript!fano por la enima ;$<# +isten dos isoformas de

esta enima con diversa distribuci!n en el organismo# -a isoforma ;$<1 se

%alla especialmente en los tejidos periféricos& en los fotorreceptores del ojo y

en la glndula pineal& donde la s"ntesis de serotonina se correlaciona de

manera funcional con la producci!n de melatonina (8reen y 'es%arse& 1CC5

Talt%er y cols#& 200:)#

A continuaci!n& el 3%idroitript!fano es descarboilado por la enima 3

%idroitript!fano descarboilasa para dar lugar a serotonina#

+n lo *ue se refiere al metabolismo& la serotonina es objeto de dos reacciones

de conjugaci!n& para facilitar su ecreci!n# -a principal v"a catab!lica es la

desaminaci!n oidativa por la MA7 (8ers%on y cols#& 1CC0)& dando origen a su

principal metabolito inactivo& el cido 3%idroiindolacetalde%"do#

+ste producto a continuaci!n es oidado por la enima alde%"do

des%idrogenasa& dependiente de 9A.L& con lo *ue se obtiene cido 3%idroi

indolacético (3<@AA) como producto final# +n el aparato digestivo& la

serotonina también es degradada por transferasas y otras enimas (AirasEinen

y cols#& 1C?3) ;odas estas enimas son moléculas intracelulares& lo cual eige



*ue la serotonina sea previamente captada por las células para proceder a su

inactivaci!n (=uller y Tong& 1CC0)#

-a disponibilidad de tript!fano para la s"ntesis de serotonina es dependiente dela cantidad de aminocidos libres& de aminocidos totales y del cociente

tript!fanoG-9AA (Monti& 1CC)# $or tanto& la concentraci!n de serotonina en el

cerebro es directamente proporcional a la concentraci!n de tript!fano en

plasma y cerebro& directamente influenciadas por la ingesta dietética de

tript!fano (Mateos y cols#& 200C $aredes y cols#& 200C)

#

>ecientes investigaciones neuro*u"micas se %an centrado en estudiar c!mo

afecta la alimentaci!n a las concentraciones de tript!fano y a la s"ntesis y

disponibilidad de serotonina en el cerebro# As"& V%ang y colaboradores (200?)

%an demostrado *ue la administraci!n de una dieta baja en tript!fano ( 204con respecto a una dieta normal) en roedores de laboratorio se traduce tanto

en una disminuci!n en los niveles de serotonina cerebral (medidos en cortea

prefrontal& cuerpo estriado& %ipocampo y tronco cerebral) como en des!rdenes

comportamentales#

Mientras& las investigaciones farmacol!gicas se %an centrado en el control del

apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos# As"& se %a demostrado

*ue los in%ibidores selectivos de la recaptaci!n de serotonina (SS>@) y los

agonistas del receptor 3<;2, atenúan la ganancia de peso corporal en

roedores& lo cual est estrec%amente relacionado con una marcada %ipofagia

(<alford y cols#& 200J)#



Adems& se %a comprobado *ue la sibutramina (un in%ibidor de la recaptaci!n

de serotonina y noradrenalina)& la fluoetina (un conocido SS>@) y la

clorofenilpiperaina (un agonista del receptor 3<;2,) modifican el apetito

tanto en personas obesas como de constituci!n normos!mica& como resultado

de una reducci!n en la ingesta cal!rica (<alford y cols#& 200J)#

$ara 8arrido Ulvare (2012)& es relevante la gran variedad de funciones en las

*ue interviene el sistema serotoninérgico se refleja en la complejidad

farmacol!gica de los receptores de serotonina# As"& atendiendo a sus

caracter"sticas morfol!gicas& estructurales y transduccionales& eisten %asta el

momento siete familias de receptores (3<;1a 3<;J ) y diversos subtipos

incluidos en algunos de estos miembros# +llo %a conducido a la descripci!n y

consideraci!n de un total de %asta 15 tipos distintos de receptores (9ic%ols y

9ic%ols#& 200)& los cuales pertenecen a la superfamilia de receptores

acoplados a prote"nas 8& con la ecepci!n del receptor 3<;:& *ue actúa a

través de los mecanismos de los canales i!nicos# -as variaciones genéticas en

los alelos *ue codifican para el sistema serotoninérgico actualmente son

conocidas por tener un impacto significativo sobre la probabilidad en la

generaci!n de ciertos problemas y des!rdenes fisiol!gicos (Iiser y cols#& 2012)

-a serotonina juega un papel importante en numerosas situaciones fisiol!gicas

y fisiopatol!gicas& observndose su acci!n en diversas funciones del S9,#

+ste neurotransmisor est implicado en la regulaci!n del sistema

cardiovascular (Iaumann y -evy& 200?) & en la respiraci!n y en el sistema

gastrointestinal (<ilaire y cols#& 2010 ,irillo y cols#& 2011)



+n lo *ue se refiere al papel de la serotonina en el S9,& se %a demostrado

*ue este neurotransmisor est involucrado en la regulaci!n del sue6o& apetito&

temperatura& actividad motora& ritmos biol!gicos& aprendiaje y memoria

('erger y cols#& 200C)# Adems& numerosos estudios %an revelado *ue la

serotonina est implicada en la etiolog"a de enfermedades del tracto

gastrointestinal& como el s"ndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa (8er

s%on& 2005 ,oates y cols#& 2005)#

$or todo ello& se puede afirmar *ue la serotonina es una sustancia neuroactiva*ue circula como ve%"culo de informaci!n entre las células del sistema nervioso

del organismo& modulando y participando en muc%os procesos fisiol!gicos# +n

la mayor"a de las reas del S9,& la serotonina tiene una acci!n in%ibitoria

fuerte# +sta acci!n es mediada por los receptores 3<;1A y est asociada a

una %iperpolariaci!n de la membrana causada por un aumento en la

conductancia del IL# -a alteraci!n de la actividad serotoninérgica en el S9,

parece estar involucrada en la aparici!n de diversas patolog"as

neuropsi*uitricas& tales como des!rdenes afectivos& conductas obsesivo

compulsivas& pnico& afectaci!n estacional (Savli y cols#& 2012) y es*uiofrenia

(,orrea y cols#& 200J)

#Adems& este neurotransmisor actúa como modulador de la agresividad& pues

se %a demostrado *ue cuando se produce una depleci!n de serotonina se

incrementa la irritabilidad personal y pueden aparecer episodios de agresividad

(Iiser y cols#& 2012) A este respecto& se %a corroborado la relaci!n entre una

funci!n serotoninérgica disminuida y un aumento de testosterona en sujetos

agresivos (Woung y -eyton& 2002)#



$or otro lado& se %a visto *ue la administraci!n de agonistas serotoninérgicos

no selectivos indirectos en ratas de laboratorio& cuyo trabajo es liberar

serotonina& disminuye el apetito# Asimismo& los in%ibidores selectivos de

recaptaci!n de serotonina tienen efectos anoréicos presumiblemente debido a

las acciones fisiol!gicas de intensificaci!n de serotonina end!gena (9onogaEi y

cols#& 200J)# @gualmente& podr"a esperarse *ue la activaci!n de receptores

somatodendr"ticos 3<;1A in%iba el disparo neural serotoninérgico y la

consiguiente liberaci!n de serotonina (8!me y -lorca& Mar"a 8arrido Ulvare

:5& 2000)#

Adems& los efectos %ipofgicos de los agonistas de los receptores 3<;1 son

ms pronunciados en ratas %embras& %ec%o *ue podr"a ser de gran relevancia

para los trastornos de la alimentaci!n en %umanos& tales como anoreia y

bulimia nerviosas& *ue tienen una importante tasa de incidencia en mujeres

j!venes (Sc%reiber y cols#& 2000)# ;ambién es bien conocido el papel de la

serotonina como se6al de saciedad (;ebar y cols#& 200:)

# +n concreto& los receptores 3<;1' y 3<;2, son los responsables del

comieno de la sensaci!n de saciedad# -a alteraci!n del receptor 3<;2,

produce un cuadro de %iperfagia& obesidad y diabetes tipo 2& por lo *ue se

piensa *ue el efecto antiobesidad de la serotonina podr"a estar mediado por

este subtipo de receptor (Tang y ,%elab& 200?)#

-a serotonina también tiene una enorme influencia en el comportamiento

seual# Aun*ue est considerada como la %ormona del placer& ya *ue

después de la eyaculaci!n aumenta considerablemente la cantidad de

serotonina en el cerebro& provocando un estado de placer y tran*uilidad (7livier



y cols#& 1CC)# +l descubrimiento de la posible implicaci!n de la serotonina en

patolog"as del sistema nervioso como el s"ndrome de .oXn& autismo& al%éimer

o epilepsia (Sod%i y Sanders'us%& 2005) unido al %ec%o de *ue estas

patolog"as muestran una incidencia creciente en el mundo occidental& %a

acentuado enormemente el interés por el desarrollo de sistemas

farmacol!gicos *ue actúen sobre el sistema de recaptaci!n de la serotonina#

+n este sentido& el transportador de serotonina (S+>;)& *ue es la prote"na de

membrana encargada de introducir la serotonina dentro de la célula y& en

consecuencia& reduce la disponibilidad de serotonina en el medio etracelular&

se %a convertido en la principal diana farmacol!gica para el tratamiento de las

patolog"as psi*uitricas en las *ue el sistema serotoninérgico se encuentra

alterado# +ste es el caso de diversos tipos de antidepresivos& como los

tric"clicos& *ue impiden la recaptaci!n de noradrenalina y serotonina& o los SS>@

(=raer& 2001)# +stos compuestos in%iben la recaptaci!n de serotonina

inmediatamente& aun*ue su efecto terapéutico se alcana después de un

tratamiento largo y repetido#

;ambién para ,ubero& >odr"gue& 9arciso& alero& Snc%e& 'arriga (200?) +l

tript!fano es uno de los aminocidos esenciales& considerado por su estructura

*u"mica como un -9AA# A partir de este aminocido su anabolismo se dirige

%acia las indolaminas (serotonina y melatonina) y %acia la vitamina ':# Se

infiere de esta investigaci!n *ue el tript!fano es un aminocido esencial para

la fisiolog"a de la serotonina#

+ntretanto& <inojosa (201:)& eplica *ue -a serotonina es de los

neurotransmisores ms conocidos a nivel del S9,& sintetia a partir de su



precursor -tript!fano a través de la enima tript!fano %idroilasa& *ue catalia

la monooigenaci!n del tript!fano a %idroitriptofano (3<;$)& mismo *ue

después es descarboilado a 3<;# +n esta investigaci!n se establece *ue la

serotonina se sintetia a partir del -tript!fano& la cual luego se transforma en

%idroitriptofano y luego es descarboilado a serotonina#

1.3 Sistema (ora$renérico

;elle argas (200?) afirma& *ue la noradrenalina es un neurotransmisor *ue se

%a relacionado con la motivaci!n& el estado de alerta y vigilia& el nivel de

conciencia& la percepci!n de los impulsos sensitivos la regulaci!n del sue6o&

del apetito y de la conducta seual y la neuromodulaci!n de los mecanismos de

recompensa& aprendiaje y memoria& funciones *ue con frecuencia se

encuentran alteradas en el paciente deprimido# A ecepci!n de la vigilancia& las

dems funciones involucran la acci!n conjunta de la noradrenalina y otro

neurotransmisor#

$ara 7rtega& ,allado y Meana (200)& el sistema noradrenérgico se origina en

diferentes grupos neuronales presentes en la médula oblongada& la

protuberancia y el cerebro medio y *ue se %an denominado desde A1 %asta AJ#

.esde estos núcleos y en funci!n de las trayectorias& sus proyecciones se

dividen en un %a ventral y otro dorsal# -a v"a noradrenérgica dorsal nace en el

núcleo A?& también llamado locus coeruleus (-,)# .esde a*u" se lanan

proyecciones aonales %asta onas tan distales como la cortea cerebral#

$or consiguiente& la v"a noradrenérgica ventral surge desde los núcleos A1& A2&

A3 y AJ e inerva el mesencéfalo y& de forma masiva& el %ipotlamo y el



telencéfalo# $royecciones ventrales de estos núcleos inervan centros bulbares

y las astas anterior mediolateral y posterior de la médula espinal#

Loc#s coer#"e#s *LC+

-os investigadores antes citados& afirman *ue el locus coeruleus (-,)& es un

pe*ue6o núcleo *ue se etiende a ambos lados de la parte ventrolateral del

cuarto ventr"culo& lateral a la sustancia gris central& colindando con la parte

medial del núcleo mesenceflico del trigémino# +n su etremo caudal alcana

la curvatura del nervio facial y& en su parte rostral& la sustancia gris

periacueductal# -as neuronas noradrenérgicas del -, poseen una gran

cantidad de dendritas *ue desde el soma se arborian en ramas secundarias y

terciarias e invaden reas *ue sobrepasan los l"mites del propio núcleo#

.iferentes estudios %an demostrado *ue estas neuronas presentan sinapsis

dendrodendr"ticas y una etensa colateraliaci!n de sus aones#

+n estos estudios& se %an descrito cuatro subtipos de neuronas

noradrenérgicas en el -, según su orientaci!n y organiaci!n dendr"tica

caracter"stica& localiadas de manera espec"fica en la parte dorsal& ventral&

caudal y rostral# -as dendritas de las neuronas noradrenérgicas de la porci!n

rostral irradian en todas las direcciones y poseen una menor especialiaci!n en

cuanto a su orientaci!n *ue las de las otras divisiones#



Cone,iones e&erentes $e" "oc#s coer#"e#s

-os estudios de 7rtega& ,allado y Meana (200)& eponen *ue& la inervaci!n

noradrenérgica se caracteria por llegar a numerosas reas cerebrales y estar

intensamente ramificada# /na sola neurona de este núcleo es capa de inervar

toda una lmina de la cortea cerebral& desde la porci!n occipital %asta la

frontal# $or tanto& este pe*ue6o núcleo da lugar a una arboriaci!n muy

etensa a lo largo del Sistema 9ervioso ,entral (S9,)& %ec%o *ue permite

comprender la capacidad *ue presenta este sistema para modular de manera

sincr!nica la actividad neuronal del S9,# +n cual*uier caso& la noradrenalina

de la cortea parece provenir casi eclusivamente de las neuronas del -, las

corteas cingular y frontal& seguidas de la visual& la auditiva y la sensomotri&

por este orden& son donde se %an %allado las mayores concentraciones de este

neurotransmisor#

A*u" también se epone *ue& a pesar de la profusa inervaci!n de los terminales

a!nicos del -, %ay reas cerebrales *ue reciben muy escasa inervaci!n

noradrenérgica& como los ganglios basales (estriado y globo plido) y el núcleo

accumbens& cuya moderada inervaci!n proviene de núcleos noradrenérgicos

diferentes del -,#

Cone,iones a&erentes a" "oc#s coer#"e#s

<asta la fec%a se %an descrito numerosas reas *ue inervan el -,# -as

aferencias ms importantes descritas al propio núcleo del -, provienen del

núcleo paragigantocelular y del prep!sito %ipogloso& ambos localiados en la



médula rostral# .e esta misma manera también se %an observado otras

aferencias al -, desde el núcleo paraventricular del %ipotlamo& el rea

pre!ptica medial& la sustancia gris periacueductal y la ona intermedia de la

médula espinal# -as dendritas localiadas en el peri-, reciben aferencias

desde el rafe dorsal y medial& la am"gdala y la cortea frontal& lo *ue indica *ue

al -, también llega informaci!n con un alto grado de procesamiento#

-as aferencias al -, según el tipo de neurotransmisor *ue libera& según los

investigadores 7rtega& ,allado y Meana (7b# ,it)& este núcleo poseen

aferencias ecitatorias glutamatérgicas& aferencias in%ibitorias gabaérgicas y

glicinérgicas# $or otro lado& el -, también presenta aferencias de diferentes

núcleos monoaminérgicos tanto serotoninérgicos como dopaminérgicos# -as

aferencias serotoninérgicas ms descritas provienen del rafe dorsal y medial#

Adems de todo lo anterior& eponen *ue se %an podido identificar en el -,

numerosos neuropéptidos& como vasopresina& somatostatina& neuropéptido W&

encefalina& neurotensina& factor liberador de corticotropina (,>=)& galanina y

oreinas#

1.3.1. !o"éc#"as transporta$oras $e -ormonas nora$renéricas

Según 7rtega& ,allado y Meana (200)& el transportador de 9oradrenalina (9A)

(9+;) pertenece a la familia de transportadores dependientes de 9aLG,l& *ue

incluye& entre otros& a los transportadores de .A y 3<;# +stas prote"nas

utilian el gradiente electro*u"mico generado por la bomba 9aLGILA;$asa

para transportar la 9A al interior celular mediante un proceso saturable&



las lesiones de estas neuronas& mediante ?7<.A o .S$5& producen una

disminuci!n muy pronunciada de estos transportadores#

-a acci!n farmacol!gica de muc%os antidepresivos consiste en la in%ibici!n del

transporte de 9A por la interacci!n con el transportador# +sta acci!n es rpida y

se puede ver tras la administraci!n aguda de una sola dosis# Sin embargo& su

efecto terapéutico re*uiere de varias semanas de tratamiento continuado# +n

numerosos trabajos en los *ue se %a estudiado el efecto del tratamiento

cr!nico con diversos antidepresivos en el 9+;& se %a observado *ue tanto el

tratamiento agudo como el cr!nico con antidepresivos tric"clicos disminuyen la

recaptaci!n de 9A mediante la in%ibici!n del 9+;#

7rtega& ,allado y Meana (7b# ,it)& eponen *ue& se %a observado *ue el

tratamiento cr!nico con desipramina induce una disminuci!n de la densidad del

9+; en diversas regiones cerebrales& *ue se acompa6a de una menor

capacidad de recaptaci!n# Adems& el in%ibidor selectivo de la recaptaci!n de

9A (9A>@) reboetina& *ue es estructuralmente diferente de los antidepresivos

tric"clicos& también es capa de desensibiliar el 9+;31# $or otro lado& se %a

descrito en el -, un incremento32 o una disminuci!n3: de los valores de

A>9m del 9+; tras tratamiento subcr!nico con desipramina& as" como un

incremento tras el tratamiento cr!nico3:# $or tanto& los cambios en el A>9m y

en la prote"na no parecen producirse paralelamente#

-os in%ibidores de la recaptaci!n producen la modulaci!n del transportador

mediante mecanismos moleculares todav"a sin clarificar# -os frmacos



antidepresivos podr"an alterar la funci!n del transportador mediante la

interacci!n directa con él o impidiendo la recaptaci!n del neurotransmisor

mediante competici!n con éste# +n el segundo caso& el incremento de la

concentraci!n etracelular del neurotransmisor end!geno podr"a ser detectado

por la neurona y desencadenar la modulaci!n del 9+;#

+sta %ip!tesis proviene de la observaci!n de *ue el tratamiento continuado con

el in%ibidor del transportador vesicular de monoaminas reserpina durante un

per"odo de C d"as& tratamiento *ue causa la depleci!n de monoaminas&

disminu"a la cantidad de lugares de fijaci!n para la desipramina& mientras *ue

el tratamiento cr!nico con el iMA7 iproniaida durante 1 d"as (tratamiento *ue

causa una mayor disponibilidad de monoaminas) incrementaba la cantidad de

transportador#

Sin embargo& estudios en células en cultivo aportan datos en contra de esta

%ip!tesis# Se %a observado *ue el 9+; se desensibilia tras tratamiento cr!nico

con desipramina o nisoetina tanto en células capaces de sintetiar 9A como

en las *ue no lo %acen por tanto& ello indica *ue este mecanismo es

independiente de la presencia de 9A# Aun*ue ninguna de las dos %ip!tesis

puede ser descartada& parece ser *ue la in%ibici!n de la recaptaci!n por s"

misma no es suficiente para iniciar los procesos de desensibiliaci!n# Se %a

propuesto *ue la actividad de este transportador podr"a verse afectada por

adenosina :Y3Y adenosinmonofosfato c"clico (AM$c) o por la acci!n de la

proteincinasa , ($I,)& *ue a su ve estn aacutes& se %a propuesto *ue los



procesos de regulaci!n del 9+; podr"an darse tras la interacci!n de los

antidepresivos con determinados dominios de la prote"na#

1.3.2. !o"éc#"as receptoras $e -ormonas nora$renéricas

Según ;élle argas (200?) -os receptores noradrenérgicos son de dos clasesB

alfa y beta# -os receptores alfa1 son ecitadores y estn localiados en el

cerebro& las fibras musculares lisas vasculares e intestinales& y el músculo

card"aco# Su estimulaci!n produce aumento del calcio intracelular y activaci!n

de los sistemas del fosfatidilinositol y de la proteinEinasa ,#

-os receptores alfa2 son in%ibidores y se encuentran en el cerebro& las fibras

musculares lisas vasculares e intestinales& la terminal nerviosa y las pla*uetas&

donde parece estar relacionado con el fen!meno de agregaci!n pla*uetaria# Su

acci!n origina disminuci!n de la adenilciclasa e in%ibici!n de los canales del

calcio# +ste se corr"porta como un autorreceptor& es decir& es el responsable de

la informaci!n de la retroalimentaci!n en la producci!n de noradrenalinaB su

ecitaci!n produce disminuci!n de la liberaci!n del neurotransmisor& en tanto

*ue al ser blo*ueado se produce mayor liberaci!n por parte de las neuronas

noradrenérgicas#

-os betarreceptores son denominados beta1& beta2 y beta: y su acci!n

ecitadora o in%ibitoria utilia la v"a de la adenilciclasa# -os receptores beta1&

estn localiados a nivel card"aco y son ecitadores# -os beta2 también tienen

acci!n ecitadora y estn localiados en el músculo liso& el músculo estriado& el

%"gado y los linfocitos# -os receptores beta: se localian en el tejido graso# -os



antidepresivos noradrenérgicos actúan sobre los receptores beta del cerebro y

de los linfocitos produciendo una disminuci!n de la respuesta del receptor#

-a noradrenalina activa los receptores betaadrenérgicos responsables de la

activaci!n de la v"a del monofosfato c"clico de adenosina (AM$c)& de los

segundos y terceros mensajeros de la trasducci!n intracelular y del sistema

regulador de los factores neurotr!ficos de la neurona# -a primera acci!n ocurre

mediante fosforilaci!n y regulaci!n de la proteinEinasa del AM$c& de la

fosfolipasa ,& del fosfoinositol: del receptor postsinptico y las proteinEinasa

dependientes del calcio

#

-os receptores alfa2 actúan como autorreceptores en la terminal

noradrenérgica y su afinidad aumenta en los estados depresivos& lo cual

sugiere una alteraci!n en la liberaci!n de noradrenalina# Adems& se %a

encontrado una respuesta plana del AM$c al estimular el adrenorreceptor alfa

2& lo cual %ace pensar en la eistencia de una alteraci!n a nivel del receptor#

+l receptor 9Metil. Aspartato (9M.A) juega un papel importante en la

modulaci!n de la transmisi!n noradrenérgica en el S9,# -os aminocidos *ue

ecitan el receptor 9M.A producen aumento en la estimulaci!n de liberaci!n

de noradrenalina en el %ipocampo#

+n los estados depresivos se %a observado desincroniaci!n de las descargas

de noradrenalina del locus coeruleus *ue podr"an eplicar las anormalidades

de sus funciones a nivel central y periférico# +n el estrés cr!nico& el %ipotlamo



secreta %ormona liberadora de corticotropina (,><) *ue al actuar sobre el

locus coeruleus incrementa la s"ntesis de noradrenalina y al mismo tiempo

disminuye la utiliaci!n de los cambios adaptativos del individuo& lo cual se

traduce en incremento en la concentraci!n del neurotransmisor#

+ste modelo de estrés cr!nico se emplea& por analog"a& como modelo para la

enfermedad depresiva y permite evaluar los cambios en el sistema

noradrenérgicoB reducci!n de la densidad de los betaadrenorreceptores&

aumento en la densidad de los receptores alfa1 y alfa2 y disminuci!n de la

respuesta del AM$c

#

-os cambios en los adrenoreceptores conforman una funci!n adaptativa

(plasticidad neuronal) cuyo objetivo es disminuir el desarrollo de la enfermedad

depresiva& pero resultan insuficientes para impedir la aparici!n de los s"ntomas

depresivos#

1.3.3. (e#ro&isio"o)a $e "as -ormonas nora$renéricas

+n el estudio de 7rtega& ,allado y Meana (200)& se plantea *ue las neuronas

noradrenérgicas del -ocus ,oeruleus& se caracterian por tener descargasespontneas lentas entre 0&3 y 3 < con potenciales de acci!n oscilantes de 1

2 ms& as" como descargas en salvas seguidas de per"odos de disparo

disminuido o silente# -os registros eléctricos multicelulares indican un cierto

sincronismo entre las neuronas noradrenérgicas del -,# -as neuronas

noradrenérgicas de este núcleo presentan dos patrones de descarga

diferenciadosB t!nico (muy constante y regular) y fsico (descargas en salvas



formadas por dos o tres potenciales de acci!n de baja latencia entre ellos&

seguidos de un per"odo silente prolongado)#

-a actividad espontnea de las neuronas del -, var"a en funci!n del ciclo

vigiliasue6o# +n aplicaciones en ratas no anestesiadas& el -, descarga ms

rpidamente durante la vigilia& ms lento durante el sue6o de ondas lentas y se

mantiene silente durante el sue6o parad!jico o sue6o >+M# -a actividad del -,

var"a en anticipaci!n del siguiente estado del ciclo# Adems& la actividad de

estas neuronas durante la vigilia no es constante se encuentra reducida en

momentos de reposo frente a momentos en los *ue re*uiere un mayor grado

de atenci!n y adems responde a est"mulos f"sicos# 'ajo todas estas premisas&

se %a propuesto *ue la actividad del -, contribuye a *ue los est"mulos

sensoriales sean procesados ms eficamente#

+l -, también est implicado en el mecanismo central de control del dolor# Se

%a observado *ue la estimulaci!n eléctrica o *u"mica del -, o la administraci!n

intratecal de 9A produce analgesia# $or el contrario& la disminuci!n de las

concentraciones de 9A en la médula espinal o en el -, mediante inyecci!n de

?%idroidopamina (?7<.A) induce %iperalgesia# +ste efecto est mediado

por los receptores adrenérgicos a2 ya *ue el efecto analgésico inducido por la

estimulaci!n eléctrica del -, es blo*ueado por antagonistas de este receptor#

7tra de las funciones *ue se le atribuyen& al menos en parte& al -, es una

relaci!n con la memoria y el aprendiaje# +n ratas& el papel principal del -,

est ms relacionado con la ad*uisici!n y consolidaci!n de memorias olfatorias



tempranas *ue con la epresi!n de respuestas previamente aprendidas# -os

terminales noradrenérgicos en %ipocampo y cortea son un componente

necesario en el mecanismo de aprendiaje& ya *ue estar"an implicados en la

plasticidad sinptica *ue se asume como base de la consolidaci!n de la

memoria#

+l -, adems est relacionado con el control cardiovascular# +n este sentido&

se %a observado *ue la estimulaci!n eléctrica del -, incrementa la presi!n

arterial y *ue una disminuci!n de la presi!n arterial incrementa la liberaci!n de

9A en el -,& adems de la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas#

+l -, también est relacionado con la respuesta y la adaptaci!n al estrés# -os

est"mulos estresantes incrementan la actividad de las neuronas del -,# Se cree

*ue este %ec%o es crucial para la regulaci!n de respuestas comportamentales

complejas# +st"mulos dolorosos o generadores de un estado de alerta

(considerados estresantes) incrementan la actividad eléctrica de las neuronas

del -,& as" como la concentraci!n de 9A tanto en reas somatodendr"ticas

como terminales# Asimismo& %ay numerosos estudios& tanto conductuales como

fisiol!gicos& *ue demuestran la implicaci!n del -, en los procesos de

desarrollo de dependencia& tolerancia y s"ndrome de abstinencia a opiceos#

+l -, se %a implicado en la etiopatogenia de numerosas enfermedades

neurol!gicas# $arte de los s"ntomas de la enfermedad de $arEinson son

atribuidos a una degeneraci!n de neuronas noradrenérgicas del -,:# $or otra

parte& se %an observado alteraciones morfol!gicas en neuronas tiroina



%idroilasa positivas y menor número de neuronas en el -, de pacientes con

enfermedad de $arEinson& demencia senil y enfermedad de Al%eimer:C#

;ambién se %a implicado al -, en enfermedades neuropsi*uitricas como la

depresi!n#

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