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Bases Teóricas
1. Depresión
Según Mitjans y Arias (2012) el trastorno depresivo mayor forma parte del
grupo de enfermedades denominadas enfermedades genéticas complejas en
cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de efecto menor o
de susceptibilidad cuya epresi!n podr"a estar modulada por factores
ambientales#
$ac%eco& 'ernardo y Arngui (2011)& afirman *ue en la depresi!n& est
involucrada la delicada *u"mica del cerebro& espec"ficamente las sustancias
*u"micas llamadas neurotransmisores# +stas sustancias contribuyen a la
transmisi!n de mensajes entre las células nerviosas del cerebro& regulando el
estado de nimo# ,uando no estn disponibles en las cantidades necesarias&
el resultado es la aparici!n de los estados depresivos en pacientes# -a
respuesta del cerebro a los acontecimientos estresantes como los
mencionados arriba puede alterar el e*uilibrio de los neurotransmisores y
provocar la depresi!n#
.e all"& se interpreta *ue la depresi!n posee un carcter genético complejo&
donde intervienen sustancias *u"micas llamadas neurotransmisoras las cuales
contribuyen a la transmisi!n de mensajes entre las células nerviosas del
cerebro regulando el estado de nimo# ,uando éstas& no estn disponibles en
las cantidades necesarias& aparecen los estados depresivos en pacientes# +sta
patolog"a& es reconocida altamente prevalente#
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1.1 Genética
-a genética %umana describe el estudio de las bases de la variabilidad y
%erencia biol!gicas en la especie %umana# +ntretanto& la genética médica&
busca las posibles aplicaciones *ue permitan mejorar la salud de las personas&
destacando la aplicaci!n directa de los fundamentos y métodos de la genética
en el diagn!stico y tratamiento de las enfermedades#
.esde esta perspectiva& los estados depresivos en pacientes son estudiados
desde el componente genético de estas enfermedades identificadas a partir de
estudios de familia& de gemelos o de adopci!n# /na de las enfermedades
complejas& como es la depresi!n aun*ue tienen una base genética& no siguen
el patr!n clsico de %erencia mendeliana# +sta es considerada desde el modelo
del umbral de susceptibilidad& *ue ser"a uno de los *ue mejor eplicar"an la
transmisi!n de la enfermedad#
+ste modelo presentado por Mitjans y Arias (2012)& asume *ue la variable
susceptibilidad para desarrollar la enfermedad se distribuye de forma continua
en la poblaci!n& de tal manera *ue s!lo a*uellos individuos *ue sobrepasen un
determinado umbral manifestarn el trastorno# A*u"& se toma la %ip!tesis& *ue
en la base de esta %erencia compleja estar"an involucrados una serie de genes
de efecto menor cuya epresi!n podr"a estar modulada por un gran número de
factores ambientales#
As" pues& estos investigadores parten de la %ip!tesis de *ue& para un trastorno
%ereditario determinado& la prevalencia de la enfermedad ser ms elevada
entre los familiares de los afectados *ue en la poblaci!n general y *ue cuanto
mayor sea el porcentaje de genes compartidos con la persona afectada mayor
ser el riesgo para desarrollar el trastorno#
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.e a*u" se deriva& *ue este tipo de estudios %an confirmado *ue entre los fa
miliares de primer grado de un paciente con depresi!n mayor (padres y
%ermanos& 304 de genes compartidos) eiste un aumento importante de la
prevalencia de esta patolog"a (134) respecto a la observada entre la poblaci!n
general (3&54)#
$or lo tanto& puede concluirse *ue la genética juega un rol muy importante en la
depresi!n ya *ue ciertos genes afectan de manera muy directa a la depresi!n
mayor#
#
Genes
+n el entorno de esta enfermedad compleja (.epresi!n)& se manejan diversos
anlisis para conocer cules son los factores y riesgos asociados a la
enfermedad# +n los anlisis de ligamiento normalmente se utilian genealog"as
en las *ue la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las *ue se
observa un patr!n de %erencia mendeliano#
+n familias& se estudia la segregaci!n de un determinado marcador genético y
se observa si eiste independencia entre la transmisi!n de la enfermedad y los
diferentes alelos de este marcador# +n caso de *ue la enfermedad y un
determinado alelo se transmitieran conjuntamente& podr"amos sugerir la
eistencia de un gen para la enfermedad situado cerca del polimorfismo
utiliado como marcador#
A%ora bien la primera aproimaci!n de estos factores %ereditarios relacionados
con el trastorno estudiado& es la observaci!n de la familia y estudiar la
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prevalencia *ue del mismo entre los miembros& lo cual permitir calcular el
riesgo familiar a el trastorno se6alado#
Según Mitjans y Arias (2012) +stos genes mostraron una asociaci!n
estad"sticamente significativa con la depresi!n mayor (A$7+& 89':& M;<=>&
S-,?A)# Según el ligamiento normalmente se utilian genealog"as en las *ue
la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las *ue se observa un
patr!n de %erencia mendeliano& a*u" se estudia si eiste dependencia entre la
transmisi!n de la enfermedad y los diferentes alelos& en caso de *ue se
transmitan conjuntamente& se sugiere la eistencia de un gen para la
enfermedad#
+n esta investigaci!n se observa *ue los investigadores se centran en 3 genes
espec"fico pero el *ue ms atenci!n le presta es el 8en S-,?A5 ya *ue este
codifica la prote"na *ue es diana terapéutica de los frmacos selectivos de la
in%ibici!n de la receptaci!n de serotonina#
1.1.1 Gen APOE 3
Según Snc%e& Snc%e& @vonne& -aro (200)# +l gen A$7+ : tiene varios
alelosB el 2& el : y el 5#+l menos frecuente es el 2 y el ms común el :#
,on respecto a Marca& Acosta& ;orres& 7rtega& ,ornejo& -indo& <uerta&,osentino& 9une& Maetti (201:)& +l gen Apo+ est localiado en el
cromosoma 1C y consta de 5 eones y : intrones# /n polimorfismo en el e!n
5 del gen determina los tres alelos ms comunes& D2& D: y D5 también
nombrados anteriormente y *ue corresponden en la poblaci!n %umana# +l alelo
D5 del gen Apo+ es de susceptibilidad para la +A y est asociado con el riesgo
de adelantar la edad de inicio de la enfermedad& también se encuentra
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relacionado con el $arEinson# Adems& las placas de beta amiloide y prote"nas
se incrementan en el cerebro de los individuos *ue tienen el alelo D5l -a +$
comparte algunos rasgos cl"nicos& neuro*u"micos y patol!gicos con la +A&
como por ejemplo& los pacientes con +$ frecuentemente desarrollan demencia
y pacientes con +A con frecuencia desarrollan parEinsonismo#
1.1.2 Gen SLC6A3
;ambién& para Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $mias& ,asas&
>amosFuiroga (2012)# +l gen S-,?A:G.A;1 codifica para el transportador de
dopamina y se localia en el cromosoma 3p13#:# .e esta investigaci!n se
observa puntualmente donde localiamos el gen S-,?A:#
Según -abco 9ous Advanced Special .iagnostics (201:)& el alelo de C en el
gen transportador de dopamina antes nombrado& tiene relaci!n con un aumento
de los niveles de dopamina del cuerpo estriado del cerebro y relacionado a una
mayor sensibilidad a comportamientos dependientes de est"mulos *ue le
generaran situaciones de recompensa#
1.1.3 Gen SLC6A4
+n el estudio de $ablo ># Moya (201:)# +l gen %umano S-,?A5& *ue
codifica S+>;& es una regi!n de H50 Ib& localiado en el cromosoma 1J*11#2 y
se compone de catorce eones# -a secuencia de su transcrito predice una
prote"na de ?:0 aminocidos contiene doce dominios transmembrana#
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.e a*u" se infiere& *ue el gen S-,?A5 codifica al S+>;& también se puede
ver *ue las variaciones de este gen estn relacionadas con la depresi!n y
ansiedad#
>esultados interesantes de la investigaci!n de Mitjans y Arias (2012)&
demostraron *ue se encuentra la regi!n cromos!mica 1J*11#2& en la *ue un
estudio con una muestra de pacientes con trastorno depresivo& mostr! un -7.
score de 2#1& esta regi!n cromos!mica es la *ue alberga al mismo gen %ablado
anteriormente (S-,?A5) transportador de serotonina& el cual tiene muc%a
importancia desde el punto de vista genambiente#
1.2 Sistema Serotoninérico
Según 8umn (2010) -a serotonina es un mediador clave en la fisiolog"a del
estado de nimo& funci!n vascular y la motilidad gastrointestinal# +llo eplica el
interés actual en desarrollar drogas *ue actúen regulando el sistema
serotoninérgico# Algunas de ellas incluyenB antagonistas del receptor de 3<;:&
in%ibidores de la recaptaci!n de serotonina& entre otros#
+n esta investigaci!n el autor eplica la importancia de la serotonina ya *ue
como él eplica esta actúa en el estado de nimo entre otras cosas& también
eplica *ue dada la importancia de la serotonina %ay muc%o interés en
desarrollar drogas *ue regulen este sistema#
1.2.1 !o"éc#"as Transporta$oras $e Serotonina % Triptó&ano
+c%ave (200)& epone *ue la neurotransmisi!n representa el lenguaje *u"mico
entre neuronas y tiene lugar en una estructura anat!mica bien definida& la
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sinapsis# -a neurotransmisi!n finalia cuando el neurotransmisor se retira de la
%endidura sinptica# +ste proceso puede ser llevado a cabo mediante la
recaptaci!n del mismo por la propia terminal *ue lo liber!& o por las células
gliales *ue estn a su alrededor# $ara ello es necesario la actividad de
transportadores especialiados# $osteriormente el neurotransmisor puede ser
almacenado para su reutiliaci!n o bien ser degradado produciéndose un
compuesto inactivo#
-a recaptaci!n es un importante proceso por el cual se finalia la
neurotransmisi!n& de %ec%o& se %an descrito transportadores espec"ficos para
el cido K aminobut"rico (8A'A)& la adrenalina& la noradrenalina (norepinefrina&
9+)& la dopamina (.A)& la serotonina (3<;) y para muc%os aminocidos& a los
*ue& precisamente por estas caracter"sticas& se les %a conferido la propiedad
de neurotransmisores#
+n los estudios de +c%ave (7b# ,it)& se cita la clonaci!n de la prote"na *ue
codificaba el transportador de noradrenalina (9 +;) llevada a cabo en 1CC1 por
$ac%olcyE y cols& supuso un avance considerable en el conocimiento de la
biolog"a de los transportadores de monoaminas# Asimismo& al comparar la
secuencia de aminocidos de 9+; con la del transportador de 8A'A clonado&
se observ! una significativa identidad entre ambos# +llo llev! a la identificaci!n
de una nueva familia de genes para las prote"nas transportadoras de
neurotransmisores#
-os transportadores de la membrana plasmtica para las monoaminas
dopamina (.A)& noradrenalina (norepinefrina 9+)& y serotonina (3<;)& *ue
adems incluye a los transportadores del 8A'A y la glicina& pertenecen a la
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familia transportadora de solutos S-,? (solute carrier family) dependientes de
9aLG,l# Asimismo& estos transportadores .A; (de .A)& 9+; (de 9+) y S+>;
(de 3<;) se caracterian por ser las principales dianas de sustancias psico
estimulantes y adictivas como son la coca"na y anfetaminas#
-a recaptaci!n del neurotransmisor por estos transportadores est acoplada al
contransporte de iones de sodio aprovec%ando su gradiente de concentraci!n#
-a entrada de un sustrato va acompa6ada de la entrada de uno o dos iones de
9aL (según de *ué transportador se trate) y de uni!n ,l & pero el transporte
también depende& en algunos casos& de la concentraci!n de IL presente en el
compartimento citoplasmtico del transportador#
+l transportador para el 8A'A de rata se clon! mediante el empleo de
oligonucle!tidos sintéticos procedentes de secuencias de tripletes obtenidos a
partir del conocimiento de la prote"na purificada# -a gran %omolog"a entre los
transportadores de 8A'A y noradrenalina constituyeron la base para el
aislamiento de clones de A.9c de los transportadores de dopamina de rata
(Iilty y cols# 1CC1 S%imada y cols# 1CC1 y b!vido (/sdin y cols# 1CC& citados
por +c%ave (200)#
-a clonaci!n del transportador de serotonina (S+>;) ('laEely y cols# 1CC1
<ofmann y cols# 1CC1) se llev! a cabo mediante el empleo de oligonucle!tidos
degenerados correspondientes a onas de elevada similitud entre los
transportadores de 8A'A y noradrenalina# +stos oligonucle!tidos sirvieron
como base para crear nuevas sondas mediante amplificaci!n por reacci!n en
cadena de la polimerasa ($,>) *ue permitieran posteriormente realiar una
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criba de librer"as de A.9c# ;odos estos transportadores poseen 12 dominios
transmembrana con 2025 residuos %idrof!bicos#
.ebido a la ausencia de secuencia se6al& parece ser *ue tanto el grupo aminocomo el carboiterminal estn situados en el citoplasma# Según el modelo
propuesto& eisten cinco bucles intracelulares y seis etracelulares bastante
cortos ($ac%olcyE y cols# 1CC1 <offman y cols# 1CC1)# <ay un bucle
etracelular grande entre los dominios transmembrana : y 5 *ue presenta
diversos sitios de glicosilaci!n#
Ms concretamente y con relaci!n a la serotonina& los trabajos de investigaci!n
realiados acerca del transportador de serotonina (S+>;) %an permitido
determinar la secuencia codificante& el gen *ue epresa la prote"na y su
caracteriaci!n# As"& esta prote"na %a mostrado tener 12 dominios
transmembrana& poseer grupos amino y carboiterminal intracelulares y ser
dependiente de 9aL y ,l para transportar serotonina al interior celular& tal
como %emos mencionado antes de modo general# ;ambién depende de la
concentraci!n de IL en el medio intracelular#
Al respecto& +c%ave (200) epone *ue se tiene especial interés el trabajo
realiado por >ammamoort%y y cols#(1CC:)& cuyos resultados %an conducido a
la clonaci!n& epresi!n y localiaci!n cromos!mica del transportador de
serotonina %umano# +l gen %umano para S+>; (S-,?A5) se encuentra en el
cromosoma 1J*11#2& se etiende a lo largo de :J# Eb y contiene 15 eones&
cuya transcripci!n y posterior traducci!n da lugar a una prote"na de ?:0
aminocidos# -a secuencia de la prote"na %umana presenta una %omolog"a del
C24 con la de rata (-esc% y cols# 1CC:)#
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-a funci!n de S+>; es transportar la 3<; desde el compartimento etracelular
al interior celular# -a identificaci!n de los residuos y dominios *ue participan en
la uni!n del sustrato y la traslocaci!n est siendo motivo de multitud de
estudios# $ara ello& en muc%os casos se %a aplicado técnicas de anlisis de
transportadores *uiméricos& métodos de acceso a la sustituci!n de ciste"na
(S,AM) y mutagénesis dirigida#
-os resultados %an indicado *ue el cido asprtico del dominio transmembrana
1 es crucial para reconocer al sustrato# Asimismo& el dominio transmembrana
12 %a mostrado ser determinante en la afinidad por los compuestos tric"clicos
('arEer y cols#1CC5)& mientras *ue el dominio transmembrana 1 parece
determinar la selectividad de S+>; por el citalopram ('arEer y cols# 1CC)# -os
dominios transmembrana 1 y 2 y el etremo amino terminal son importantes en
la sensibilidad por la coca"na (Sand%u y cols# 2002) y los residuos metionina
10& tirosina 5C3 y fenilalanina 31: parecen intervenir en la interacci!n de
in%ibidores (Mortensen y cols# 2001)# ;ambién el dominio transmembrana :
parece ser crucial para la uni!n de 3<; y de coca"na& y se encuentra
localiado en la v"a de traslocaci!n (,%en y cols# 1CCJ)#
+l transportador S+>; cotransporta el sustrato con un i!n 9aL y uni!n ,l& y la
traslocaci!n implica la salida de un i!n IL# -a uni!n del 9aL& ,l y 3<; a
S+>; induce un cambio conformacional en el transportador& lo cual permite
eponer el sitio de uni!n %acia el otro lado de la membrana con la consiguiente
traslocaci!n del sustrato y los iones# -a reorientaci!n del transportador supone
un paso adicional *ue implica la uni!n y salida de iones IL intracelulares#
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Adems del clsico mecanismo de transporte de sustrato& S+>; también %a
mostrado actividad tipo canal# Mediante técnicas electrofisiol!gicas se %a
determinado la eistencia de conductancias *ue no se eplican a partir de la
este*uiometr"a fijada en la traslocaci!n del sustrato (Mager y cols# 1CC5)# 9o se
%a determinado si estas conductancias son suficientes para alterar el potencial
de membrana#
$reviamente a la clonaci!n y establecimiento de la secuencia del transportador
S+>;& ya se %ab"a descrito la eistencia de transporte de serotonina en la
membrana plasmtica de las terminales presinpticas de cerebro (Aelrod y
@nscoe& 1C?:) y de las pla*uetas (Sneddon& 1CJ: >udnicE& 1CJJ)# ,uando en
1CC1& 'lacEely y cols# en cerebro de rata& y <offman y cols# +n células >'-
(células basof"licas obtenidas de ratas con leucemia)& clonaron el transportador
S+>;& detectaron *ue el A.9 correspondiente a esta prote"na pose"a
caracter"sticas funcionales de transporte similares a las descritas en pla*uetas
y sinaptosomas de cerebro#
Adems& estudios posteriores& concluyeron *ue la secuencia del A.9c de
S+>; obtenido bien de tejido neuronal o no neuronal& era idéntica dentro de la
misma especie animal y era codificado por el mismo gen (>amamoort%y y cols#
1CC: -esc% y cols#1CC:)# Asimismo& numerosos estudios %an tratado de
determinar la localiaci!n y funcionalidad de S+>; en diversos tejidos de
diferentes especies animales# As"& se %a detectado la presencia de S+>;
funcional en cerebro de rat!n (,%ang y cols# 1CC?) y de mono (Miller y cols#
2001)& en placenta %umana (>amamoort%y y cols# 1CC:) y en células
cromafines adrenales ('laEely y cols# 1CC? en +c%ave& 200)##
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.el mismo modo& se %ace especial menci!n al estudio de ,%en y cols# (1CC)
en el *ue se reali! la clonaci!n y localiaci!n de S+>; en intestino de cobaya&
mostrando adems por %ibridaci!n in situ e inmuno%isto*u"mica la epresi!n de
S+>; en las neuronas entéricas y en el epitelio *ue reviste toda la longitud de
la vellosidad intestinal& desde la cripta#;ambién se %a realiado la clonaci!n y
estudiado la epresi!n de S+>; en b!vidos y los resultados %an mostrado *ue
S+>; se epresa en placenta& cerebro& médula !sea& ri6!n& cora!n& glndula
adrenal& %"gado& glndula paratioridea& tiroides& intestino delgado y pncreas de
b!vido (Mortensen y cols# 1CCC)#
$or tanto& parece *ue la epresi!n del transportador S+>; presenta una amplia
distribuci!n& si bien la actividad del mismo %a sido fundamentalmente estudiada
en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal#
.el mismo modo& ,arunc%o y >ivera'altans (2010) en su trabajo tituladoB
+nsayos de uni!n en membranas de distintas reas cerebrales también %an
demostrado alteraciones diferentes en la epresi!n de los transportadores de
serotonina y noradrenalina entre la depresi!n unipolar y bipolar# +n esta
investigaci!n se %ace énfasis& como mediante ensayos se %a demostrado la
alteraci!n de los transportadores de serotonina y noradrenalina influyen en la
depresi!n unipolar y bipolar#
Según ."a y 8onle (2012) +l transportador de serotonina (3<;;) juega
un rol importante en la neurotransmisi!n serotoninérgica por la facilitaci!n de la
recaptura de serotonina de la %endidura sinptica#
Según $ablo ># Moya (201:) S+>; es una prote"na clave del sistema 3
<;érgico *ue regula la disponibilidad del neuromodulador en la sinapsis# S+>;
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pertenece al grupo de transportadores neuronales de membrana de sustrato
especifico 9aLG,l dependiente& perteneciente a la familia de genes S-,?#
$odemos observar *ue estos autores le dan muc%a importancia altransportador S+>; ya *ue recaptura a la serotonina y as" regular el alcance
del neurotransmisor
Según Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $Nmias& ,asas&
>amosFuiroga (2012) +l gen S-,?A5 codifica para el transportador de
Serotonina& cuya funci!n es la recaptaci!n de serotonina del espacio sinptico%acia las neuronas presinpticas#
+n esta investigaci!n se infiere *ue al igual *ue las investigaciones pasadas es
muy importante la recaptaci!n de la serotonina& esta es un poco ms espec"fica
y %abla de la recaptaci!n desde el espacio sinptico %acia las neuronas pre
sinptica#
Según ,ampana& Abrams y 9utt (200:)# +l tript!fano libre *ue se transporta
en el cerebro a través de la barrera sangrecerebro mediante un servicio de
transporte activo prote"na para la *ue cinco otros grandes aminocidos neutros
(AA98B valina& leucina& isoleucina& fenilalanina y tirosina) también compiten#
Se infiere en esta investigaci!n *ue el tript!fano *ue llega al cerebro es el
tript!fano libre el cual llega al cerebro mediante un transporte activo en el cual
compite contra otros aminocidos de tipo neutros#
1.2.2 !o"éc#"as 'eceptoras $e Serotonina % Triptó&ano
$ara ,respo (200J)& la eistencia de dos receptores distintos de 3<; se
propuso en 1C3J para eplicar principalmente el fen!meno de los efectos
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contrapuestos inducidos por este neurotransmisor en referencia a la mediaci!n
colinérgica de la contracci!n del músculo liso (8addum y $icarelli& 1C3J)# +n la
actualidad& la aplicaci!n de técnicas precisas de clonaci!n molecular&
farmacol!gicas y bio*u"micas %an permitido caracteriar siete familias de
receptores serotoninérgicos& muc%as de las cuales incluyen a su ve diferentes
subtipos#
Según ,respo (7b# ,it)& Ola familia de los receptores 3<;1& est formada por
cinco componentes de la superfamilia de receptores ligados a la proteina 8
(-anfumey y <asman& 2005)# +l receptor 3<;1 presenta varios subtipos (3
<;1A P =)# Algunos de estos subtipos& concretamente el A&' y . también
parecen actuar a nivel presinptico debido a *ue se %a localiado el A>9m de
estos subtipos en neuronas 3<; situadas en los rafes >eceptores 3<;2 y
lugares de uni!n de :< imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta
en el trastorno bipolar ?1dorsal y medio (Melc%ity . et al& 2003)# Mediante
técnicas de inmunocito*u"mica y autorradiograf"a se %a comprobado *ue %ay
receptores 3<;1A y 3<;1' tanto en la cortea cerebral como en otras onas
de proyecci!n de los núcleos de los rafes dorsal y medio (8oldman>aEic&
2000 .e=elipe et al& 2001)#
-os receptores 3<;1A estn acoplados a distintos sistemas de transducci!n
de se6al& basicamente la apertura de un canal de potasio y la in%ibici!n de la
adenilato ciclasa (ambos procesos estn mediados por una proteina 8iGo)# +n
ambos casos& su ocupaci!n por agonistas espec"ficos o por 3<; produce una
in%ibici!n de la actividad de las neuoronas en las *ue se encuentra ya sean
serotoninérgicas o de otro tipo#
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+stos receptores se epresan a nivel presinptico en los cuerpos celulares de
las células serotoninérgicas del rafe (autorreceptores somatodendr"ticos) y a
nivel postsinptico en varias estructuras l"mbicas& especialmente en %ipocampo
($assc%ier y cols& 2001) -os autorreceptores presinpticos juegan un papel
clave en la regulaci!n de la transmisi!n serotoninérgica e incluso pueden influir
sobre otros sistemas de neurotransmisi!n (9eumeister y cols& 2005)# A nivel
fisiol!gico& los receptores 3<;1A %an sido implicados en la neurogénesis&
presi!n arterial& frecuencia card"aca y regulaci!n A,;< (Qorgensen y cols&
2001)#
;ambién %an sido relacionados con la fisiopatolog"a de los trastornos por
ansiedad (<eisler y cols& 1CC)& sobre todo ansiedad social y crisis de pnico
(-anenberger y cols& 200?)# =rmacos agonistas de este receptor como la
buspirona se pueden utiliar en trastornos afectivos y en trastornos de
ansiedad (.en 'oer y cols& 2000)# Se %a descrito *ue un antagonista de estos
receptores& pindolol& incrementa la eficacia terapéutica y disminuye el periodo
delatenci!n de inicio de acci!n en los @S>S (Artigas y cols& 1CC5 $ere y cols&
2001)# +l receptor 3<; 1A es codificado por el gen 821 localiado en el
cromosoma 3 (=argin y cols& 1C)#
-os receptores 3<;1' se epresan bsicamente en estructuras del S9, como
los ganglios basales& estriado y corte frontal# Actúan como autorreceptores
in%ibiendo la liberaci!n de 3<; pero& en menor medida& como
%eterorreceptores controlan la liberaci!n de otros neurotransmisores como
acetilcolina& glutamato y dopamina# <an sido implicados en la regulaci!n del
apetito& ansiedad& comportamiento seual& agresividad y en la fisiopatolog"a de
la migra6a# -os frmacos agonistas de este receptor (sumatriptan) pueden ser
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útiles en estas patolog"as#+stos frmacos no diferencian entre los receptores 3
<;1' y 3<;1. por lo *ue pueden constituir una diana terapéutica en el
tratamiento de las migra6as#
+l receptor 3<;1. se corresponde al subtipo ' encontrado en los animales#
Se encuentra en terminales de neuronas donde al ser estimulados in%iben la
liberaci!n de serotonina& concretamente en %ipocampo& striatum y amigdala#
;amb"en %an sido detectados en vasos sangu"neos intracraneanos& sobre todo
en el sistema de la car!tida interna& en los ganglios del trigémino y en el
coraon %umano donde modula la liberaci!n de 3<; (<ou y cols& 2001)#
+l receptor 3<;1+ fué definido inicialmente en cortea y striatum# +%ibe una
%omolog"a de secuencia con los receptores subtipo 1. (?54) aun*ue su papel
fisiol!gico es desconocido en la actualidad (<oyer y cols& 2002)# +l receptor 3
<;1= comparte el J04 de la informaci!n genética con el subtipo 1+# Se %a
encontrado en S9, (cortea& %ipocampo& estriado& tlamo& rafe dorsal)& en
mesenterio y en el ovario# 9o se dispone de radioligandos selectivos para este
receptor& circunstancia *ue dificulta el conocimiento de su fisiolog"a#
+l receptor 3<;2 es postinptico y se asocia con fibras motoras finas en las
capas medias del corte& especialmente en las reas motoras# $or esta
circunstancia se %a considerado *ue esta familia de receptores pueden estar
implicados en los efectos motores de la 3<;# +l receptor 3<;2 presenta tres
subtipos& A, ($eroutEa& 1CCJ)# -os mejor estudiados son los receptores 3<;
2R cuyo A>9m es ms abundante en la cortea# Se distribuye ampliamente&
tanto en tejidos periféricos como centrales# Se encuentra principalmente en las
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células postsinpticas de las capas @a del neocorte& %ipocampo& núcleo
accumbens& tubérculo olfatorio y ganglios basales#
;amb"en en arterias& pla*uetas& pulmones& tracto gastrointestinal y médulaespinal# -a estimulaci!n de estos receptores estimula la secrecci!n de A,;<&
corticosterona& oitocina& renina y prolactina (an de Iar y cols& 2001)# $uede
facilitar la liberaci!n de dopamina# A nivel fisiopatol!gico se %a implicado en los
trastornos psic!ticos& enfermedad de Al%eimer y trastornos por uso de
sustancias t!icas# Se %a visto *ue algunos frmacos antagonistas de este
receptor (risperidona& *uetiapina& olanapina) son eficaces en el tratamiento de
la es*uiofrenia y del trastorno bipolar por lo *ue se considera *ue estos
receptores pueden jugar un papel a este nivel# Se considera *ue los efectos
alucinogenos del -S. se producen a traves de estos receptores#
+l receptor 3<;2' es semejante a otros receptores de su mismo grupo (.uon
y cols& 1CCJ)# Su epresi!n se reduce a unas pocas reas cerebrales& sobre
todo cerebelo& %ipocampo y amigdala#(<oyer y cols& 2002)# Su activaci!n se
asocia con vasodilatacion& efecto ansiol"tico e %iperfagia (.uon y cols& 1CCJ)#
+l receptor 3<;2, %a sido identificado en bulbo ra*u"deo e %ipotlamo# Su
acci!n se %a relacionado con la in%ibici!n de las v"as dopaminérgicas l"mbicas
y estriatales# +n %umanos la >eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :<
imipramina y :< paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar
?: estimulaci!n de este receptor puede producir ansiedad e intensificar los
s"ntomas de los pacientes con trastornos de pnico y trastornos obsesivo
compulsivo# >ecientemente diversos autores %an planteado su implicaci!n en
la regulaci!n del afecto y en el balance energético (8iorgetti y ;ecota& 2005)#
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+l receptor 3<;: es el único receptor serotoninérgico ligado a un canal i!nico
de sodio y potasio& tanto pre como postsinptico# +ste receptor es similar a los
receptores para acetil colina& nicot"nicos o 8A'A# Se encuentra en terminales
sensitivas del nervio vago& en el tracto gastrointestinal y en el S9,&
concretamente en corte& %ipocampo& amigdala& rafe dorsal& area posterma&
cortea entorrinal y regi!n l"mbica# Su funci!n se relaciona con efectos
despolariantes ecitatorios rpidos y su activaci!n puede incrementar la
liberaci!n de dopamina en v"as mesol"mbica y nigroestriatal# -os antagonistas
de este receptor& por ejemplo el ondasetron& se %an propuesto para tratar los
v!mitos de la *uimioterapia& la ansiedad y los s"ntomas de abstinencia de
t!icos como la nicotina& la coca"na y el alco%ol (<oyer y cols& 2002)#
+l receptor 3<;5 es un receptor postsinptico acoplado a prote"nas 8s#
+stimula la prote"n Einasa A in%ibiendo los canales de potasio# -a activaci!n del
receptor en las neuronas piramidales del %ipocampo causa una respuesta de
ecitaci!n lenta mientras *ue en el sistema entérico facilita la liberaci!n de
acetil colina por lo *ue interviene en la peristalsis intestinal# >ecientemente se
%a planteado su utilidad en el tratamiento de los deficits cognitivos& trastornos
de la alimentaci!n y dolor abdominal ('ocEaert y cols& 2005)
+l receptor 3<; 3 se %a localiado en neuronas postsinpticas de %ipocampo&
cortea& talamo& cerebelo y puente (9elson y cols& 2005)# -a familia de estos
receptores incluye los receptores 3<;3A y 3<;3' pero s!lo el subtipo A %a
sido identificado en %umanos# -a %omologaci!n entre ambos es cercana al
J04# -os receptores 3<; 3A estn relacionados con múltiples sistemas de
transducci!n de se6ales (9oda y cols& 2005)#
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+l receptor 3<;? es uno de los descritos ms recientemente# Se localia
eclusivamente en S9,& sobre todo en neuronas postsinpticas del striatum&
sistema l"mbico& %ipocampo y regiones corticales# Acoplado a proteinas 8s se
considera implicado en la regulaci!n de la actividad del sistema glutamatérgico
y colinérgico#
Algunos antipsic!ticos at"picos (*uetiapina& cloapina& olanapina) y varios
antidepresivos (clorimipramina& amitriptilina) presentan gran afinidad por este
receptor >eceptores 3<;2 y lugares de uni!n de :< imipramina y :<
paroetina en membrana de pla*ueta en el trastorno bipolar ?5por lo *ue se %a
especulado con su potenci!n implicaci!n en la fisiopatolog"a de los trastornos
psic!ticos y de los trastornos depresivos#
>ecientemente algunos estudios %an sugerido su participaci!n en la regulaci!n
de la cognici!n y de la alimentaci!n (>usell y .ias& 2002 Toolley y cols& 2005)#
+l receptor 3<;J se localia en neuronas pre y postsinpticas del %ipotlamo&
tlamo& %ipocampo& am"gdala& cerebelo y núcleos del rafe# @nterviene en la
regulaci!n serotoninérgica de los ritmos circad"anos y sus antagonistas
blo*uean los efectos del núcleo supra*uiasmtico# -os estudios realiados en
tejidos periféricos le asignan un papel en la vasodilataci!n del músculo
(;%omas y <agan& 2005)
As" también en el estudio de 8umn (2010) ;omando como base criterios
farmacol!gicos y bio*u"micos& los receptores de serotonina se clasifican en J
grupos principales# -os receptores 3<;1& 3<;2& 3<;5& y 3<;J son de
importancia farmacoterapéutica& as" como también el receptor 3<;:# Se
resalta en esta investigaci!n como estn clasificados los receptores de
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serotonina& as" como cules podr"an ser los ms importantes debido a su uso
farmacol!gico#
$or su parte& Snc%eMora& >ibasés& Mulas& Soutullo& Sans& $Nmias& ,asas&>amosFuiroga (2012) en su estudio sobre la actividad de los autorreceptores
presinpticos tales como el <;>'1& as" como el transportador de serotonina
modulan la actividad de la serotonina modulan la actividad de serotonina en el
espacio sinptico o influyen as" sobre la magnitud y la duraci!n de la
transmisi!n serotoninérgica#
Se observa en esta investigaci!n como el <;>'1 regulan la actividad de
ser!tina en el espacio sinptico& de igual manera influye sobre la duraci!n y
fuera de la transmisi!n serotoninergica#
1.2.3 (e#ro&isio"o)a $e "a Serotonina % Triptó&ano
-a Serotonina& según epone 8arrido Ulvare (2012) en el a6o 1C:J& ialli y
+rspamer encontraron una molécula en las células enterocromafines de la
mucosa digestiva a la *ue denominaron enteramina& la cual ten"a la propiedad
de estimular la contracci!n de la musculatura lisa del sistema gastrointestinal#
/nos a6os ms tarde& en 1C5& >apport y colaboradores aislaron del suero
sangu"neo una molécula vasoconstrictora a la *ue denominaron serotonina&
*ue identificaron como 3%idroitriptamina (3<;) y *ue era la misma molécula
*ue la enteramina# -a 3<; posee la combinaci!n de un grupo %idroilo en la
posici!n 3 del núcleo indol y una amida nitrogenada primaria *ue actúa como
aceptor de un prot!n a p< fisiol!gico#
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+ste %ec%o %ace *ue la 3<; sea una sustancia %idrof"lica y& como tal& no
traspasa la barrera %ematoenceflica fcilmente# Su descubrimiento en el
cerebro en 1C3: indic! *ue esta molécula era sintetiada en este !rgano#
-a serotonina est presente en la mayor"a de las especies animales y
vegetales# +n el caso de los mam"feros& se distribuye mayoritariamente en el
tracto gastrointestinal (C34)& y especialmente en las células enterocromafines
(?4)# +n menor proporci!n& la serotonina se localia en las neuronas del
sistema nervioso entérico (C4)& y el resto se acumula en pla*uetas y neuronas
triptaminérgicas del S9, y del sistema nervioso entérico (Tade y cols#& 1CC5
8ers%on& 2005)#
Adems& la serotonina también es sintetiada en los receptores de la retina& en
la glndula pineal& en los cuerpos neuroepiteliales de los pulmones y en las
células parafoliculares del tiroides (8aspar y cols#& 200:)#
A pesar de *ue solo una pe*ue6a proporci!n de serotonina es sintetiada en
las neuronas del sistema nervioso& se considera un neurotransmisor
monoamina muy importante ya *ue es responsable de la transducci!n de la
se6al neuro*u"mica entre las neuronas# -a mayor parte de las neuronas *ue
producen serotonina se localian en una ona restringida del encéfalo& entre el
mesencéfalo y el rombencéfalo& donde se reagrupan en núcleos bien
conocidosB los núcleos del rafe eistiendo también una pe*ue6a poblaci!n de
estas neuronas a nivel del núcleo dorsomedial %ipotalmico#
Aun*ue %ay relativamente pocas neuronas serotoninérgicas en el cerebro&
estas neuronas inervan reas etensas del cerebro& tales como el cerebro
anterior& el %ipocampo& el cerebelo y la médula espinal (<aider y cols#& 200?)& y
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se consideran importantes en la modulaci!n de varias funciones fisiol!gicas y
de comportamiento esenciales& tales como el estado de nimo& el sue6o y la
vigilia& la cognici!n& la conducta seual& el apetito& la agresividad& la
impulsividad& el desarrollo neural& los ritmos circadianos& la temperatura
corporal y la funci!n neuroendocrina (Qacob y =ornal& 1CC3)
-a primera etapa de la bios"ntesis de la serotonina& en la *ue se producir la
regulaci!n de la amina& se inicia con la %idroilaci!n del tript!fano en posici!n 3
para formar 3%idroitript!fano por la enima ;$<# +isten dos isoformas de
esta enima con diversa distribuci!n en el organismo# -a isoforma ;$<1 se
%alla especialmente en los tejidos periféricos& en los fotorreceptores del ojo y
en la glndula pineal& donde la s"ntesis de serotonina se correlaciona de
manera funcional con la producci!n de melatonina (8reen y 'es%arse& 1CC5
Talt%er y cols#& 200:)#
A continuaci!n& el 3%idroitript!fano es descarboilado por la enima 3
%idroitript!fano descarboilasa para dar lugar a serotonina#
+n lo *ue se refiere al metabolismo& la serotonina es objeto de dos reacciones
de conjugaci!n& para facilitar su ecreci!n# -a principal v"a catab!lica es la
desaminaci!n oidativa por la MA7 (8ers%on y cols#& 1CC0)& dando origen a su
principal metabolito inactivo& el cido 3%idroiindolacetalde%"do#
+ste producto a continuaci!n es oidado por la enima alde%"do
des%idrogenasa& dependiente de 9A.L& con lo *ue se obtiene cido 3%idroi
indolacético (3<@AA) como producto final# +n el aparato digestivo& la
serotonina también es degradada por transferasas y otras enimas (AirasEinen
y cols#& 1C?3) ;odas estas enimas son moléculas intracelulares& lo cual eige
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*ue la serotonina sea previamente captada por las células para proceder a su
inactivaci!n (=uller y Tong& 1CC0)#
-a disponibilidad de tript!fano para la s"ntesis de serotonina es dependiente dela cantidad de aminocidos libres& de aminocidos totales y del cociente
tript!fanoG-9AA (Monti& 1CC)# $or tanto& la concentraci!n de serotonina en el
cerebro es directamente proporcional a la concentraci!n de tript!fano en
plasma y cerebro& directamente influenciadas por la ingesta dietética de
tript!fano (Mateos y cols#& 200C $aredes y cols#& 200C)
#
>ecientes investigaciones neuro*u"micas se %an centrado en estudiar c!mo
afecta la alimentaci!n a las concentraciones de tript!fano y a la s"ntesis y
disponibilidad de serotonina en el cerebro# As"& V%ang y colaboradores (200?)
%an demostrado *ue la administraci!n de una dieta baja en tript!fano ( 204con respecto a una dieta normal) en roedores de laboratorio se traduce tanto
en una disminuci!n en los niveles de serotonina cerebral (medidos en cortea
prefrontal& cuerpo estriado& %ipocampo y tronco cerebral) como en des!rdenes
comportamentales#
Mientras& las investigaciones farmacol!gicas se %an centrado en el control del
apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos# As"& se %a demostrado
*ue los in%ibidores selectivos de la recaptaci!n de serotonina (SS>@) y los
agonistas del receptor 3<;2, atenúan la ganancia de peso corporal en
roedores& lo cual est estrec%amente relacionado con una marcada %ipofagia
(<alford y cols#& 200J)#
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Adems& se %a comprobado *ue la sibutramina (un in%ibidor de la recaptaci!n
de serotonina y noradrenalina)& la fluoetina (un conocido SS>@) y la
clorofenilpiperaina (un agonista del receptor 3<;2,) modifican el apetito
tanto en personas obesas como de constituci!n normos!mica& como resultado
de una reducci!n en la ingesta cal!rica (<alford y cols#& 200J)#
$ara 8arrido Ulvare (2012)& es relevante la gran variedad de funciones en las
*ue interviene el sistema serotoninérgico se refleja en la complejidad
farmacol!gica de los receptores de serotonina# As"& atendiendo a sus
caracter"sticas morfol!gicas& estructurales y transduccionales& eisten %asta el
momento siete familias de receptores (3<;1a 3<;J ) y diversos subtipos
incluidos en algunos de estos miembros# +llo %a conducido a la descripci!n y
consideraci!n de un total de %asta 15 tipos distintos de receptores (9ic%ols y
9ic%ols#& 200)& los cuales pertenecen a la superfamilia de receptores
acoplados a prote"nas 8& con la ecepci!n del receptor 3<;:& *ue actúa a
través de los mecanismos de los canales i!nicos# -as variaciones genéticas en
los alelos *ue codifican para el sistema serotoninérgico actualmente son
conocidas por tener un impacto significativo sobre la probabilidad en la
generaci!n de ciertos problemas y des!rdenes fisiol!gicos (Iiser y cols#& 2012)
-a serotonina juega un papel importante en numerosas situaciones fisiol!gicas
y fisiopatol!gicas& observndose su acci!n en diversas funciones del S9,#
+ste neurotransmisor est implicado en la regulaci!n del sistema
cardiovascular (Iaumann y -evy& 200?) & en la respiraci!n y en el sistema
gastrointestinal (<ilaire y cols#& 2010 ,irillo y cols#& 2011)
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+n lo *ue se refiere al papel de la serotonina en el S9,& se %a demostrado
*ue este neurotransmisor est involucrado en la regulaci!n del sue6o& apetito&
temperatura& actividad motora& ritmos biol!gicos& aprendiaje y memoria
('erger y cols#& 200C)# Adems& numerosos estudios %an revelado *ue la
serotonina est implicada en la etiolog"a de enfermedades del tracto
gastrointestinal& como el s"ndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa (8er
s%on& 2005 ,oates y cols#& 2005)#
$or todo ello& se puede afirmar *ue la serotonina es una sustancia neuroactiva*ue circula como ve%"culo de informaci!n entre las células del sistema nervioso
del organismo& modulando y participando en muc%os procesos fisiol!gicos# +n
la mayor"a de las reas del S9,& la serotonina tiene una acci!n in%ibitoria
fuerte# +sta acci!n es mediada por los receptores 3<;1A y est asociada a
una %iperpolariaci!n de la membrana causada por un aumento en la
conductancia del IL# -a alteraci!n de la actividad serotoninérgica en el S9,
parece estar involucrada en la aparici!n de diversas patolog"as
neuropsi*uitricas& tales como des!rdenes afectivos& conductas obsesivo
compulsivas& pnico& afectaci!n estacional (Savli y cols#& 2012) y es*uiofrenia
(,orrea y cols#& 200J)
#Adems& este neurotransmisor actúa como modulador de la agresividad& pues
se %a demostrado *ue cuando se produce una depleci!n de serotonina se
incrementa la irritabilidad personal y pueden aparecer episodios de agresividad
(Iiser y cols#& 2012) A este respecto& se %a corroborado la relaci!n entre una
funci!n serotoninérgica disminuida y un aumento de testosterona en sujetos
agresivos (Woung y -eyton& 2002)#
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$or otro lado& se %a visto *ue la administraci!n de agonistas serotoninérgicos
no selectivos indirectos en ratas de laboratorio& cuyo trabajo es liberar
serotonina& disminuye el apetito# Asimismo& los in%ibidores selectivos de
recaptaci!n de serotonina tienen efectos anoréicos presumiblemente debido a
las acciones fisiol!gicas de intensificaci!n de serotonina end!gena (9onogaEi y
cols#& 200J)# @gualmente& podr"a esperarse *ue la activaci!n de receptores
somatodendr"ticos 3<;1A in%iba el disparo neural serotoninérgico y la
consiguiente liberaci!n de serotonina (8!me y -lorca& Mar"a 8arrido Ulvare
:5& 2000)#
Adems& los efectos %ipofgicos de los agonistas de los receptores 3<;1 son
ms pronunciados en ratas %embras& %ec%o *ue podr"a ser de gran relevancia
para los trastornos de la alimentaci!n en %umanos& tales como anoreia y
bulimia nerviosas& *ue tienen una importante tasa de incidencia en mujeres
j!venes (Sc%reiber y cols#& 2000)# ;ambién es bien conocido el papel de la
serotonina como se6al de saciedad (;ebar y cols#& 200:)
# +n concreto& los receptores 3<;1' y 3<;2, son los responsables del
comieno de la sensaci!n de saciedad# -a alteraci!n del receptor 3<;2,
produce un cuadro de %iperfagia& obesidad y diabetes tipo 2& por lo *ue se
piensa *ue el efecto antiobesidad de la serotonina podr"a estar mediado por
este subtipo de receptor (Tang y ,%elab& 200?)#
-a serotonina también tiene una enorme influencia en el comportamiento
seual# Aun*ue est considerada como la %ormona del placer& ya *ue
después de la eyaculaci!n aumenta considerablemente la cantidad de
serotonina en el cerebro& provocando un estado de placer y tran*uilidad (7livier
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y cols#& 1CC)# +l descubrimiento de la posible implicaci!n de la serotonina en
patolog"as del sistema nervioso como el s"ndrome de .oXn& autismo& al%éimer
o epilepsia (Sod%i y Sanders'us%& 2005) unido al %ec%o de *ue estas
patolog"as muestran una incidencia creciente en el mundo occidental& %a
acentuado enormemente el interés por el desarrollo de sistemas
farmacol!gicos *ue actúen sobre el sistema de recaptaci!n de la serotonina#
+n este sentido& el transportador de serotonina (S+>;)& *ue es la prote"na de
membrana encargada de introducir la serotonina dentro de la célula y& en
consecuencia& reduce la disponibilidad de serotonina en el medio etracelular&
se %a convertido en la principal diana farmacol!gica para el tratamiento de las
patolog"as psi*uitricas en las *ue el sistema serotoninérgico se encuentra
alterado# +ste es el caso de diversos tipos de antidepresivos& como los
tric"clicos& *ue impiden la recaptaci!n de noradrenalina y serotonina& o los SS>@
(=raer& 2001)# +stos compuestos in%iben la recaptaci!n de serotonina
inmediatamente& aun*ue su efecto terapéutico se alcana después de un
tratamiento largo y repetido#
;ambién para ,ubero& >odr"gue& 9arciso& alero& Snc%e& 'arriga (200?) +l
tript!fano es uno de los aminocidos esenciales& considerado por su estructura
*u"mica como un -9AA# A partir de este aminocido su anabolismo se dirige
%acia las indolaminas (serotonina y melatonina) y %acia la vitamina ':# Se
infiere de esta investigaci!n *ue el tript!fano es un aminocido esencial para
la fisiolog"a de la serotonina#
+ntretanto& <inojosa (201:)& eplica *ue -a serotonina es de los
neurotransmisores ms conocidos a nivel del S9,& sintetia a partir de su
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precursor -tript!fano a través de la enima tript!fano %idroilasa& *ue catalia
la monooigenaci!n del tript!fano a %idroitriptofano (3<;$)& mismo *ue
después es descarboilado a 3<;# +n esta investigaci!n se establece *ue la
serotonina se sintetia a partir del -tript!fano& la cual luego se transforma en
%idroitriptofano y luego es descarboilado a serotonina#
1.3 Sistema (ora$renérico
;elle argas (200?) afirma& *ue la noradrenalina es un neurotransmisor *ue se
%a relacionado con la motivaci!n& el estado de alerta y vigilia& el nivel de
conciencia& la percepci!n de los impulsos sensitivos la regulaci!n del sue6o&
del apetito y de la conducta seual y la neuromodulaci!n de los mecanismos de
recompensa& aprendiaje y memoria& funciones *ue con frecuencia se
encuentran alteradas en el paciente deprimido# A ecepci!n de la vigilancia& las
dems funciones involucran la acci!n conjunta de la noradrenalina y otro
neurotransmisor#
$ara 7rtega& ,allado y Meana (200)& el sistema noradrenérgico se origina en
diferentes grupos neuronales presentes en la médula oblongada& la
protuberancia y el cerebro medio y *ue se %an denominado desde A1 %asta AJ#
.esde estos núcleos y en funci!n de las trayectorias& sus proyecciones se
dividen en un %a ventral y otro dorsal# -a v"a noradrenérgica dorsal nace en el
núcleo A?& también llamado locus coeruleus (-,)# .esde a*u" se lanan
proyecciones aonales %asta onas tan distales como la cortea cerebral#
$or consiguiente& la v"a noradrenérgica ventral surge desde los núcleos A1& A2&
A3 y AJ e inerva el mesencéfalo y& de forma masiva& el %ipotlamo y el
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telencéfalo# $royecciones ventrales de estos núcleos inervan centros bulbares
y las astas anterior mediolateral y posterior de la médula espinal#
Loc#s coer#"e#s *LC+
-os investigadores antes citados& afirman *ue el locus coeruleus (-,)& es un
pe*ue6o núcleo *ue se etiende a ambos lados de la parte ventrolateral del
cuarto ventr"culo& lateral a la sustancia gris central& colindando con la parte
medial del núcleo mesenceflico del trigémino# +n su etremo caudal alcana
la curvatura del nervio facial y& en su parte rostral& la sustancia gris
periacueductal# -as neuronas noradrenérgicas del -, poseen una gran
cantidad de dendritas *ue desde el soma se arborian en ramas secundarias y
terciarias e invaden reas *ue sobrepasan los l"mites del propio núcleo#
.iferentes estudios %an demostrado *ue estas neuronas presentan sinapsis
dendrodendr"ticas y una etensa colateraliaci!n de sus aones#
+n estos estudios& se %an descrito cuatro subtipos de neuronas
noradrenérgicas en el -, según su orientaci!n y organiaci!n dendr"tica
caracter"stica& localiadas de manera espec"fica en la parte dorsal& ventral&
caudal y rostral# -as dendritas de las neuronas noradrenérgicas de la porci!n
rostral irradian en todas las direcciones y poseen una menor especialiaci!n en
cuanto a su orientaci!n *ue las de las otras divisiones#
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Cone,iones e&erentes $e" "oc#s coer#"e#s
-os estudios de 7rtega& ,allado y Meana (200)& eponen *ue& la inervaci!n
noradrenérgica se caracteria por llegar a numerosas reas cerebrales y estar
intensamente ramificada# /na sola neurona de este núcleo es capa de inervar
toda una lmina de la cortea cerebral& desde la porci!n occipital %asta la
frontal# $or tanto& este pe*ue6o núcleo da lugar a una arboriaci!n muy
etensa a lo largo del Sistema 9ervioso ,entral (S9,)& %ec%o *ue permite
comprender la capacidad *ue presenta este sistema para modular de manera
sincr!nica la actividad neuronal del S9,# +n cual*uier caso& la noradrenalina
de la cortea parece provenir casi eclusivamente de las neuronas del -, las
corteas cingular y frontal& seguidas de la visual& la auditiva y la sensomotri&
por este orden& son donde se %an %allado las mayores concentraciones de este
neurotransmisor#
A*u" también se epone *ue& a pesar de la profusa inervaci!n de los terminales
a!nicos del -, %ay reas cerebrales *ue reciben muy escasa inervaci!n
noradrenérgica& como los ganglios basales (estriado y globo plido) y el núcleo
accumbens& cuya moderada inervaci!n proviene de núcleos noradrenérgicos
diferentes del -,#
Cone,iones a&erentes a" "oc#s coer#"e#s
<asta la fec%a se %an descrito numerosas reas *ue inervan el -,# -as
aferencias ms importantes descritas al propio núcleo del -, provienen del
núcleo paragigantocelular y del prep!sito %ipogloso& ambos localiados en la
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médula rostral# .e esta misma manera también se %an observado otras
aferencias al -, desde el núcleo paraventricular del %ipotlamo& el rea
pre!ptica medial& la sustancia gris periacueductal y la ona intermedia de la
médula espinal# -as dendritas localiadas en el peri-, reciben aferencias
desde el rafe dorsal y medial& la am"gdala y la cortea frontal& lo *ue indica *ue
al -, también llega informaci!n con un alto grado de procesamiento#
-as aferencias al -, según el tipo de neurotransmisor *ue libera& según los
investigadores 7rtega& ,allado y Meana (7b# ,it)& este núcleo poseen
aferencias ecitatorias glutamatérgicas& aferencias in%ibitorias gabaérgicas y
glicinérgicas# $or otro lado& el -, también presenta aferencias de diferentes
núcleos monoaminérgicos tanto serotoninérgicos como dopaminérgicos# -as
aferencias serotoninérgicas ms descritas provienen del rafe dorsal y medial#
Adems de todo lo anterior& eponen *ue se %an podido identificar en el -,
numerosos neuropéptidos& como vasopresina& somatostatina& neuropéptido W&
encefalina& neurotensina& factor liberador de corticotropina (,>=)& galanina y
oreinas#
1.3.1. !o"éc#"as transporta$oras $e -ormonas nora$renéricas
Según 7rtega& ,allado y Meana (200)& el transportador de 9oradrenalina (9A)
(9+;) pertenece a la familia de transportadores dependientes de 9aLG,l& *ue
incluye& entre otros& a los transportadores de .A y 3<;# +stas prote"nas
utilian el gradiente electro*u"mico generado por la bomba 9aLGILA;$asa
para transportar la 9A al interior celular mediante un proceso saturable&
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las lesiones de estas neuronas& mediante ?7<.A o .S$5& producen una
disminuci!n muy pronunciada de estos transportadores#
-a acci!n farmacol!gica de muc%os antidepresivos consiste en la in%ibici!n del
transporte de 9A por la interacci!n con el transportador# +sta acci!n es rpida y
se puede ver tras la administraci!n aguda de una sola dosis# Sin embargo& su
efecto terapéutico re*uiere de varias semanas de tratamiento continuado# +n
numerosos trabajos en los *ue se %a estudiado el efecto del tratamiento
cr!nico con diversos antidepresivos en el 9+;& se %a observado *ue tanto el
tratamiento agudo como el cr!nico con antidepresivos tric"clicos disminuyen la
recaptaci!n de 9A mediante la in%ibici!n del 9+;#
7rtega& ,allado y Meana (7b# ,it)& eponen *ue& se %a observado *ue el
tratamiento cr!nico con desipramina induce una disminuci!n de la densidad del
9+; en diversas regiones cerebrales& *ue se acompa6a de una menor
capacidad de recaptaci!n# Adems& el in%ibidor selectivo de la recaptaci!n de
9A (9A>@) reboetina& *ue es estructuralmente diferente de los antidepresivos
tric"clicos& también es capa de desensibiliar el 9+;31# $or otro lado& se %a
descrito en el -, un incremento32 o una disminuci!n3: de los valores de
A>9m del 9+; tras tratamiento subcr!nico con desipramina& as" como un
incremento tras el tratamiento cr!nico3:# $or tanto& los cambios en el A>9m y
en la prote"na no parecen producirse paralelamente#
-os in%ibidores de la recaptaci!n producen la modulaci!n del transportador
mediante mecanismos moleculares todav"a sin clarificar# -os frmacos
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antidepresivos podr"an alterar la funci!n del transportador mediante la
interacci!n directa con él o impidiendo la recaptaci!n del neurotransmisor
mediante competici!n con éste# +n el segundo caso& el incremento de la
concentraci!n etracelular del neurotransmisor end!geno podr"a ser detectado
por la neurona y desencadenar la modulaci!n del 9+;#
+sta %ip!tesis proviene de la observaci!n de *ue el tratamiento continuado con
el in%ibidor del transportador vesicular de monoaminas reserpina durante un
per"odo de C d"as& tratamiento *ue causa la depleci!n de monoaminas&
disminu"a la cantidad de lugares de fijaci!n para la desipramina& mientras *ue
el tratamiento cr!nico con el iMA7 iproniaida durante 1 d"as (tratamiento *ue
causa una mayor disponibilidad de monoaminas) incrementaba la cantidad de
transportador#
Sin embargo& estudios en células en cultivo aportan datos en contra de esta
%ip!tesis# Se %a observado *ue el 9+; se desensibilia tras tratamiento cr!nico
con desipramina o nisoetina tanto en células capaces de sintetiar 9A como
en las *ue no lo %acen por tanto& ello indica *ue este mecanismo es
independiente de la presencia de 9A# Aun*ue ninguna de las dos %ip!tesis
puede ser descartada& parece ser *ue la in%ibici!n de la recaptaci!n por s"
misma no es suficiente para iniciar los procesos de desensibiliaci!n# Se %a
propuesto *ue la actividad de este transportador podr"a verse afectada por
adenosina :Y3Y adenosinmonofosfato c"clico (AM$c) o por la acci!n de la
proteincinasa , ($I,)& *ue a su ve estn aacutes& se %a propuesto *ue los
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procesos de regulaci!n del 9+; podr"an darse tras la interacci!n de los
antidepresivos con determinados dominios de la prote"na#
1.3.2. !o"éc#"as receptoras $e -ormonas nora$renéricas
Según ;élle argas (200?) -os receptores noradrenérgicos son de dos clasesB
alfa y beta# -os receptores alfa1 son ecitadores y estn localiados en el
cerebro& las fibras musculares lisas vasculares e intestinales& y el músculo
card"aco# Su estimulaci!n produce aumento del calcio intracelular y activaci!n
de los sistemas del fosfatidilinositol y de la proteinEinasa ,#
-os receptores alfa2 son in%ibidores y se encuentran en el cerebro& las fibras
musculares lisas vasculares e intestinales& la terminal nerviosa y las pla*uetas&
donde parece estar relacionado con el fen!meno de agregaci!n pla*uetaria# Su
acci!n origina disminuci!n de la adenilciclasa e in%ibici!n de los canales del
calcio# +ste se corr"porta como un autorreceptor& es decir& es el responsable de
la informaci!n de la retroalimentaci!n en la producci!n de noradrenalinaB su
ecitaci!n produce disminuci!n de la liberaci!n del neurotransmisor& en tanto
*ue al ser blo*ueado se produce mayor liberaci!n por parte de las neuronas
noradrenérgicas#
-os betarreceptores son denominados beta1& beta2 y beta: y su acci!n
ecitadora o in%ibitoria utilia la v"a de la adenilciclasa# -os receptores beta1&
estn localiados a nivel card"aco y son ecitadores# -os beta2 también tienen
acci!n ecitadora y estn localiados en el músculo liso& el músculo estriado& el
%"gado y los linfocitos# -os receptores beta: se localian en el tejido graso# -os
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antidepresivos noradrenérgicos actúan sobre los receptores beta del cerebro y
de los linfocitos produciendo una disminuci!n de la respuesta del receptor#
-a noradrenalina activa los receptores betaadrenérgicos responsables de la
activaci!n de la v"a del monofosfato c"clico de adenosina (AM$c)& de los
segundos y terceros mensajeros de la trasducci!n intracelular y del sistema
regulador de los factores neurotr!ficos de la neurona# -a primera acci!n ocurre
mediante fosforilaci!n y regulaci!n de la proteinEinasa del AM$c& de la
fosfolipasa ,& del fosfoinositol: del receptor postsinptico y las proteinEinasa
dependientes del calcio
#
-os receptores alfa2 actúan como autorreceptores en la terminal
noradrenérgica y su afinidad aumenta en los estados depresivos& lo cual
sugiere una alteraci!n en la liberaci!n de noradrenalina# Adems& se %a
encontrado una respuesta plana del AM$c al estimular el adrenorreceptor alfa
2& lo cual %ace pensar en la eistencia de una alteraci!n a nivel del receptor#
+l receptor 9Metil. Aspartato (9M.A) juega un papel importante en la
modulaci!n de la transmisi!n noradrenérgica en el S9,# -os aminocidos *ue
ecitan el receptor 9M.A producen aumento en la estimulaci!n de liberaci!n
de noradrenalina en el %ipocampo#
+n los estados depresivos se %a observado desincroniaci!n de las descargas
de noradrenalina del locus coeruleus *ue podr"an eplicar las anormalidades
de sus funciones a nivel central y periférico# +n el estrés cr!nico& el %ipotlamo
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secreta %ormona liberadora de corticotropina (,><) *ue al actuar sobre el
locus coeruleus incrementa la s"ntesis de noradrenalina y al mismo tiempo
disminuye la utiliaci!n de los cambios adaptativos del individuo& lo cual se
traduce en incremento en la concentraci!n del neurotransmisor#
+ste modelo de estrés cr!nico se emplea& por analog"a& como modelo para la
enfermedad depresiva y permite evaluar los cambios en el sistema
noradrenérgicoB reducci!n de la densidad de los betaadrenorreceptores&
aumento en la densidad de los receptores alfa1 y alfa2 y disminuci!n de la
respuesta del AM$c
#
-os cambios en los adrenoreceptores conforman una funci!n adaptativa
(plasticidad neuronal) cuyo objetivo es disminuir el desarrollo de la enfermedad
depresiva& pero resultan insuficientes para impedir la aparici!n de los s"ntomas
depresivos#
1.3.3. (e#ro&isio"o)a $e "as -ormonas nora$renéricas
+n el estudio de 7rtega& ,allado y Meana (200)& se plantea *ue las neuronas
noradrenérgicas del -ocus ,oeruleus& se caracterian por tener descargasespontneas lentas entre 0&3 y 3 < con potenciales de acci!n oscilantes de 1
2 ms& as" como descargas en salvas seguidas de per"odos de disparo
disminuido o silente# -os registros eléctricos multicelulares indican un cierto
sincronismo entre las neuronas noradrenérgicas del -,# -as neuronas
noradrenérgicas de este núcleo presentan dos patrones de descarga
diferenciadosB t!nico (muy constante y regular) y fsico (descargas en salvas
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formadas por dos o tres potenciales de acci!n de baja latencia entre ellos&
seguidos de un per"odo silente prolongado)#
-a actividad espontnea de las neuronas del -, var"a en funci!n del ciclo
vigiliasue6o# +n aplicaciones en ratas no anestesiadas& el -, descarga ms
rpidamente durante la vigilia& ms lento durante el sue6o de ondas lentas y se
mantiene silente durante el sue6o parad!jico o sue6o >+M# -a actividad del -,
var"a en anticipaci!n del siguiente estado del ciclo# Adems& la actividad de
estas neuronas durante la vigilia no es constante se encuentra reducida en
momentos de reposo frente a momentos en los *ue re*uiere un mayor grado
de atenci!n y adems responde a est"mulos f"sicos# 'ajo todas estas premisas&
se %a propuesto *ue la actividad del -, contribuye a *ue los est"mulos
sensoriales sean procesados ms eficamente#
+l -, también est implicado en el mecanismo central de control del dolor# Se
%a observado *ue la estimulaci!n eléctrica o *u"mica del -, o la administraci!n
intratecal de 9A produce analgesia# $or el contrario& la disminuci!n de las
concentraciones de 9A en la médula espinal o en el -, mediante inyecci!n de
?%idroidopamina (?7<.A) induce %iperalgesia# +ste efecto est mediado
por los receptores adrenérgicos a2 ya *ue el efecto analgésico inducido por la
estimulaci!n eléctrica del -, es blo*ueado por antagonistas de este receptor#
7tra de las funciones *ue se le atribuyen& al menos en parte& al -, es una
relaci!n con la memoria y el aprendiaje# +n ratas& el papel principal del -,
est ms relacionado con la ad*uisici!n y consolidaci!n de memorias olfatorias
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tempranas *ue con la epresi!n de respuestas previamente aprendidas# -os
terminales noradrenérgicos en %ipocampo y cortea son un componente
necesario en el mecanismo de aprendiaje& ya *ue estar"an implicados en la
plasticidad sinptica *ue se asume como base de la consolidaci!n de la
memoria#
+l -, adems est relacionado con el control cardiovascular# +n este sentido&
se %a observado *ue la estimulaci!n eléctrica del -, incrementa la presi!n
arterial y *ue una disminuci!n de la presi!n arterial incrementa la liberaci!n de
9A en el -,& adems de la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas#
+l -, también est relacionado con la respuesta y la adaptaci!n al estrés# -os
est"mulos estresantes incrementan la actividad de las neuronas del -,# Se cree
*ue este %ec%o es crucial para la regulaci!n de respuestas comportamentales
complejas# +st"mulos dolorosos o generadores de un estado de alerta
(considerados estresantes) incrementan la actividad eléctrica de las neuronas
del -,& as" como la concentraci!n de 9A tanto en reas somatodendr"ticas
como terminales# Asimismo& %ay numerosos estudios& tanto conductuales como
fisiol!gicos& *ue demuestran la implicaci!n del -, en los procesos de
desarrollo de dependencia& tolerancia y s"ndrome de abstinencia a opiceos#
+l -, se %a implicado en la etiopatogenia de numerosas enfermedades
neurol!gicas# $arte de los s"ntomas de la enfermedad de $arEinson son
atribuidos a una degeneraci!n de neuronas noradrenérgicas del -,:# $or otra
parte& se %an observado alteraciones morfol!gicas en neuronas tiroina
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%idroilasa positivas y menor número de neuronas en el -, de pacientes con
enfermedad de $arEinson& demencia senil y enfermedad de Al%eimer:C#
;ambién se %a implicado al -, en enfermedades neuropsi*uitricas como la
depresi!n#