1

Del mar al paciente: nuevos medicamentos antitumorales de origen marino.

2

Recursos Marinos y la Medicina

1. PharmaMar: líder en el descubrimiento y desarrollo de anticancerígenos de origen marino.

2. Crecimiento Azul: el mar como una ventaja competitiva.

3. Bioprospección marina: nuevas tecnologías

4. El proceso de desarrollo: del mar al mercado

5. Yondelis®: el primer compuesto de origen marino aprobado en cáncer en los últimos 30 años.

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1a. PharmaMar: Grupo Zeltia

Centrada en biotecnología: Líder en desarrollo y comercialización de fármacos oncológicos derivados del mar (desde 1986).

Otros negocios: Diagnóstico molecular; fármacos dirigidos al ARNi sin administración por vía sistémica, y productos químicos de gran consumo (desde 1939).

Biotecnología OncologíaOncología

DiagnósticoDiagnóstico

ARNiARNi

Productos químicosde gran consumo

Ambientadores,

insecticidas

Ambientadores,

insecticidasPinturas,

tratamiento de la madera

Pinturas,

tratamiento de la madera

Filiales/Oficinas� Alemania� Italia� España� EE. UU.

4

1b. PharmaMar: Datos claves

5Compuestos

en desarrollo

clínico

700Nuevas entidades

químicas

descubiertas

300Empleados

110Familias de

patentes

450Millones €

invertidos

en I&D

130.000Muestras

marinas en

la librería

74Países donde

se vende

Yondelis®

� Compañía de biotecnología , completamente integrada, centrada en la oncología

� Biblioteca de 130.000 muestras marinas

� Cartera sólida de productos oncológicos en fase de desarrollo

� Plataforma exitosa de I+D con un fármaco comercializado

� Infraestructura comercial validada : un compuesto comercializado en 74 países

5

1c. PharmaMar: Cartera de Productos

6

2a. Crecimiento /Biotecnología Azul

La vida comenzó en el mar

Macro-organismos(invertebrados)

Micro-organismos (bacteria)

ADN Ambiental (metagenómica)

Biotecnología Azul = las aplicaciones que tiene la biotecnología en ambientes acuáticos o marinos

Los primeros animales aparecieron hace 600 millones de años en el

océano

Biomateriales

Cosmética

Medicinas

Productos alimentarios

Mucha diversidad química

Múltiples aplicaciones.

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2b. La naturaleza como fuente de fármacos

Ejemplos para el tratamiento del Cáncer

Paclitaxel (TAXOL) Raíces del arbusto Taxus brevifolia

Irinotecan (CAMPTOSAR) Hojas de la planta Camptoteca acuminata

Doxorubicina(ADRIAMICINA) Bacteria Streptomyces peucetius

> 50% de las 1355 nuevas entidades químicas que han llegado al mercado en los últimos 30 años tienen sus orígenes en la naturaleza*.

El mar contiene más biodiversidad que la tierra

Diversidad química

Nuevas Drogas

Biodiversidad

** US National Cancer Institute (NCI) Estimates

El uso de productos naturalesempezó a decaer en los 90s a favor de otras aproximaciones…

…el cribado de alto rendimiento (HTS), la síntesis combinatoria, el modelado molecular

¿Por qué el mar ?

MEDICINE

TARGET

8

2c. El número de nuevos compuestos marinos

* John W. Blunt et al. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 31-86.

Productos naturales marinos activos **

** Keith Glaser & Alejandro Mayer, Biochemical Pharmacology 78 (2009) 440–448

Antitumorales

Otros(antibacterianos, antifúngicos, antivirales, etc)

Número de productos naturales de origen marino reportado (últimos 40 años) *

0.01% de las muestras terrestrestienen actividad antitumoral vs 1% de

muestras marinas **

9

3.500 millones de años de evolución en los Océanos

Sólo 2% de las especies conocidas actualmente están en

el mar .. quedan muchas por descubrir !

90% del espacio disponible para la vida en el planeta (a más de

200 metros de profundidad) no ha sido explorado !!

3a. Magnitud de la Biodiversidad Marina

Oportunidad y una ventaja competitiva

- Biodiversidad enorme,

- Muy poco explorada (últimos 20 años).

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3b. Recolección Macroorganismos marinos

Recolección manual y selectiva con sistemas de escafandra autónoma usando aire comprimido (hasta 30 m, 1 hora).

Prospección robotizada de zonas de muestreo (hasta 80 m)

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3c. Recolección de Muestras: Rebreather

Trimix (He, N 2, O2). Circuito cerrado.

Dos cilindros (He/N2/O2 y O2 para reponer).

El aparato capta CO 2 y repone el O 2 necesario (análisis continuado del gas espirado).

Hasta 120 m (3-5 horas). Descompresión rápida.

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3d. El futuro del buceo !!

Jacques Cousteau, 1947

Pasado Presente Futuro ?!!!

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3e. Procesado de Muestras (Expedición)

Clasificación Identificación Transporte Biblioteca

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3f. Conservación de la Biodiversidad Marina

Conservación de la diversidad biológica,

Uso sostenible de sus componentes,

Reparto justo y equitativo de beneficios.

Económicos No-económicos

Apoyo para el uso sostenible y conservación de los recursos naturales

Compartir resultados de investigación

Proyectos de colaboración Colaborar en educación y formación

Apoyo para iniciativas localesTransferencia de tecnología o conocimiento para conservar y estudiar recursos marinos

Proyectos conjuntos de investigación Recursos para proteger los recursos marinos

Royalties & Licencias Derechos compartidos (propiedad intelectual)

Lista Roja de especies amenazadas. IUCN

Conservación de la Biodiversidad y uso sostenible d e sus recursos: Article 1, Convention of Rio de Janeiro 1992

Lista CITES del Convenio sobre el comercio internacional de especies amenazadas. CITES

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3g. Áreas Geográficas

Biblioteca: > 135,000 organismos marinos70% invertebrados (macro-organismos)

30% microorganismos: actinomycetes, fungi, other bacteria, cyanos.

8-10 expediciones cada año; extensa red de colaboradores externos

Antes del 2010

2011-2012 (Indo-pacífico y Océano Índico)

2013 (Costa Rica, Vietnam, Indonesia)

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3h. Taxonomía de los Macro-Organismos

ARTHROPO BRYOZOA CYANOPHY ANNELIDAPLATHELM

17%

16%

6%

4%

3%

50%

17

4a. Fuentes de nuevos fármacos

BioDiversidad Compuestos Bioactivos

Literatura & Patentes

Quimica Combinatoria(High Throughput Screening)

Diseño basado en una diana

MEDICINE

TARGET

18

4b. Descubrimeinto de nuevos fármacos

BioDiversidad Compuesto Bio-activo

Macro-Organismos

Micro-Organismos

AND Ambiental

Extracción & Purificación guiada por ensayo in vitro

Estructura química

Actividad In Vitro

Propiedad Intelectual

Cantidad pequeña

SuministroCompuestos bio-activos

< 10- 6 % peso de los organismos marinos!

Descubrimiento

Sintesis, Fermentacion, Biotechnologia

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4c. Compuestos Bioactivos

Compuesto bio-activo

Extraer & Aislamiento del micro-organismo

Extraer agua y disolventes

Extraer metabolitos

Bio-Assay Extracto liofilizada

Macro-Organismos

Purificación (guiada por el bio-Assay)

Micro-Organismos

AND Ambiental Incorporar dentro de un micro-organismo cultivable

(Metagenómica)

20

4d. Optimización

Molecula “Drug-like”

Compuestos Bioactivos

Capaz de alcanzar el sitio de acciónen un paciente, en una concentración

adecuada para provocar el efecto

deseado y sin efectos

secundarios importantes.

Cambios en la estructura química (análogos) Tecnologías de “Drug Delivery”

Protocolo de administración (dosis, frecuencia).

Fundamental para maximizar las posibilidades de éxit o en las etapas posteriores de desarrollo clínico.

M o AM o A 1 M o A 2

P o te n c y

M e ta b o l ic S ta b i l i t y

S o lu b i l i t y

A b s o rp t io nS e le c t iv i t y

S a fe ty

D ru g -d ru g P K T o x ic i t y

L e a dL e a d

D ru gD ru g

M o AM o A 1 M o A 2

P o te n c y

M e ta b o l ic S ta b i l i t y

S o lu b i l i t y

A b s o rp t io nS e le c t iv i t y

S a fe ty

D ru g -d ru g P K T o x ic i t y

L e a dL e a d

D ru gD ru gEstructura química

Actividad In Vitro

Propiedad Intelectual

Cantidad pequeña

21

4e. El proceso de desarrollo

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Descubrimiento

Pre-clinico

I

II

III

Apobación

MERCADO

11 años9.6 años 3.4 años

I&D ENSAYOS CLINICOS & APROBACION

Paclitael (TAXOL) : > 20 años desde la elucidación estructural (compuesto bio-activo) hasta su aprobación

(2-10 años)

10000100001000010000 100100100100 5555 1111

Molecula “Drug-like”

CompuestoBioactivo

MedicinaBioDiversidad

Solo 2 de cada 5 Drogas cubren su coste.

Fracasos

Ventas

Coste ~ $ 802 mill

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5a. Drogas comerciales de origen marino

Eisai (Breast cancer)

Conus magus (Cone snail)

Halicondrin B (marine sponge)

En los últimos 30 años, solo 4 productos marinos han sido aprobados …

PharmaMar (Cancer)

E. turbinata (tunicate)

1980 1990 2000 2007 2011

Seattle Genetics (Linfoma)

ADC que contiene MMAE, (análogo

dolastatina)D. auricularia

(mollusc)

Elan (pain)

2004 2010

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5b. Yondelis ®: Un compuesto marino exitoso

Ecteinascidia turbinata: organismo marino pequeño y sesil (sea squirt ).

Aprobado para Sarcoma de Tejidos Blandos (STS) (Julio 2007) & cancer de ovario sensible a platinos (con Doxil) (Septiembre 2009).

A la venta en 74 países diferentes.

Medicina BioDiversidad

Compuesto Bioactivo

2001: Colaboración con Janssen en EE. UU.

2009: Acuerdo de licencia japonesa con TAIHO Pharma ceuticals

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5c. El problema del suministro - maricultura

Ventajas: El único método al iniciar el desarrollo !!

Artificial facilities (tanks containing sea-water)

1 Tonelada = 1gramo ET- 743 Muy baja rendimiento !!

54

6

1

2

3Zonas de Producción- Cádiz - Huelva

Sea farms

LimitacionesEstacional (Mayo – Octubre)

Coste & seguridad del suministroBaja rendimiento & calidad variable

Proceso complejo de extracción & purificaciónLogística (transporte del organismo congelado)

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5d. El problema del suministro – resuelto !

Pseudomonas fluorescens

Hemi-sintesis

0.1-1g

> 100g

2000 – Primera fermentación escala grande 2001 – Ruta comercial definida (escala de laboratorio)2002 – Primer lote sintético fabricado [2003 – fin de maricultura]2005 – Primer uso del producto sintético en un estudio clínico

Proceso comercial para fabricar Yondelis ® según

GMPs *

Síntesis Total (1996), > 50 pasos

* Cuevas & Francesch. Nat. Prod. Rep. 2009

N

NMe

Me

OMe

HO

OH

Me

H

MeO

O

ONH

NH2

O

26

5e. Yondelis ® - Hitos Principales

Mercado

Elucidación de la estructura químicaET-743 (Reinhart)

E.Turbinata descrita por primera vez (1929)

Aprobación inicial (STS)

Organismo marino

Inicio ensayos clínicos Fase I (IND, US) & 1997 (EU)

6 años 11 años

Inicio ensayos clínicos Fase II (STS)

Efecto antitumoral visto con extractos

del tunicado del Caribe (Siegel)

1969

CompuestoBioactive Droga

ET-743 Yondelis®E.Turbinata

1 2 3 4

1970 1980 1990 2007

1996 1999

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R&D: Optimisation (Drug-like Molecules)Conclusión

La Biodiversidad marina tiene un potencial enorme ! !

El éxito de Yondelis ® valida el foco en la biotecnología marina.