Propiedades Propiedades IInmunomoduladorasnmunomoduladoras y y Antitumorales de Compuestos Antitumorales de Compuestos SSintintééticosticos

NoNo--PeptPeptíídicosdicos

Dr. Ricardo GDr. Ricardo Góómezmez

Importancia de la Investigación Importancia de la Investigación de la Industria Farmacéutica de la Industria Farmacéutica

SIDA: más de 42 millones en el mundoSIDA: más de 42 millones en el mundo

RotavirusRotavirus: En México causa 2,200 muertes infantiles cada : En México causa 2,200 muertes infantiles cada año.año.

Dolor: En EU 50 millones de pacientes con dolor crónicoDolor: En EU 50 millones de pacientes con dolor crónico

Hepatitis B: 350 millones tienen infección crónica y Hepatitis B: 350 millones tienen infección crónica y riesgos de cáncer.riesgos de cáncer.

Herpes Genital: 1 de 3 lo van a padecerHerpes Genital: 1 de 3 lo van a padecer

Paludismo: 500 millones de infecciones al año. Tres Paludismo: 500 millones de infecciones al año. Tres millones de muertosmillones de muertos

Cáncer de CUCáncer de CU--VPH: Causa cada 4,000 muertes en VPH: Causa cada 4,000 muertes en México.México.

Disminución de la Mortalidad por Enfermedades Tratadas con Medicamentos

1965-96

Disminución de la Mortalidad por Disminución de la Mortalidad por Enfermedades Tratadas con Medicamentos Enfermedades Tratadas con Medicamentos

19651965--9696

% Disminución en Mortalidad Ajustado por EdadFuente: PhRMA, 1998, based on Boston Consulting Group, 1993, and U.S. National Center

for Health Statistics, 1998

Enfermedad Tratamiento

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Fiebre Reumática yCardiopatía Reumática

Aterosclerosis

Úlcera de Estómagoy Duodeno

Cardiopatía Isquémica

Enfisema

Hipertensión

Antibióticos

HMG-CA I, bloqueadores beta, nitratos, CCB

Bloqueadores H2, inhibidores bomba de protones

Inhibidores ECA, bloq. beta, nitratos, CCB

Anti-inflamatorios, broncodilatadores

Anti-hipertensivos,diuréticos

83%

74%

72%

62%

57%

21%

Perfil de Investigación de Alto-RiesgoPerfil de Investigación de AltoPerfil de Investigación de Alto--RiesgoRiesgo

Síntesis Química

5000 moléculas

500

Pruebas en Preparaciones

de Órganos

250

Pruebas enAnimales

5

EstudiosClínicos

en Humanos

1 molécula

Aprobadopor la FDA

Fuente: U.S. Food and Drug Administration and Center for Medicines Research, U.K.

Tiempo Total del Desarrollo de Fármacos desde su Síntesis hasta su

Aprobación

Tiempo Total del Desarrollo de Tiempo Total del Desarrollo de Fármacos desde su Síntesis hasta su Fármacos desde su Síntesis hasta su

AprobaciónAprobaciónAños

1960s 1970s 1980s 1990–2002

Fase Pre-Clínica

3.2 5.1 5.9 6.0

Fase Clínica

2.5

4.45.5 6.7

Fase Aprobación

2.4

2.12.8 2.2

14.9

8.1

11.6

14.2

Fuente: Tufts Center for the Study of Drug Development, 1998, PhRMA annual survey, 2003.

Costo del Desarrollo de Fármacos

Costo del Desarrollo de Costo del Desarrollo de FármacosFármacos

$ millones dólares

115

1970s

359

1980s

500 -800

1990 -2001Fuente: (1) Congress of the United States, Office of Technology Assessment (OTA), PharmaceuticalR&D: Costs, Risks and Rewards, Febrero, 1993. (2) Boston Consulting Group, Sustaining Innovation in U.S. Pharmaceuticals: Intellectual Property Protection and the Role of Patents, Enero, 1996, PhRMA annualsurvey, 2003.

Desarrollo de Resistencia a:

Antibióticos

Agentes antitumorales

Desarrollo de Resistencia a:Desarrollo de Resistencia a:

AntibióticosAntibióticos

Agentes antitumoralesAgentes antitumorales

Productos Naturales:

Plantas

Alimentos

Microorganismos

Productos Sintéticos

Productos Naturales:Productos Naturales:

PlantasPlantas

AlimentosAlimentos

MicroorganismosMicroorganismos

Productos SintéticosProductos Sintéticos

DROGAS DE ABUSODROGAS DE ABUSO

MorfinaMorfina

HeroHeroíínana

CocaCocaíínana

AnfetaminasAnfetaminas

AlucinAlucinóógenosgenos

¿¿ DROGAS DE ABUSO EN DROGAS DE ABUSO EN ALIMENTOS ?ALIMENTOS ?

• Bebida no alcohólica con semillas de opio “Naughty Boy”, se vende en in Victoria, Queensland, Tasmania and WesternAustralia.

• La bebida, que contiene semillas de opio maceradas (como relajante) y cafeína, causó mucha controversia cuando se lanzóal mercado en Abril.

• Algunos políticos querían prohibirla.

“Opium pop a legal hit”

By Miranda WoodDecember 21, 2003The Sun-Herald

Vino de coca como relajante

La dosis que se indica al reverso dice: un vaso de vino lleno inmediatamente después de cada comida”. A los niños se les debe administrar en proporción……

La heroína se desarrolló comercialmente por la compañía BayerPharmaceutical….

…… y se lanzó al mercado en 1900 para varios usos medicinales incluyendo la supresión de la tos.

El jarabe relajante de la señora Winslow era indispensable para ayudar a las madres y al personal que cuidaba niños.

Contenía un grano (65 mg) de morfina por onza, y en realidad calmaba a los niños inquietos. También relajaba a las madres después de un día pesado de trabajo. Se promocionaba en libros de cocina, calendarios y tarjetas de intercambio (trading cards) como la que se mustra aquí.

EstructuraEstructura químicaquímica dedela la MorfinaMorfina

Alcaloide (cinco anillos) Alcaloide (cinco anillos) Puente de oxígeno en posición 4,5 Puente de oxígeno en posición 4,5 Tres anillos principalesTres anillos principalesGrupos Grupos fenólicosfenólicos en posición 3,6 en posición 3,6 Nitrógeno en posición 16. Su cambio por un grupo Nitrógeno en posición 16. Su cambio por un grupo alkiloalkilo lo lo convierte en convierte en naloxonanaloxona (de agonista a antagonista)(de agonista a antagonista)Su diSu di--acetilaciónacetilación, lo convierte en heroína, lo convierte en heroína

HeroHeroíínanaMorfinaMorfina

¿¿ QuQuéé relacirelacióónn tienentienen loslos opioidesopioides

con el con el estrestrééss ??

MorfinaMorfina

AlivioAlivio del dolordel dolor

InmunosupresiInmunosupresióónn

ACABO DE RECIBIR MI EXÁMEN…NO QUIERO NI VER…

ESPERO QUE NO HAYA REPROBADO…

DICEN QUE REPROBAR PODRÍA SUPRIMIR AL SISTEMA INMUNE Y ALTERAR EL EQUILIBRIO QUÍMICO DEL CUERPO……

LO SIENTOCUERPO…

Estrés/OpioidesEstrés/Opioides

INMUNOMODULACIÓNINMUNOMODULACIÓN

IndirectoIndirecto

HPA (HPA (glucocorticoidesglucocorticoides))SNS (norSNS (nor--epinefrinaepinefrina))

Control HYP ARC AMG MTH HIP PAG0

20

40

60

80

100

120

**

Act

ivid

ad re

lativ

a de

las

célu

las

NK

Sitio de injección de morfina

Richard Richard WeberWeber, 1989, 1989.

Estrés/OpioidesEstrés/Opioides

INMUNOMODULACIÓNINMUNOMODULACIÓN

DirectoDirecto

linfocito

terminal nerviosa

Felten et al., 1992.

NCH3 HO

NHN

O

OH

NCH3 HO

O

OH

N

NR

1a, R = CH31b, R = C6H51c, R = OH1d, R = NH2

2.

MorfinanosMorfinanos

10 10 10 10 10 10 100

2

4

6

8

10

12+ Con A (2.5 µg/ml)

-5-6-7-8-9-10-11

Indi

ce d

e pr

olife

raci

ón

Morfinano (M)

Metilo Fenilo Hidroxilo Amino Pirazolo

ActivaciActivacióónn de de leucocitosleucocitos……

SNC 80

(+)-4-((alpha R)-alpha-((2S, 5R)-4-allyl-2, 5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N, N-diethyl-benzamide

Sal-Sal Sal-SNC 80 Con-Sal Con A-SNC800

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000 a

*

**

*

TNF-α

(U/m

l)

Sal-Sal Sal-SNC 80 Con-Sal Con A-SNC800

1

2

3

4

5 b * **

Nitr

itos

(nm

ol/p

ozo)

EstimulaciónEstimulación de de macrófagosmacrófagos de rata de rata ex vivoex vivo……

0 10 10 101200

1400

1600

1800

2000

**

-12 -9 -6

TNF-α

(pg/

ml)

SNC 80 (M)

Sin tratar

EstimulaciónEstimulación de de macrófagosmacrófagos humanoshumanos……

EstimulaciónEstimulación de de macrófagosmacrófagos humanoshumanos……

G3PDH (922pb)G3PDH (922pb)

TNFTNF--a (682 a (682 pbpb))

ILIL--1b (528 1b (528 pbpb))

ILIL--12 p40 (433 12 p40 (433 pbpb))

ILIL--6 (358 6 (358 pbpb))

ILIL--8 (300 8 (300 pbpb))

ILIL--10 (228 10 (228 pbpb))

Pos

itiv

e P

osit

ive

Cco

ntr

olC

con

trol

PB

MN

C (

PB

MN

C (

Un

trea

ted

Un

trea

ted )

)

PB

MN

C +

LP

S (1

0 P

BM

NC

+ L

PS

(10

ngng /

ml)

/

ml)

PB

MN

C +

SN

C

PB

MN

C +

SN

C 8

0 (

80 (

1010-- 99

M )

M )

PB

MN

C +

SN

C

PB

MN

C +

SN

C 8

0 80 (

10(10-- 88

M )

M )

PB

MN

C +

SN

C

PB

MN

C +

SN

C 8

0 80 (

10(10-- 77

M )

M )

-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

0

20

40

60

80

100

a

Inyección Sin tratar SNC80 (2mg/kg) SNC80 (4mg/kg) Vehículo SNC80 (4mg/kg) S/T Control sin tratar S/T

% S

obre

vive

ncia

Días post administración del tumor

ActividadActividad antitumoralantitumoral vs. L5178Yvs. L5178Y--R…R…

Sin tratar SNC80 SNC80 0

2

4

6

8

10

12

14b

**

(2 mg/kg) (4 mg/kg)

Indi

ce p

rom

edio

de

peso

tum

oral

(mg

final

/mg

inic

ial)

H

N

N

CH3

H3C

H2N

O

OR

SNC 80, R=CH3BW373U86, R=H

H

N

N

CH3

H3C

H2N

O

OCH3

H

N

N

CH3

H3C

H2 N

O

SNC 162A

N

N

CH3

H3C

H2N

O

SNC 128A

H

SNC 67

H

N

N

CH3

H3 C

H2 N

O

SNC 243A

F

DescubrimientoDescubrimiento, , disediseññoo, y , y ssííntesisntesis de de nuevosnuevos opiodesopiodescon con propiedadespropiedades inmuoreguladorasinmuoreguladoras, y , y antitumoralesantitumorales

ColaboraciónColaboración internacionalinternacional paraparadesarrollardesarrollar nuevasnuevas drogasdrogas

inmunoterapéuticasinmunoterapéuticas

FacultadFacultad de de CienciasCiencias BiológicasBiológicasLab. Lab. InmunologíaInmunología y y VirologíaVirología

UANL Monterrey, MéxicoUANL Monterrey, MéxicoDr. Ricardo Dr. Ricardo GómezGómez FloresFlores

DraDra. Cristina . Cristina RodríguezRodríguez Padilla Padilla Dr. Reyes Dr. Reyes TamezTamez GuerraGuerra

Department of Biomedical and Department of Biomedical and Therapeutic SciencesTherapeutic SciencesUniversity of IllinoisUniversity of Illinois

College of Medicine at PeoriaCollege of Medicine at PeoriaDr. Richard J. WeberDr. Richard J. Weber

DESARROLLO DE DROGASDESARROLLO DE DROGAS

Kenner RiceKenner Rice--NIHNIH(SNC 80(SNC 80--d)d)

Ivy CarrollIvy CarrollRes. Triangle, NCRes. Triangle, NC

H H MosbergMosberg--U.MICHU.MICH(CGPM(CGPM--99--m)m)

Sam Sam AnanthanAnanthan--ALAL((naltrindolnaltrindol))

William DunnWilliam Dunn--UICUIC((morfinanosmorfinanos))

SÍNTESISSÍNTESIS

EstudiosEstudios de de uniónunión Analgesia y Analgesia y ToxicidadToxicidad