1. mecanismos efectores antitumorales

Universidad Autónoma de Baja CaliforniaValle Dorado

Patología básica

Chaves Aguilar ArelyDominguez Cigarroa Linda E.

Garnica Alvarez EdithGil Díaz Diana D.

Preciado Lozano Luis Eduardo

Ensenada, Baja California. A febrero 26 de 2013

Origen: Células o de proteínas plasmáticas

Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores

¿Cuándo se producen? En respuesta a estímulos

Dianas celulares: una o varias

Vida media: corta (seg?? Min??)

Garnica Alvarez Edith Gabriela

Aminas vasoactivasAcciones en vasos sanguineoAlmacenamiento: moleculas preformadas

Metabolitos de Ácido Araquidónico (AA):

Histamina

Serotonina

LipoxinasLeucotrienosProstaglandinas


Principal Fuente: MastocitosDesgranulación por:

Efectos:Dilatación de arteriolasAumenta permeabilidad de vénulasPrincipal mediador de la fase transitoria inmediata delaumento de permeabilidad

Lesiones físicas

Unión Aticuerpos -Mastocitos

Anafilatoxinas

Proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos

Neuropéptidos

Citocinas


Presente en plaquetas y el algunas células neuroendocrinasLiberación:

Aumenta la permeabilidad vascularCoagulacion - inflamacion

Plaquetas

Colágeno

Complejo antígeno-

anticuerpo

Adenosina difosfato

Trombina


AA

Cicloxigenasas(COX-1 y COX-

2)

Lipoxigenasas***Eicosanoides

Prostaglandinas

LipoxinasLeucotri

enos

***Pueden medir prácticamente todos los pasos de la inflamación


PGE2 PGD2 PGF2a PGI2: ProstacilinaProstaciclinasintetasa

TxA2 : TromboxanoTromboxanoSintetasa

Amplia distribución

Hiperalgesia Piel

hipersensible Fiebre

Quimioatrayente para neutrófilos

Principal elaborada en mastocitos

Contracción de musculo liso uterino,bronquial y de arterias pequeñas

Endoteliovascular

Producto final estable (PGFa)

Vasodilatador Inhibe

agregación plaquetaria

Potencia permeabilidad y quimio tácticos de otros mediadores

Potente agregante plaquetario

Vasoconstrictor

Inestable (TxB2)

Trombos

Vasodilatación y aumento en permeabilidad de vénulas; edema


Secretados principalmente en leucocitos Atrae leuocitosefectos vascularesAA ácido 5-hidroxieicosatetranoico : Quimio táctico para Neutrófilos y precursor de leucotrienos

Leucotrienos con cisteinilo C4, D4 y E4 Efectos:

VasoconstriccionBroncoespasmoaumento en la premeabilidad vascular (vénulas)

LTB4


Inhibidoras de la inflamación

Se necesitan dos poblaciones celulares (plaquetas – leucocitos)

Inhiben reclutamiento en la inflamación

Inhiben quimiotaxis y adherencia


1. Inhibidores de la ciclooxigenasa

2. Inhibidores de la lipooxigenasa

3. Corticoesteroides.

Chaves Aguilar Arely

Inhiben a COX-1 y COX-2 Síntesis de prostaglandinas.

Acido acetilsalicílico consigue la inhibición mediante acetilación irreversible.

COX-2

Se induce en estímulos inflamatoriosEscaso en tejidos

COX-1

Se produce en respuesta a estímulos inflamatorios Se expresa en forma constitutiva en los tejidos


Inhibidores selectivos de COX-2:

Aumento de riesgo de complicaciones vasculares y cerebrovasculares

Inhibidor de COX-2

producción en células endoteliales de prostaciclina

COX-1 (activa)

Plaquetas: No se modifica la producción de TxA2


Trombosis vascular

La 5-lipooxigenasa no se afecta por los antiinflamatorios no esteroideos.

Los fármacos inhibidores Tratamiento del asma de leucotrienos


Reducen transcripción de genes:

COX-2

Fosfolipasa A2

Citocinas proinflamatorias

iNos


Agregación plaquetaria

Vasoconstricción y broncoconstricción

Concentración: vasodilatación y permeabilidad venular.

Funciones:


Producido por:Plaquetas, mastocitos, macrófagos, cel. endoteliales.

Aumenta:

Adherencia leucocitaria, quimiotaxis, degranulación y estallido respiratorio.

Potencializa síntesis de eicosanoides.


Función fisiológica en los leucocitos:

-Destruir los microbios fagocitados.

Producción dependiente de: NADPH oxidasa


Lesión de células endoteliales.

Lesión células parenquimatosas y eritrocitos

Inactivación de antiproteasas


• Anión superóxido (O2−)

• Peróxido de hidrogeno (H2O2)

• Radical hidroxilo (OH-)

• O2− NO Especies reactivas de Nitrógeno


Especies reactivas

libres

Quimiocinas Citocinas

Expresión

Moléculas de adherencia leucocitaria

Respuesta inflamatoria


Liberado en: células endoteliales, macrófagos y neuronas

Se sintetiza a partir de L-arginina.

Tiene acción paracrina .

tipos de NO: o eNOS (endotelial)o nNOS (neuronal)o iNOS (inducible)


Microbicida, mediador de defensa

del anfitrión.

Contribuye a la reacción vascular

Reduce adherencia y agregación plaquetaria

Inhibe el reclutamiento de leucocitos


Son Proteínas

Producidas por :

linfocitos, macrófagos, cel. Endoteliales, epiteliales y de tejido conjuntivo

Modulan las funciones de otros tipos celulares


TNF e IL-1 son dos de las principales Citocinas implicadas en la inflamación.

Estimula por endotoxinas, productos microbianos, inmunocomplejos, lesiones físicas y diversos estímulos inflamatorios

Efectos sobre el endotelio, leucocitos y los fibroblastos, y la inducción de reacciones de fase aguda sistémicas


*activación endotelial

Proteínas pequeñas (8-10 kD)

Actúan como quimiotaxinas para distintos tipos específicos de leucocitos

Se clasifican en 4 grandes grupos, según la disposición de los residuos de cisteína conservados ( C) de la proteínas maduras

Quimiocinas C-X-C (α-quimiocinas)Las quimiocinas C-C (β-quimiocinas)Las quimiocinas C (γ-quimiocinas)Las quimiocinas CX3C


Actúan sobre los neutrofilos

IL-8

Determina la activación y quimiotaxis de los neutrofilos, con una actividad limitada sobre los monocitos y eosinofilos

Inductores: IL-1 y TNF Preciado Lozano Luis Eduardo

Incluyen:Proteínas atrayentes de monocitos (MCP-1)

Eotaxina

proteína inflamatoria de los macrófagos 1 α (MIP-1 α)

Regulada, expresada y secretada por los linfocitos T

Atraen a los monocitos, los eosinofilos, los basofilos y los linfocitos pero no a los neutrofilos


Carece de dos de las cuatro cisteínas

conservadas

Las quimiocinas C

Por ejemplos, linfotactina

Son relativamente especifica para los linfocitos Preciado Lozano Luis Eduardo

Único miembro conocido: Fractalcina

Existe en 2 formas

Proteína ligada a la superficie celularinduce una potente adhesión de los monocitos y los linfocitos T

Una forma soluble,con una potente acción atrayente química para estas

mismas células


Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamación

controlan la migración normal de las células a través de varios tejidos


Domínguez Cigarroa Linda Esmeralda

Familia de las proteinasas

Producción y almacenamiento:

granulocitos

Mecanismos de regulación

Domínguez Cigarroa Linda Esmeralda

Dominguez Cigarroa Linda Emseralda

Elastasaleucocitaria

Catepsina G

Proteinasa 3 o PR3

Activador del plasminógeno tipo urocinasa u-PA Modificación en

actividad de citosinas


Metaloproteinasas

Degradación de: estructuras

celulares

Contienen zinc en su conjunto catalítico

Regulación de infiltración de los neutrófilos


Cisteina proteinasasy proteinasas

aspárticas

Actúan en el interior de los lisosomas

degradando proteínas intracelulares

Domínguez Cigarroa Linda Emseralda

Hidrolasas ácidas, proteasas neutras, lisozima ,catepsina G y proteinasa 3

Granulo primario

Lisozima, lactoferrinaproteina de unión a vitamina B12colagenasa, gelatinasahistamina, fosfatasa alcalina

Granulo secundario

Granulo terciario

CatepsinaGelatinasa

u-PA


Inicio y propagación de respuesta inflamatoria

Intervienen en el

SNA y leucocitos

Sitios de acción

Por ejemplo:

Sustancia PVIP Noradrenalina

MigraciónQuimiotaxis Fagocitosis de

macrófagos

Principal modulador de

Constitución: + de 20 proteínas: C1 a C9

Actúa en : inmunidad innata y adaptativa

3 vías de activación:

Clásica

Alternativa

Lectina



Funciones biológicas del sistema de complemento

Inflamacion: C3a, C5a y C4a liberación de histamina en

mastocitos y factores quimiotácticos

C5a: activar vía lipooxigenasa

Liberacion adicional de mediadores.

Fagocitosis: C3b y C3b puede comportarse como opsonina e

inducir fagocitosis.

Lisis celular: CAM.

Gil Díaz Diana Daniela

Coagulación:

Vía intrínseca

Vía extrínsecaTrombina Fibrina

Concluyen en


Factor deHageman (factor

XII)

factor XIIa

Centro activo de Serina


superficies de carga negativa

Activa

La Inflamación

La coagulación

Producción de factores de coagulación

superficie endotelial se vuelva protrombogénica

Inhibe los mecanismos de anticoagulación

Trombina

Genera

Esto promueve

a

ProduceSe une

Trombina

receptores activados por

proteasas (PAR),

Inducen


CININAS


CininógenosCininas

(Bradicinina) La permeabilidad vascular la contracción del músculo liso

Dilata los vasos sanguíneos

Ocasiona

Calicreina

Convierte

Precalicreina

Convierte

Plasminogeno

Degrada

Plasmina

XIIaDegrada

Productos de degradación

de fibrina

Fibrina

Sistema

fibrinógeno

C3 C3a

Cascada de

complemento


La bradicinina, el C3a y el C5a

mediadores del aumento de la permeabilidad vascular

Trombina Afecta a las células endoteliales y otros entre otras células


1)Reacciones inmunológicas.

2) Activación de la vía alternativa y de la lectina del complemento.

3) Agentes que no se relacionan de forma directa con las respuestas inmunitarias.


1) el sistema de las cininas.

2) el sistema de la coagulación.

3) el sistema fibrinolítico

4) el sistema del complemento


La coagulación tiene:

Vía intrínseca

Vía extrínsecaTrombina Fibrina

Concluyen en


Factor deHageman (factor

XII)

factor XIIa

Centro activo de Serina


superficies de carga negativa

Activa

La Inflamación

La coagulación

Producción de factores de coagulación

superficie endotelial se vuelva protrombogénica

Inhibe los mecanismos de anticoagulación

Trombina

Genera

Esto promueve

a

ProduceSe une

Trombina

receptores activados por

proteasas (PAR),

Inducen


CININAS


CininógenosCininas

(Bradicinina) La permeabilidad vascular la contracción del músculo liso

Dilata los vasos sanguíneos

Ocasiona

Calicreína

Convierte

Precalicreína

Convierte

Plasminógeno

Degrada

Plasmina

XIIaDegrada

Productos de degradación

de fibrina

Fibrina

Sistema

fibrinolítico

C3 C3a

Cascada de

complemento


Inicio

XII

Activa

Activa

La bradicinina, el C3a y el C5a

mediadores del aumento de la permeabilidad vascular

Trombina Afecta a las células endoteliales y entre otras células


1)Reacciones inmunológicas.

2) Activación de la vía alternativa y de la lectina del complemento.

3) Agentes que no se relacionan de forma directa con las respuestas inmunitarias.


1) el sistema de las cininas.

2) el sistema de la coagulación.

3) el sistema fibrinolítico

4) el sistema del complemento


Robbins y Contran(2010); Patología estructural y funcional; 8va edición, ELSEVIER, Madrid, España

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