De Claude Bernard a la Tautología Autoinmune

Juan-Manuel AnayaCentro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes

Escuela de Medicina y Ciencias de la SaludUniversidad del Rosario

“El Arte es yo, la Ciencia es nosotros”

De Claude Bernard a la Tautología Autoinmune

“Drama inédito, leído y rechazado con

numerosas correcciones por Saint-Marc Girardin”

Cordero-Moreno R. Evocación de Claude Bernard. De los orígenes del saber a la ciencia experimental de Claude Bernard.

Gac Méd Caracas 1995;103:275-289

Claude Bernard (1813-1878)

1843: Doctor en Medicina. “Del jugo gástrico y de su papel en la nutrición”.

1848: Descubre la glicogénesis hepática y estudia el páncreas.1855: Jefe de la Cátedra de Fisiología Experimental François

Magendie, en el Colegio de Francia.1853: Doctor en Zoología.

“Investigación de una nueva función del hígado, considerado productor de azúcar en seres humanos y animales”.

1856: Estudios sobre la especificidad de la parálisis del curare.1860: Puesta en evidencia del “medio interno” (Homeostasis).1865: "Introducción al Estudio de la Medicina Experimental” 1868: Profesor designado en el Museo de Historia Natural.

Sánchez-Garnica DE. Las pasiones del laboratorio. Claude Bernard y el nacimiento de la fisiología moderna. En: El taller de las ideas:

diez lecciones de historia de la ciencia. José Luis González Reci (Ed). Plaza y Valdez S.A. Barcelon. 2005.

«Distinguido, de belleza noble y rostro amable, sin ninguna pedantería, ni aire de sabio; con una simpleza a la antigua, de conversación muy natural, pero la más rica en ideas justas y profundas».

Luis Pasteur de Claude Bernard.

En: Marduel MA. Claude Bernard. Un physiologiste natif du Beaujolais.

Sa Famille, sa vie, son oeuvre. 2006.

“En el origen de todo conocimiento hay una idea, un pensamiento. Luego, la experiencia confirma la idea”

Claude Bernard“Introducción al Estudio

de la Medicina Experimental”Paris, 1865

“El hospital es el vestíbulo de la medicina científica; es el primer campo de observación al que debe ir el médico. Pero es el laboratorio el verdadero santuario de la ciencia médica. Es allí donde el médico busca las explicaciones de la vida al estado normal y patológico, por medio del análisis experimental”.

“Para progresar, la Medicina debe entrar gradualmente en el método de investigación común a las ciencias experimentales, aplicando el método científico experimental para la resolución de los problemas biológicos y médicos.”

Método Experimental

1. Observación de los fenómenos.2. Formulación de una idea o

hipótesis, que interroga los fenómenos.

3. Experimentación (confirmación o no de la hipótesis).

«Pour les arts et les lettres, la personnalité domine tout. Il s’agit là d’une création spontanée de l’esprit, et cela n’a plus rien de commun avec la constatation des phénomènes naturels, dans lesquels notre esprit ne doit rien créer [...]. Un poète contemporain a caractérisé ce sentiment de la personnalité de l’art et de l’impersonnalité de la science par ces mots : l’art, c’est moi ; la science, c’est nous.

La méthode expérimentale est la méthode scientifique qui proclame la liberté de l’esprit et de la pensée»

«En las artes y las humanidades, la personalidad domina todo. Se trata de una creación mental espontánea, y no tiene nada en común con la observación de los fenómenos naturales, en la que nuestra mente no tiene nada que crear [...]. Un poeta contemporáneo ha caracterizado este sentimiento de la personalidad del arte y de la impersonalidad de la ciencia con estas palabras: el arte soy yo, la ciencia es nosotros.El método experimental es el método científico, que proclama la libertad de opinión y pensamiento».

"Lo que René Descartes hizo por las ciencias naturales, Claude Bernard lo hizo por la ciencia de la vida"Henri Bergson, 1913

“Reglas ciertas y fáciles en las que la observación rigurosa impide que no se suponga nunca por verdadero lo que es falso”

René Descartes1596 –1650

Criterios de veracidad científica

• Consistencia lógica.• Concordancia con los hechos observados,

rigurosamente recogidos.• Los resultados no deben corresponder a

un solo ensayo.• Coherencia con fenómenos relacionados.• Consenso real entre expertos.• Confirmación, o rechazo, por parte de

investigadores independientes.• Acuerdo en que incluso la evidencia más

confiable puede ser provisional.

De Claude Bernard a la Tautología AutoinmuneEL CREA es un Centro de Investigación

Ziman J. Prometheus Bound: Science in a Dynamic Steady State, 1994.

1. Aplicación del método experimental. Medicina Traslacional.2. Trabajo en equipo.3. Espacio social para la iniciativa personal y la creatividad.4. Tiempo para que las ideas puedan crecer hacia la madurez. 5. Franqueza para debatir y criticar. 6. Hospitalidad hacia la novedad.7. Respeto para los expertos especializados.

Principales Enfermedades Autoinmunes

¿Qué es la Tautología Autoinmune?

En retórica, tautología (del griego ταυτολογία, “decir lo mismo”) es una afirmación obvia.

En lógica, una tautología es una fórmula que resulta verdadera en cualquier interpretación.

En autoinmunidad, tautología indica que las enfermedades autoinmunes (EAI) son similares unas a otras. Vpq = EAI1~EAI2~EAI3

PacientesFamiliaresControles

• Consentimiento• Historia Clínica• Muestras

Genotipage

• Bases de Datos

• DNA• Suero

Análisis Genético, Bioinformático& Estadístico

Estudios basados en FamiliasT1D (n=98), CTR (n=113). pSS (n=101), MAS (84),

CTR (n=124).

Estudios de Asociación. LES (n=320), AR (n=1200), pSS (n=400), EM (n=200)

CTR (n=1800).

Pacientes & Métodos

1. Preponderancia Femenina

Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes

La Tautología Autoinmune

Quintero OL, et al. J Autoimmun 2012;38:J109-19

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos (subfenotipos)3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar



Poliautoinmunidad Autoinmunidad Familiar

Anaya et al Clin Dev Immunol. 2006Anaya et al. Expert Rev Clin Immunol 2007

Castiblanco J and Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007Rojas-Villarraga et al. Autoimmun Rev 2010

Anaya JM. Arthritis Res Ther 2010Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012

Anaya et al. Autoimmune Dis 2012Cárdenas-Roldan et al. BMC Medicine 2013

Poliautoinmunidad en 1.083 pacientes con cuatro enfermedades autoinmunes

Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis. 2012

LES AR EM ESC

N % N % N % N %

N 335 30.9 304 28.1 154 14.2 290 26,8

Poliautoinmunidad 136 40.6 98 32.2 21 13.6 118 40.7

EAIT 60 17.9 64 21.1 14 9.1 67 23.1

SS 47 14.0 36 11.8 4 2.6 43 14.8

VIT 2 1.3

SAP 48 14.3 8 2.6

CBP 15 5.2

MAS 39 11.6 16 5.3 3 2 28 9.7

Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012

Conglomerados de enfermedades autoinmunes Basados en 84 pacientes con síndrome autoinmune múltiple

Anaya et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2012;43:256-64.

Loci asociados con Poliautoinmunidad(síndrome autoinmune múltiple)

Crom. Microsatélite Nombre p

1p35.1 ATA79C10 0,001

6p22.3 D6S1959 GATA29A01 0,001

7p15.3 D7S1802 GATA41G07M 0,002

13q31.1 D13S317 GATA7G10 0,001

14q32.12 D14S617 GGAA21G11L 0,005

16p12.1 D16S769 GATA71H05 0,006

18q21.32 D18S1357 ATA7D07 0,005

21q22.2 D21S2055 GATA188F04 0,002


Locus Enfermedad autoinmune asociada

1p35.1 Enf. Crohn, LES

6p22.3 MHC, HLA

7p15 EM, AITD, LES, T1D

13q31.1 EM, colangitis autoinmune, AR

14q32 EAIT, T1D

16p12.1 LES, AR

18q21.32 CD226: AITD, T1D, AR, LES, SSc, EM, MAS

21q22 LES, T1D

Loci asociados con el síndrome autoinmune múltiple y otras enfermedades autoinmunes


Poliautoinmunidad Autoinmunidad Familiar

Anaya et al Clin Dev Immunol. 2006Anaya et al. Expert Rev Clin Immunol 2007

Castiblanco J and Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007Rojas-Villarraga et al. Autoimmun Rev 2010

Anaya JM. Arthritis Res Ther 2010Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012

Anaya et al. Autoimmune Dis 2012Cárdenas-Roldan et al. BMC Medicine 2013

Enfermedad Autoinmune Familiar vs. Autoinmunidad Familiar

¿Cómo se agregan las enfermedades autoinmunes?

Cárdenas-Roldan et al. BMC Medicine 2013

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación

5. Severidad en función de la edad de inicio

6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar



Fisiopatología de las enfermedades autoinmunes

Mecanismos comunes Fenotipo en función del

organo blanco

Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares


7. Agentes medioambientales similares

IgG anti-EBV en pacientes Colombianos


Arango MT, et al. En preparación.

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar


Factor importante en la susceptibilidad y en la heterogeneidad clínica de las enfermedades autoinmunes.

La ancestría amerindia ha sido asociada con un incremento en el número de alelos de riesgo para LES.

Gradientes latitudinales en las frecuencias alélicas debido a la ancestría pueden influir en el efecto observado del genotipo en el fenotipo.

Efecto de la Ancestría en las Enfermedades Autoinmunes

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico

9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar


DR4 OR: 3.9 (2.89-5.27)DRB1*0405 OR:7.2 (3.36-15.27)

DQ2 OR:1.93 (1.09-3.41) DQB1*0201 OR:2.32

(1.12-4.8)

DRB1*0301 OR:3.63 (1.25-10.47)

Alelos HLA comunes a diversas enfermedades autoinmunes en América Latina

Cruz-Tapias et al. Autoimmune Dis. 2012

Factores Genéticos Comunes de las Enfermedades Autoinmunes

Artritis Reumatoide

Lupus Eritematoso Sistémico

Síndrome de Sjögren Correa PA, et al. J Rheumatol 2005

Anaya JM, et al. Genes Immun 2005 Anaya JM et al. Clin Dev Immunol 2006

Mamtani M et al. Ann Rheum Dis 2007 Castiblanco J, Anaya JM. Hum Immunol 2008

Palomino-Morales RJ et al. Genes Immun 2008 Delgado-Vega AM et al. 2009 Anaya JM, et al. J Autoimm 2009

Anaya JM, et al. Autoimmun Rev 2011 # Indica protección

HLA-DRB1*0404

TNF-308A

IL1B +3953T#

TAP2*0201

PTPN22 +1858T

NOS3 i4b

HLA-DRB1*0301-DQB1*0201

NFKBIL1 +738T#

CCR5 HHE and HHG*2

BAK1 GCA HaplotypeCCL3L1 CNV

STAT4 rs7574865TTIRAP (MAL) 108L#

ITGAM rs1143679 ACD226 rs763361 T

Artritis ReumatoideColombianosRamírez et al. Clin Exp Rheumatol 2012

Lupus Eritematoso Sistémico ColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628.Ramírez et al. Clin Exp Rheumatol 2012Argentinos Orrú et al. Hum Mol Genet 2009;18:569.

PTPN22 (1858 T) Factor de riesgo común para enfermedades autoinmunes

en America Latina

Sindrome de SjögrenColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628.

Diabetes Tipo 1ColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628-31.Brasileros Chagastelles et al .Tissue Antigens 2010;76:144.Rassi et al. Ann N Y Acad Sci. 2008;1150:282.

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar


La heterogeneidad de las enfermedades autoinmunes se basa en los resultados epidemiológicos, patológicos y de diagnóstico, pero en realidad, sus mecanismos inmunogenéticos son similares

La Tautología AutoinmuneConclusiones

La mejor evidencia que apoya un origen común para las enfermedades autoinmunes corresponde a la poliautoinmunidad y la autoinmundad familiar


Los factores genéticos para las enfermedades autoinmunes consisten en 2 tipos: aquellos que son comunes a muchas enfermedades y aquellos que son específicos para una determinada enfermedad.


La identificación de los mecanismos comunes mejorará nuestra comprensión de estas enfermedades, permitirá predecirlas, prevenirlas y descubrir nuevos tratamientos.


AR Genotipo

La Artritis Reumatoide es Predecible

Pre-clínica

ART

¿Severidad? HLA-DRB1*0404

TNF2

Tabaco

anti-CCP

ATCD de Autoinmunidad

Anaya et al. Artritis Reumatoide. CIB. 2006 Rojas-Villarraga A, et al. J Autoimmun 2009

t’

Gracias!

De Claude Bernard a la Tautología Autoinmune

Health & Medicine

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