UNIVERSIDAD DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA Y

FÁRMACOS CONCOMITANTES DE TRASPLANTADOS

RENALES DEL HOSPITAL CARLOS VAN BUREN, SSVSA

Residencia para optar al Título de Profesional Especialista en Farmacia Clínica y

Atención Farmacéutica

QF. ROSA JULIA SANDOVAL GUZMÁN

DIRECTOR: CO-DIRECTOR: PROF. INÉS RUIZ ALVAREZ DR. JOSÉ TORO CORNEJO UNIVERSIDAD DE CHILE HOSPITAL CARLOS VAN BUREN

Santiago, Chile

2010

UNIVERSIDAD DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

INFORME DE APROBACIÓN

RESIDENCIA

Se informa a la comisión de Postgrado de la Facultad de Ciencias Químicas y

Farmacéuticas que la Residencia presentada por la candidata

ROSA JULIA SANDOVAL GUZMÁN

Ha sido aprobada por la Comisión de Residencia como requisito para optar al

Título de Profesional Especialista en Farmacia Clínica y Atención Farmacéutica,

en el examen de defensa de residencia rendido el día ...… de .……………. de 2010.

Directora de Residencia:

Prof. Inés Ruiz A. …………………………………..

Co-Director de Residencia:

Dr. José Toro C. …………………………………..

Comisión de Residencia:

Prof. Inés Ruiz A. (Presidente) .................................................

Mg. Ariel Castro L. …………………………………..

Dra. Marcela Jirón A. …………………………………..

PRESENTACIÓN A CONGRESOS

Sandoval R., Ruiz I., Toro J.

“CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA Y FÁRMACOS

CONCOMITANTES DE TRASPLANTADOS RENALES DEL HOSPITAL CARLOS VAN

BUREN”.

XX Congreso Latinoamericano y del Caribe de Trasplante y II Congreso Chileno de

Trasplante desarrollado en la ciudad de Viña del Mar entre el 22 y 26 de septiembre de

2009.

A mis Padres,

por continuar con su cariño, diaria entrega y

por conservar el nido para nosotros.

A mis hermanos, Elías, Fernando y Pablo,

por darle matices a mis días, por alegrarme y cuidar de mi.

A Gabriel y Nicolás,

por ser mi fuente de energía y el motor de mis sonrisas.

A Sebastián,

por rodearme de magia e iluminar con amor la vida que soñamos.

A Dios,

por acompañarme en todo momento.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a la Profesora Inés Ruiz A. por la colaboración, la dedicación, y el

tiempo que invirtió durante las diferentes etapas que debió atravesar este trabajo para

llegar a su fin. Igualmente, le agradezco al Dr. José Toro C. por la oportunidad que me

brindó de realizar este estudio en su Unidad, de abrirme las puertas de su equipo, por

su excelente disposición y tiempo.

A la Srta. Maritza Cofré, de la Unidad de Capacitación del Servicio de Salud

Viña del Mar-Quillota por orientarme en el modo de presentar, administrativamente,

este trabajo en el Hospital Carlos Van Buren.

Mis agradecimientos a las Secretarias Srta. Carol Fierro y Srta. Erika Gandolfo

por haber agilizado los trámites administrativos que hicieron posible realizar este

trabajo.

A la Técnico Paramédico del Poli de Nefrología Sra. María Antonieta Guaico por

todo lo facilitadora, proactiva y cariñosa que fue conmigo y con la labor que realicé. A

la Sra. Eugenia González, su compañera, quien también me brindó su ayuda y apoyo.

A EU Carolina Oshiro, EU Alejandro Urbina y EU María Acum, de la Unidad de

Trasplante, por su orientación, información y cooperación, que hizo posible

comprender los procesos por los cuales debían pasar los trasplantados renales, lo que

me brindó una visión más integral del tema.

A la Jefa de Farmacia QF Paulina Córdova, por permitirme acceder a la

farmacia ambulatoria y a los datos que este trabajo requería. A la QF María Eugenia

Fuenzalida, Jefa de Farmacia Ambulatoria como a todo el personal de esta farmacia,

por capacitarme en el sistema informático y por todas las facilidades que me dieron

para realizar este estudio. A la QF Eliana Rojas, por su capacidad docente y facilitarme

datos de los pacientes hospitalizados.

A Álvaro Reyes, por su disposición para responder mis dudas estadísticas y del

programa STATA.

A la Prof. María Nella Gai por resolver mis inquietudes farmacocinéticas.

A los Profesores informantes, Marcela Jirón y Ariel Castro, por mejorar con sus

aportes este trabajo; y por haberme entregado las herramientas necesarias para

llevarlo a cabo.

A mis compañeras y amigas, Andrea y Paola, gracias por hacerme sentir este

proceso más compartido, más conversado, con muchos aprendizajes, por haberme

permitido entrar en sus vidas y gracias por haber llegado a la mía.

A mi amiga Yusfeye, por acompañarme en las buenas y en las no tan buenas,

por ser apoyo y partner, por tolerar mis obsesiones y compartir mis locuras, gracias por

llegar juntas a una de nuestras metas y por todo su cariño.

Mi gratitud también queda para cada una de las personas trasplantadas renales

que participaron de este estudio; quienes, simplificaron mi labor y me enseñaron

mucho más de lo que esperaba.

Finalmente, muchas gracias a todos los que cooperaron de manera directa o

indirecta en este trabajo.

TABLA DE CONTENIDOS

Página

INDICE DE TABLAS ii

INDICE DE FIGURAS Y FLUJOGRAMAS iii

INDICE DE ANEXOS iv

RESUMEN v

SUMMARY vii

INTRODUCCIÓN 1

OBJETIVOS 9

METODOLOGÍA 10

RESULTADOS 15

DISCUSIÓN 32

CONCLUSIONES 40

GLOSARIO 42

BIBLIOGRAFÍA 43

ANEXOS 52

ii

INDICE DE TABLAS

Página

Tabla 1. Características sociodemográficas de los trasplantados renales 16

Tabla 2. Datos clínicos de los trasplantados renales 17

Tabla 3. Caracterización de utilización de fármacos 17

Tabla 4. Terapias concomitantes al tratamiento inmunosupresor 18

Tabla 5. Nº de pacientes que usaron fármacos concomitantes que

alterarían los niveles plasmáticos de CsA 19

Tabla 6. Distribución de los resultados de los niveles plasmáticos de

CsA, de acuerdo al número de determinaciones realizadas 20

Tabla 7. Atrasos y omisiones de dosis anotados por los pacientes en

el registro de cumplimiento 25

Tabla 8. Respuestas a las preguntas 1, 2, 3, 4 y 6 del Cuestionario

Morisky-Green Modificado (CMGM) 26

Tabla 9. Respuesta 5 del CMGM respecto del conocimiento del

paciente sobre los beneficios de su terapia 26

Tabla 10. Causas de no cumplimiento informadas en el registro de

cumplimiento 30

Tabla 11. Asociaciones encontradas de acuerdo a la variable y

métodos utilizados 31

iii

INDICE DE FIGURAS

Página

Figura 1. Esquemas inmunosupresores de los trasplantados renales 18

Figura 2. Productos naturales utilizados por los pacientes, los que podrían

modificar los niveles plasmáticos de CsA o alterar la inmunidad 19

Figura 3. Resultados del nivel de CsA en pacientes con 1 determinación 20

Figura 4. Resultados del nivel de CsA de acuerdo al nº de determinaciones

realizadas 21

Figura 5. Comparación de cumplimiento en cuanto al recuento de

fármacos en domicilio 23

Figura 6. Representación del cumplimiento con el tratamiento de CsA

según el registro de cumplimiento 24

Figura 7. Representación del cumplimiento con el tratamiento de azatioprina

según el registro de cumplimiento 24

Figura 8. Representación del cumplimiento del tratamiento con prednisona

según el registro de cumplimiento 24

Figura 9. Representación del cumplimiento del tratamiento con ketoconazol

según el registro de cumplimiento 24

INDICE DE FLUJOGRAMAS

Flujograma 1. Proceso por el cual debió pasar cada paciente del estudio 56

iv

INDICE DE ANEXOS

Página

Anexo 1. Consentimiento informado 52

Anexo 2. Ficha 53

Anexo 3. Registro de cumplimiento 54

Anexo 4. Cuestionario Morisky-Green modificado 55

v

RESUMEN

En trasplantados renales el no cumplimiento está asociado a altos riesgos de

rechazo y pérdida del injerto.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el cumplimiento del tratamiento con

ciclosporina (CsA) y fármacos concomitantes en pacientes trasplantados renales

atendidos ambulatoriamente en el Hospital Carlos Van Buren.

El cumplimiento se estimó mediante concentración plasmática (Cpl) de los

inmunosupresores, recuento de fármacos, registro de retiro de medicamentos desde

farmacia, registro de cumplimiento y cuestionario Morisky-Green modificado (CMGM).

La farmacoterapia utilizada por los pacientes se clasificó en CsA, otros

inmunosupresores (IS) (azatioprina, prednisona, sirolimus, everolimus y micofenolato),

inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol y diltiazem) y otros fármacos (antagonistas H2,

hipotensores, etc.).

De acuerdo a lo señalado para cada método, los sujetos fueron clasificados

como cumplidores o no cumplidores. Se usó el promedio como medida estadística.

Para estudiar la asociación entre el cumplimiento y las variables sociodemográficas,

clínicas o farmacológicas se utilizó el modelo de regresión logística y como parámetro

de cuantificación de riesgo se usó el Odds Ratio (OR) con el programa STATA 9.1®.

En el período de estudio, los pacientes trasplantados renales que tenían

indicada CsA eran 61 y fueron reclutados 59 (96,7%) de ellos, los que firmaron un

formulario de consentimiento informado. El esquema IS más utilizado fue CsA asociado

a azatioprina y prednisona. El 55,9% de los pacientes tenía incorporado en su terapia

un inhibidor CYP3A4. El fármaco concomitante al tratamiento IS más indicado fue la

ranitidina (32,2%).

De acuerdo a los métodos empleados para estimar cumplimiento, se encontró

que los porcentajes de pacientes clasificados como cumplidores para CsA estuvieron

entre 23,7% y 49,2%. En base a las Cpl de CsA, se encontró que el 28,8% de los

pacientes obtuvieron Cpl dentro del rango terapéutico y que el 49,2% retiró a tiempo

sus medicamentos desde la farmacia.

Usando el registro de cumplimiento se obtuvo que el 29,2% de los pacientes

omitió 1 dosis de CsA en 1,4 meses, valor similar al 23,7% que omitió dosis de CsA

vi

según el CMGM. La percepción de cumplimiento fue del 89% para CsA; 94% para los

otros IS, 88% para los inhibidores CYP3A4 y un 90% para los otros fármacos. El 16,9%

declaró no conocer el beneficio a largo plazo de la CsA, un 47,5% el de ninguno de los

otros IS que tenían indicados y un 78,8% desconocía el de los inhibidores de la

CYP3A4.

El análisis de los datos mostró riesgos de no cumplir con el tratamiento de CsA

relacionados a la edad, años de trasplante, ciudad de origen, volumen de CsA menor a

0,5ml por dosis, usuario de CsA vencida y el médico que los atiende.

Al igual que en estudios internacionales, se observó un alto porcentaje, entre

50,8% y 76,3% de pacientes trasplantados renales que no cumplen con la prescripción

de CsA, aún cuando se perciben como cumplidores. Es necesario generar estrategias

para una educación continua a los pacientes, con controles permanentes de

cumplimiento a los IS, supervisando la forma en que toman sus medicamentos y los

almacenan, además de evaluar conductas que perjudiquen su terapia y al injerto, como

son la automedicación y el uso de plantas medicinales.

vii

SUMMARY

Noncompliance to immunosuppresants is associated with high risk of rejection

and loss of graft in renal transplanted patients.

The objective of present study was evaluate the noncompliance of the treatment

with cyclosporine (CsA) and concomitant medication in renal transplanted ambulatory

patients in the Carlos Van Buren Hospital.

Compliance was estimated by means of serum immunosuppressant

concentrations (Cpl), recount of medications, pharmacy refill record, compliance record

and Morisky-Green modified questionnaire (CMGM). The pharmacotherapy used by the

patients was classified in CsA, other immunosuppressants (IS) (azathioprine,

prednisone, sirolimus, everolimus and mycophenolate), CYP3A4 inhibitors

(ketoconazole and diltiazem), and other medications (antagonists H2, hypotensive,

etc.).

The subjects were classified as compliers or non-compliers according to each

method. The average was used as the statistical measure. To study the association

between the compliance and the sociodemographic, clinical or pharmacological

variables the logistic regression data analysis was performed using with the package

STATA 9.1®.

During the period of study, the renal transplanted patients that had been

indicated CsA were 61 of which 59 were recruited (96.7 %), after they signed an

informed consent form. The IS most used scheme was CsA associated to azathioprine

and prednisone. 55.9% of the patients had also an inhibitor CYP3A4 in the therapy. The

most indicated concomitant medication to treat IS was ranitidine (32.2%). According to

the methods employed for estimating compliance, it was found that the percentages of

patients classified as compliers for CsA fluctuated between 23.7% and 49.2%. Based

on the Cpl of the CsA, it was found that 28.8% of the patients presented Cpl within the

therapeutic range and that 49.2% withdrew on time their medications from the

pharmacy.

Using the compliance record 29.2% of the patients omitted 1 CsA doses in 1.4 months,

a similar value to the 23.7% that omitted one doses of CsA according to the CMGM.

The perception of compliance was 89% for CsA; 94% for other IS, 88% for the inhibitor

viii

CYP3A4 and 90% for other medications. 16.9% of the patients declared that they did

not to know the long-term benefits of CsA; 47.5% of other IS and 78.8% of the inhibitor

CYP3A4.

The analysis of the information showed that the risk of noncompliance with CsA

treatment was related to age, years of transplantation, city of origin, volumes of CsA

doses smaller than 0,5ml; expired CsA users and the doctor in charge of the case.

As in international studies, a high percentage was observed, between 50.8%

and 76.3%, of renal transplanted patients did not comply with the CsA prescription,

even when they perceived themselves to be compliers. It is necessary to generate

strategies for a continuous education to the patients, with permanent compliance

control of the IS, supervising the manner in which they take and store their medications.

In addition it is necessary to evaluate behaviours that injure their graft therapy it, for

example, automedication and the use of medicinal plants.

1

INTRODUCCIÓN

Cumplimiento Farmacológico

Los vocablos “cumplimiento”, “adherencia” y “constancia” son comúnmente

utilizados en la literatura para describir las conductas relacionadas con la ingesta de

medicamentos1,2. “Cumplimiento” es el término tradicional, pero sugiere un abordaje

pasivo en el cual el paciente sigue el consejo y las instrucciones del prestador de

servicios de salud1. En 1976 el cumplimiento terapéutico se describió como el grado en

que la conducta del paciente en relación ya sea con la ingesta de los medicamentos, el

seguimiento de la dieta o la modificación del estilo de vida, coincide con la prescripción

médica3. “Adherencia” es también un término utilizado para medir la conducta

relacionada con la ingesta de medicamentos y se asemeja al cumplimiento en el

sentido de que indica en qué medida el paciente sigue el régimen de medicación

indicado1,4. La diferencia entre los términos “adherencia” y “cumplimiento” radica en

que la adherencia implica una decisión consensuada del paciente y el prestador de

servicios de salud acerca de las opciones de tratamiento más adecuadas para el

paciente1,4. La definición adoptada por el grupo de trabajo sobre adherencia al

tratamiento prolongado de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2003

corresponde a “el grado en que el comportamiento de una persona (tomar el

medicamento, seguir un régimen alimentario y ejecutar cambios del modo de vida) se

corresponde con las recomendaciones acordadas de un prestador de asistencia

sanitaria”1,2,4. En la actualidad el término adherencia generalmente se prefiere para

describir las conductas relacionadas con la ingesta adecuada de medicamentos 1,4.

“Constancia” es un vocablo relacionado que describe la capacidad del paciente

de continuar tomando la medicación durante el término previsto1. En el caso de

enfermedades crónicas, puede ser que el medicamento deba ser ingerido durante

meses, años o incluso de por vida. En algunos casos, es posible que el paciente tome

el tratamiento en la forma indicada pero que no obtenga la receta para reponer el

medicamento luego de que se acabe el otorgado con la primera receta. En este caso el

paciente podrá ser considerado “adherente” mientras se encuentra bajo terapia pero no

será precisamente un paciente “constante”1.

2

En general, uno de los mayores inconvenientes al comparar trabajos sobre

cumplimiento corresponde a la definición de no adherencia o incumplimiento y al(los)

método(s) empleado(s) para su determinación5.

Los factores asociados a la falta de adherencia terapéutica son múltiples según

la literatura, así como las causas del no seguimiento del tratamiento referidas por los

propios pacientes y el personal de salud6. Para que el paciente cumpla con su

tratamiento farmacológico y puedan observarse los resultados clínicos esperados, los

medicamentos deben estar disponibles. Para ello, la Unidad de Farmacia de un

hospital, debe cumplir con las funciones7 de programación de las necesidades de

medicamentos, adquisición, recepción, almacenamiento, distribución y dispensación.

En la medida que cada una de estas funciones se realice, se espera que la

farmacia asegure la existencia continua y oportuna de los medicamentos. Sin embargo,

en Chile existen imponderables que pueden llevar a quiebres de stock debido a no

disponibilidad en el laboratorio, retiro por parte del Instituto de Salud Pública de la

totalidad del medicamento o de algún(os) lote(s) por denuncias de calidad, orden de no

despacho por no pago, paro del hospital o del sector público, entre otros. Lo que

provoca que el paciente interrumpa su tratamiento farmacológico, de manera

involuntaria.

Magnitud y Consecuencias de la no Adherencia

La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos crónicos y sus

consecuencias negativas tanto clínicas como económicas, un tema prioritario de salud

pública8. Además, la OMS establece que la adherencia a terapias de enfermedades

crónicas en países desarrollados promedia el 50%1,6.

Actualmente se estima que la no adherencia en Estados Unidos implica para el

sistema de salud un incremento de USD $100 mil millones por año, además se le

atribuye el 10% de las admisiones hospitalarias y del 23% al 40% de las admisiones en

instituciones para adultos mayores1.

3

El informe del año 2002 sobre causas de muerte de los Centros para el Control

de Enfermedades (CDC), sugiere que la no adherencia a los medicamentos es la

cuarta causa de mortalidad por año en Estados Unidos1.

Métodos para estimar Cumplimiento

Los métodos disponibles para medir el cumplimiento al tratamiento se clasifican

en directos objetivos, indirectos objetivos e indirectos subjetivos 2,4,9.

Los métodos objetivos directos se basan en la observación de la ingesta del

fármaco o en la determinación del fármaco, de sus metabolitos o de sustancias

trazadoras en algún fluido biológico, frecuentemente sangre u orina, entregando

evidencia de que el medicamento ha sido administrado. En general, son específicos y

obtienen índices de incumplimiento más elevados que los métodos indirectos4,9.

Los métodos objetivos indirectos valoran el incumplimiento a partir de

circunstancias que se relacionan con él y con el grado de control de la enfermedad.

Los más utilizados son el recuento de comprimidos, monitores electrónicos acoplados

al envase de los medicamentos, valoración de la asistencia a las citas previas

programadas, control de registros de retiro de fármacos desde la farmacia, valoración

de la eficacia terapéutica alcanzada y valoración de los efectos adversos de los

medicamentos4,9.

A excepción de la monitorización electrónica, los métodos indirectos son

sencillos, baratos y fáciles de aplicar en la asistencia diaria10. Los monitores

electrónicos están considerados como la mejor herramienta de medida de adherencia

disponible9. La utilización de aparatos de registro electrónico aunque permite controlar

la hora y la fecha de apertura del frasco, dando más objetividad a la determinación, son

caros y sólo se usan en los ensayos clínicos y no son efectivos para medicamentos

líquidos4,9,11,12. Además, el registro de apertura de un envase no significa que el

medicamento haya sido tomado o administrado.

4

Los métodos subjetivos valoran las conductas y los conocimientos sobre la

enfermedad y el tratamiento que tienen los pacientes. Son sencillos, económicos y los

más adecuados cuando la población a valorar es amplia; pero son poco objetivos ya

que la información que utilizan suele provenir del propio enfermo, de un familiar, o del

médico lo que hace que, en general, sobreestimen la adherencia al tratamiento4. Los

más utilizados4,9,11 son el juicio del médico acerca de cómo el enfermo cumple y las

entrevistas al paciente. Estas últimas son métodos muy fiables si el enfermo se

confiesa mal cumplidor (alto valor predictivo positivo), pero cuando se comparan con

otros métodos más exactos, se comprueba que un número importante de enfermos

que aseguran tomar el medicamento, no dicen la verdad. Entre las técnicas de

entrevista destacan diversos cuestionarios y la comprobación fingida de detección de

un fármaco en un fluido biológico o “bogus pipeline”4.

Aún no existe consenso en la forma de medir la adherencia10. Si bien, la

mayoría de estudios la expresan como la proporción de días en que se ha tomado el

mismo número de dosis que las prescritas, durante un periodo de tiempo

determinado10,13, otros la consideran como el porcentaje de días con mal

cumplimiento10. Mientras otros, usan escalas de adherencia, obteniendo rangos de

respuestas14 o por ecuaciones que arrojan porcentaje de cumplimiento (PC),

considerándose cumplidor a los sujetos con un PC entre 80 y 110%15. Para el caso del

cuestionario de Morisky-Green, basta con una respuesta negativa para considerarlo no

adherente1,15.

Los cuestionarios (Morisky-Green, SMAQ) si bien sobreestiman la

farmacoadherencia y tienen baja sensibilidad, en algunos estudios se correlacionan

con los monitores electrónicos, además son simples, baratos y rápidos de usar, evitan

equipos y metodología sofisticada, proporcionando información que explica la variación

en patrones de farmacoadherencia y respuesta clínica de la terapia farmacológica9.

La medición de la adherencia no cuenta con un “gold standard” y en muchas

ocasiones se precisa de varios métodos para evitar la sobreestimación11,15. Si bien la

determinación sanguínea de los niveles plasmáticos es una medida objetiva, presenta

5

variabilidad individual4,9,12 asociada a grado de obesidad16, días post trasplante16,

creatinina sérica16 y a los polimorfismos existentes en los procesos de absorción,

metabolización y excreción de la ciclosporina17,18. Además, este método solamente es

útil como indicador de no adherencia para medicamentos con tiempos de vida media

largos19.

De los métodos indirectos, es muy utilizado el cuestionario de Morisky-Green

modificado que, combinado con el recuento de comprimidos, permite una buena

aproximación al resultado de adherencia10,15.

Tratamientos Inmunosupresores y Cumplimiento

Algunos estudios en trasplantados definieron incumplimiento cuando se dejó de

tomar una dosis, independientemente del número y la frecuencia, por lo que el

resultado era dicotómico: adherente o no adherente13. La definición más común de no

adherencia corresponde a la falta, olvido o alteración de al menos una dosis por mes

para fármacos que se administran en una toma diaria9. Un estudio realizado en

trasplantados cardíacos clasifica como no adherente al sujeto que no tomó el 3% de la

dosis de ciclosporina mensual, con lo cual aumenta el riesgo de episodios de

rechazo20. La toma del medicamento de 2 a 2,5h después del horario indicado, al

menos una vez por mes, también se define como no adherencia20. Otros autores

definen la no adherencia sobre el 10 a 20% de no ingesta de la dosis mensual, vale

decir, consideran como adherente el olvido de 3 a 6 comprimidos mensuales, en

fármacos de una toma diaria20.

La importancia de medir el cumplimiento a los tratamientos con

inmunosupresores en Chile está dada porque constituye un tratamiento necesario para

el individuo trasplantado y para la sobrevida del injerto, porque actualmente existe un

número considerable de trasplantados en control y por la existencia de una lista de

espera para trasplante renal que supera las mil personas, además del alto costo de los

inmunosupresores y por las consecuencias que determina el no cumplimiento. Según

un metanálisis, el riesgo de fracaso del injerto aumenta 7 veces en sujetos no

adherentes comparado con sujetos adherentes (IC: 95%, 4%-12%)20. Además de la

6

pérdida del injerto, es importante considerar todos los costos directos e indirectos

asociados a un trasplante que se ven afectados por la falta de cumplimiento.

La literatura expone que muchos de los receptores de trasplantes de órganos

sólidos no toman su tratamiento inmunosupresor (TI) como fue prescrito19. La no

adherencia al TI después del trasplante es una de las principales causas de rechazo

y/o pérdida del injerto, y muerte19,21.

Para los trasplantes renales, la pérdida del injerto como consecuencia de un

inadecuado cumplimiento terapéutico fue descrita por primera vez en 1975 por Owens

y cols, señalando una prevalencia del 2% de abandono voluntario de los

inmunosupresores22. A pesar de las consecuencias de la no adherencia a la TI, que

incluyen disminución en la calidad de vida, aumento en los costos de salud,

requerimiento de diálisis, morbilidad y mortalidad, más recientemente se ha informado

que las tasas de no adherencia se encuentran entre 5 a 68%12,14, 23,24.

Se ha comunicado que el cumplimiento a inmunosupresores está asociado a la

edad del paciente trasplantado renal, ingresos hospitalarios, tiempo transcurrido desde

el tiempo de trasplante y el agente inmunosupresor prescrito14,25. Se ha señalado que

la falta de cumplimiento en diálisis podría constituir un importante factor predisponerte

para riesgo de no adhesión a fármacos postrasplante13. Otro estudio también incluye

como factores de mayor riesgo de no adherencia en trasplantados renales, como el

sexo femenino, solteros y personas con problemas emocionales como ansiedad y

depresión26. Los adolescentes presentan falta de cumplimiento con el tratamiento

inmunosupresor en forma frecuente, y también presentan mayor proporción de

episodios de rechazo agudo celular tardío27. Por otra parte, Weng et al. no encontraron

asociación entre adherencia y características demográficas, socioeconómicas, médicas

o quirúrgicas en su muestra poblacional28.

Trasplante Renal en Chile

Desde el año 2005, en Chile, la Insuficiencia Renal Crónica Terminal se incluyó

entre las patologías aseguradas por las Garantías Explícitas en Salud (GES)29. Para

los casos que cumplen con los criterios de inclusión se garantiza el estudio de

7

pretrasplante completo, el trasplante renal (de acuerdo a la disponibilidad de órgano) y

los fármacos inmunosupresores29.

En los años 2007 y 2008 se efectuaron 228 y 207 trasplantes renales,

respectivamente30, 31. Desde enero a septiembre del año 2009 se han realizado 156

trasplantes renales32 y la lista de espera, en octubre 2009 asciende a 1582 pacientes33.

Un estudio nacional arrojó que la sobrevida de los trasplantados renales es superior al

80% a los 10 años, sin diferencia significativa según el tipo de donante (vivo o

cadáver)34.

Cabe señalar que la protección financiera para el trasplante renal y hemodiálisis

en Chile es de $4.264.810 por evento35 y $492.930 pesos chilenos mensuales35,

respectivamente; mientras que para los fármacos inmunosupresores va desde $16.290

a $621.766 pesos chilenos mensuales35 de acuerdo al protocolo según el riesgo

inmunológico de cada paciente. Considerando que todo paciente trasplantado debe

permanecer con terapia inmunosupresora mientras el injerto esté funcional, que fue

beneficiado con un procedimiento de alto costo, que el deterioro del injerto puede

significar pérdida de éste y posiblemente requerir nuevamente de hemodiálisis y un

retrasplante, parece necesario realizar un seguimiento del tratamiento farmacológico

de los pacientes trasplantados renales. Además, es conocido que el nivel de

adherencia al tratamiento se asocia al éxito de un trasplante efectivo, el cual no ha sido

estudiado en los pacientes trasplantados renales en Chile.

El fármaco inmunosupresor de primera línea usado en Chile en pacientes

trasplantados es la ciclosporina. Su concentración plasmática se puede ver afectada

por inductores o inhibidores competitivos, particularmente los del citocromo P450

isoenzima CYP3A436,37,38. Es así que algunos inductores como carbamazepina,

fenitoína o rifampicina pueden disminuir la concentración plasmática de ciclosporina,

mientras que algunos antifúngicos, macrólidos, bloqueadores de canales de calcio,

corticoides y jugo de pomelo, pueden aumentar su concentración plasmática36,37,38. Es

por ello, que es importante considerar el resto de la farmacoterapia prescrita con

ciclosporina, como por ejemplo el diltiazem, ketoconazol y corticoides, fármacos

8

habitualmente usados en trasplantados renales. El uso de diltiazem se asocia a una

disminución significativa de necrosis tubular aguda en el período postrasplante39, el uso

de corticoides se relaciona con la prevención y tratamiento del rechazo agudo40 y el

ketoconazol con la prevención y tratamiento de micosis40, además, al ser un inhibidor

de la CYP3A4 se le considera un ahorrador de ciclosporina.

La ciclosporina tiene un tiempo de vida media de eliminación de 5-27 horas en

pacientes con función renal normal19,37. Por lo que la monitorización de los niveles

plasmáticos de ciclosporina entrega información sobre el cumplimiento de la ingesta

de pocos días anteriores al examen19. Teniendo en cuenta que, en general, los

pacientes mejoran la toma de sus medicamentos 5 días antes y después del control

médico41, la adherencia a ciclosporina no se puede basar solamente en el control del

nivel plasmático.

En ausencia de un método perfecto, los estudios de adherencia a

inmunosupresores en trasplantados renales, se deben enfocar en la combinación de

métodos; lo que tiene un potencial considerable para mejorar la comprensión de la

detección y medición de ella12.

Por todo lo expuesto previamente, y considerando que el Hospital Carlos Van

Buren (HCVB) es uno de los centros con mayor número de trasplantes renales42

resulta importante desarrollar un estudio que cuantifique la adherencia al tratamiento

con ciclosporina en este grupo de pacientes, utilizando 5 de los métodos descritos,

específicamente los niveles plasmáticos de ciclosporina, recuento de fármacos, registro

de despacho de medicamentos desde la farmacia, cuestionario Morisky Green

modificado (CMGM) y registro de cumplimiento. Además de identificar situaciones que

pudieran afectar la continuidad en el tratamiento con ciclosporina desde la farmacia.

9

OBJETIVOS

Objetivo General:

1. Evaluar el cumplimiento del tratamiento con ciclosporina y fármacos

concomitantes de los trasplantados renales atendidos ambulatoriamente en el Hospital

Carlos Van Buren (HCVB).

Objetivos Específicos:

1.1. Caracterizar a los pacientes trasplantados renales.

1.2. Caracterizar las terapias concomitantes de los pacientes trasplantados renales.

1.3. Cuantificar el cumplimiento de los fármacos que alteran los niveles plasmáticos

de ciclosporina.

1.4. Evaluar relación entre los niveles plasmáticos de ciclosporina y el cumplimiento

del tratamiento con este fármaco.

1.5. Identificar situaciones que pudieran afectar el acceso a la ciclosporina desde la

farmacia, en los trasplantados renales.

1.6. Identificar causas de incumplimiento en los pacientes trasplantados renales.

10

METODOLOGIA

Este es un estudio observacional, prospectivo, abierto. Su duración fue de 6

meses y se realizó en el Hospital Carlos Van Buren, en la Unidad de Trasplante Renal

y en la Farmacia.

La ciclosporina microemulsificada usada en este centro hospitalario es

Sandimmun Neoral® 100mg/ml del laboratorio Novartis, en su forma de solución oral.

Este fármaco se administra en 2 dosis diarias. Fueron excluidos los pacientes que

tenían indicado Sandimmun! solución oral o Sandimmun Neoral! cápsulas.

Para obtener el listado de pacientes trasplantados renales que tenían prescrita

ciclosporina microemulsificada se procedió a revisar las fichas de todos los

trasplantados renales con injerto renal funcionante y en control hasta el 28 de febrero

de 2009. Este procedimiento arrojó un total de 61 pacientes. Se reclutó a los pacientes

en el momento de su control médico. El estudio contempla un n=59 porque 1 paciente

no se presentó a ningún control médico durante los 6 meses y el otro no quiso

participar. Los 59 pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado

(ANEXO 1). Se diseñó una ficha para la recolección de datos de los sujetos, de sus

terapias y cumplimientos (ANEXO 2). El Flujograma 1 muestra el proceso por el cual

debió pasar cada paciente de este estudio.

El proyecto no fue revisado por Comité de Ética debido a que no contemplaba

intervenciones ni modificaciones de regímenes terapéuticos; sin embargo, toda la

información sobre los pacientes se recolectó y analizó guardando la confidencialidad

de los datos personales.

Para determinar el grado de cumplimiento se utilizaron 5 métodos, que fueron

los niveles plasmáticos de ciclosporina, recuento de inmunosupresores y ketoconazol

en domicilio, registro de dispensación de la farmacia, registro de cumplimiento (ANEXO

3) y cuestionario Morisky-Green modificado (CMGM) con EVA de cumplimiento

(ANEXO 4). El CMGM se aplicó en cada control médico. Al finalizar la entrevista, al

11

paciente se le entregó el registro de cumplimiento y las instrucciones para ser llenado,

señalando que debía traerlo al siguiente control médico.

Los criterios que definieron al sujeto como cumplidor/incumplidor se señalan a

continuación de acuerdo al método utilizado:

• Al evaluar los niveles plasmáticos realizados durante el desarrollo del estudio

se consideraron cumplidores aquellos pacientes que obtuvieron valores dentro

de los rangos establecidos por el centro hospitalario43,44.

• Para el recuento de fármacos se consideró como cumplidores a aquellos

pacientes que tuvieran diferencias de dosis no superiores a 3 días de

tratamiento al aplicar la fórmula:

Nº días de tratamiento= (A-(B*C))-D

C

A: Cantidad del fármaco despachada en el último retiro (en mililitros,

comprimidos, cápsulas).

B: Cantidad de días entre la visita domiciliaria y el último retiro desde farmacia.

C: Cantidad diaria indicada del fármaco (en mililitros, comprimidos, cápsulas).

D: Cantidad del fármaco al momento del recuento (en mililitros, comprimidos,

cápsulas).

Para el caso de los pacientes definidos como incumplidores por este

método, se calculó la cantidad de días que tenía de tratamiento (en déficit o en

exceso) y luego se promedió para cada fármaco. Se decidió trabajar con el

número de días de tratamiento en vez de volúmenes o comprimidos, ya que de

esta forma se pudo estandarizar los resultados y facilitar su análisis.

• En el caso del registro de retiro mensual de medicamentos desde la farmacia,

se revisó semanalmente todas las recetas despachadas por la farmacia

ambulatoria en busca de la de los pacientes trasplantados renales usuarios de

12

ciclosporina. Se registró la fecha de retiro y si la receta fue despachada en su

totalidad. Al finalizar los 6 meses, se procedió a sumar las diferencias de días

obtenidas para cada paciente entre cada mes del estudio, y luego dividirlo por

el número de veces que retiró medicamentos en el período. Se consideró como

cumplidor a aquel que no presentó diferencia en retiro superior a 3 días, plazo

razonable de acuerdo a las condiciones de trabajo de la farmacia.

• Para el registro de cumplimiento, sólo se registró los inmunosupresores y los

inhibidores de la CYP3A4. Se consideró como no cumplidor si el paciente omitió

al menos 1 dosis de ciclosporina, si se atrasó en la toma de ciclosporina en más

de 0,5 horas o ambas situaciones.

• El cuestionario Morisky-Green modificado consta de 6 preguntas y considera

que un sujeto es incumplidor cuando, al menos 1 vez en todo el período de

seguimiento, responde:

o Afirmativamente a las preguntas 1, 3, 4 ó 6 y No, en la pregunta 2, con

un tiempo superior a 0,5 horas.

La pregunta 5 sólo indica el conocimiento del beneficio de su

tratamiento. Los resultados se tabularon de acuerdo a ciclosporina, otros

inmunosupresores (sirolimus, everolimus, micofenolato, azatioprina y

prednisona), inhibidores CYP3A4 (ketoconazol y diltiazem) y los otros

fármacos que el paciente tenía indicados. El porcentaje de conocimiento por

fármaco consideró sólo a los pacientes que tenían indicado el medicamento

consultado.

En cada control médico se aplicó el CMGM y se entregó hoja de registro de

cumplimiento.

13

Con el fin de identificar situaciones que pudieron afectar el acceso de los

trasplantados renales a la ciclosporina desde la farmacia, se revisó cada uno de los

procesos por los que debe pasar la ciclosporina en la Unidad de Farmacia, desde la

programación de las necesidades, su adquisición, recepción, almacenamiento y

distribución hasta el despacho al paciente.

Se llevó un registro semanal sobre la existencia de ciclosporina, prednisona,

azatioprina, micofenolato, sirolimus, everolimus y ketoconazol, que también consideró

serie y fecha de vencimiento, con el objetivo de obtener trazabilidad de los

medicamentos revisados en domicilio.

Se determinó el cumplimiento de la protección financiera garantizada para el

inmunosupresor ciclosporina que ofrece una periodicidad mensual de entrega.

Además, se registraron los imponderables ocurridos durante el transcurso de los 6

meses del estudio.

Con los antecedentes recolectados se realizó un análisis de fortalezas,

oportunidades, debilidades y amenazas de la farmacia del HCVB, referente a la

adquisición, recepción, almacenamiento, distribución y dispensación de los

inmunosupresores e inhibidores del CYP3A4.

Para caracterizar a los pacientes trasplantados renales, se recolectaron sus

datos en una ficha especialmente diseñada y validada para el estudio, se aplicó en 10

personas que no eran trasplantados renales. Se incluyeron datos sociodemográficos

(edad, sexo, estado civil, grupo de FONASA, nivel educacional, ciudad de origen,

tiempo de viaje entre su domicilio y el hospital, disponibilidad de medios económicos

para asistir a controles médicos, exámenes y acudir a retirar sus medicamentos), datos

clínicos (presencia de depresión, ansiedad o estrés consignados en la ficha medica, si

estuvo en diálisis previo al trasplante, número de trasplantes renales realizados, tipo de

donante, tiempo de trasplantado y número de días de hospitalización en el período en

estudio) y datos sobre uso de medicamentos (fármacos prescritos, uso de inhibidores o

inductores CYP3A4, fármacos automedicados, usuario de fitoterapia) (ANEXO 2).

14

La caracterización de las terapias concomitantes de los pacientes trasplantados

renales se hizo recolectando en una ficha farmacológica todos los medicamentos que

recibió cada paciente a lo largo del estudio (ANEXO 2), tanto aquellos prescritos como

los automedicados.

Una vez cuantificado el cumplimiento, se identificaron las causas de

incumplimiento en los pacientes trasplantados renales, utilizando la información

recolectada en el registro de cumplimiento, identificando las razones por las que no

cumple (olvido, sin stock en la farmacia, no contar con el fármaco a la hora de la

administración y otros).

Los sujetos fueron clasificados como cumplidores o no cumplidores de acuerdo

a lo señalado para cada método, por lo que se usó el promedio como medida

estadística. Para estudiar la asociación entre el cumplimiento y las variables

sociodemográficas, clínicas o farmacológicas se utilizó el modelo de regresión logística

y como parámetro de cuantificación de riesgo se usó el Odds Ratio (OR) con el

programa STATA 9.1®, considerando valores estadísticamente significativos con

p<0,05.

15

RESULTADOS

g) Caracterización de los trasplantados renales.

Los pacientes reclutados fueron 59, que corresponden al 96,7% del total de

trasplantados renales con injerto funcionante en control al 28 de febrero 2009. El

55,9% correspondió a hombres, la edad promedio de la población estudiada fue de

45,3 ±12,7 años [19 – 73]; el 72,9% se encontraba casado o conviviendo; el 49,2%

estudió entre 9 y 12 años; el 72,9% era beneficiario de FONASA B; el 40,7% vivía en

Valparaíso, había uno con domicilio en Santiago y otro en Copiapó. El promedio de

viaje entre su domicilio y el hospital era de 1,3 horas [0,2 – 12,0 horas] (Tabla 1). El

18,6% señaló tener dificultades económicas para asistir al hospital (control médico,

exámenes de laboratorio, retiro de fármacos).

De los 59 pacientes enrolados, según lo señalado en la ficha clínica, 6

presentaron depresión y 1 ansiedad; el 98,3% de los pacientes estuvo en diálisis en

promedio 3,8 ± 2,9 años antes del trasplante; para el 3,4% fue su segundo trasplante

renal; el 91,5% de los trasplantes provenían de un donante cadáver; el promedio de

años trasplantados fue de 7,0 ± 4,2 años (Tabla 2). Durante el período del estudio, el

23,7% de los pacientes fueron hospitalizados en promedio 16,9 ± 16,4 días.

El 100% declaró no consumir ni cocaína ni marihuana, sustancias que alteran

los niveles plasmáticos de ciclosporina.

Al caracterizar la utilización de los fármacos usados por los trasplantados

renales, se obtuvo que al 78% se les prescribió menos de 8 medicamentos incluyendo

los inmunosupresores y el 54,8% tenía indicado a lo menos 8 dosis diarias de

medicamentos.

16

Tabla 1. Características sociodemográficas de los trasplantados renales (n=59). Característica Pacientes

Nº

% Característica Pacientes

Nº

%

Sexo

Masculino

Femenino

33

26

55,9

44,1

FONASA

A

B

9

43

15,2

72,9

Edad (años) 18 – 34

35 – 49

50 – 64

" 65

15

20

20

4

25,4

33,9

33,9

6,8

C

D

Domicilio

Valparaíso

San Antonio

5

2

24

16

8,5

3,4

40,7

27,1

Estado Civil

Casado o conviviendo

Soltero

Viudo

Separado

Nivel Educacional

43

10

3

3

72,9

16,9

5,1

5,1

Viña del Mar

Quilpué

Otros

Rango de tiempo de

el domicilio y el hospi

< 1

1 a <2

5

3

11

viaje entre

tal (horas)

26

17

8,5

5,1

18,6

44,1

28.8

Básico (4 a 8 años)

Medio (9 a 12 años)

Superiores (13 y más)

9

29

21

15,2

49,2

35,6

2 a <3

" 3

14

2

23,7

3,4

El esquema inmunosupresor más utilizado fue ciclosporina asociada a

azatioprina y prednisona (91,5%). El 55,9% tenía incorporado a su terapia

inmunosupresora un inhibidor del citocromo P450 3ª4. Los utilizados fueron

ketoconazol (29 pacientes), diltiazem (3 pacientes) y en 1 paciente se usó ambos

fármacos. El 76,3% respondió que durante el estudio les fueron despachadas

completas las recetas en la farmacia (Tabla 3 y Figura 1).

17

Tabla 2. Datos clínicos de los trasplantados renales (n=59). Dato clínico Pacientes

Nº

% Dato Clínico Pacientes

Nº

%

Médico

1

2

3

4

40

9

8

2

67,8

15,2

13,6

3,4

Donante

Vivo

Cadáver

5

54

8,5

91,5

Se Dializaba antes

del trasplante

Si

No

58

1

98,3

1,7

Rango de años trasp

<1

1 a 5[

5 a 10[

lantado

2

20

20

3,4

33,9

33,9

Nº trasplante

1

2

57

2

96,6

3,4

" 10

Promedio

Rango

17

7,0 ± 4,2

[0,3 –20,0]

28,8

Tabla 3. Caracterización de utilización de fármacos (n=59). Pacientes

Nº

% Nº

Pacientes

%

Nº fármacos prescritos

<8

=8

>8

Promedio

Rango

46

8

5

6,3 ± 1,9

[4 – 14]

78,0

13,5

8,5

Uso de inhibidores CYP 3A4

Si

No

Despacho de la receta

completa desde la farmacia

Si

33

26

45

55,9

44,1

76,3

Nº dosis diarias

<8

=8

>8

Promedio

Rango

27

9

23

8,5 ± 3,1

[5 – 22]

45,8

15,2

39,0

No 14

23,7

18

Figura 1. Esquemas inmunosupresores de los trasplantados renales (n=59).

CsA: Ciclosporina; Aza: Azatioprina; Pred: Prednisona; Micof: micofenolato; Sirol: Sirolimus.

2. Caracterización de las terapias concomitantes de los trasplantados renales.

El fármaco concomitante al tratamiento inmunosupresor más indicado fue la

ranitidina (32,2%). El 15,3% de los pacientes se automedicó durante el estudio, 6

pacientes de los 9 que se automedicaron lo hicieron con analgésicos antiinflamatorios

no esteroidales (metamizol sódico, ibuprofeno, diclofenaco y ácido acetilsalicílico), los

otros fármacos empleados fueron vitaminas y loperamida. El 76,3% señaló haber

usado al menos 1 hierba medicinal en el periodo del estudio, siendo las más usadas

menta, manzanilla y matico. En total, usaron 52 productos naturales diferentes. De los

59 pacientes, 20 (33,9%) usaron algún producto natural que pudo afectar el nivel

plasmático de ciclosporina o mejorar la inmunidad (Tabla 4 y Figura 2). Tabla 4. Terapias concomitantes al tratamiento inmunosupresor (n=59). Pacientes

Nº % Pacientes

Nº %

Medicamentos concomitantes al tratamiento inmunosupresor

Ranitidina

Propranolol

Enalapril

Omeprazol

Calcio

Ácido Fólico

Nitrendipino

19

17

14

13

13

12

11

32,2

28,8

23,7

22,0

22,0

20,3

18,6

Automedicación:

Si

No

Uso concomitante de

Hierbas Medicinales:

Si

No

9

50

45

14

15,3

84,7

76,3

23,7

19

Figura 2. Productos naturales utilizados por los pacientes, los que podrían modificar los niveles plasmáticos de ciclosporina o alterar la inmunidad (n=59).

La Tabla 5 muestra los fármacos concomitantes a la terapia inmunosupresora

que la literatura indica que podrían afectar los niveles plasmáticos de ciclosporina,

observándose que el más frecuentemente usado fue la atorvastatina (6 pacientes).

Tabla 5. Nº de pacientes que usaron fármacos concomitantes que alterarían los niveles plasmáticos de CsA.

Fármaco

Nº

Pacientes

%

Efecto en [CsA]

Atorvastatina 6 10,2 #

Alopurinol 5 8,5 #

Colchicina 2 3,4 #

Acenocumarol 2 3,4 $

Warfarina 1 1,7 $

Carbamazepina 1 1,7 $

20

3. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina y fármacos concomitantes

determinado por 5 métodos.

3.1. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina, sirolimus y everolimus de

acuerdo a los niveles plasmáticos de estos fármacos.

Durante el periodo en estudio, los 59 trasplantados tuvieron a lo menos 1 nivel

plasmático de ciclosporina (CsA). Se realizó en promedio 2 ± 1 determinaciones de

CsA por paciente. El 28,8% (17 pacientes) de los trasplantados fueron considerados

como cumplidores ya que las determinaciones de niveles plasmáticos de CsA

realizadas durante el estudio estuvieron dentro de los rangos terapéuticos (Tabla 6,

Figuras 3 y 4). Se observó que 6 pacientes con más de 1 examen realizado en el

periodo, presentaron todas sus determinaciones fuera de rango terapéutico. En el caso

de 3 pacientes que se realizaron 2 determinaciones, 2 tuvieron ambos valores de CsA

sobre el rango terapéutico y el otro, tuvo los 2 exámenes con valores subterapéuticos

de ciclosporina. En cambio, los 3 pacientes que tuvieron las 3 mediciones anormales,

se encontraron sobre el nivel terapéutico.

Tabla 6. Distribución de los resultados de los niveles plasmáticos de CsA, de acuerdo al número de determinaciones realizadas.

Nº

determinaciones

de [CsA]

Nº

Pacientes

Todas las

determinaciones

normales

Todas las

determinaciones

fuera de rango

Al

menos 1

det*.

Normal

2 det*.

Normales

3 det*.

Normales

1 25 9 16 - - -

2 13 6 3 4 - -

3 17 2 3 6 6 -

4 4 0 0 1 2 1

*det= determinaciones Figura 3. Resultados del nivel de CsA en pacientes con 1 determinación (n=25).

21

Figura 4. Resultados del nivel de CsA de acuerdo al nº de determinaciones realizadas (n=34).

Los usuarios de sirolimus fueron 4, cada uno se realizó 2 determinaciones de

niveles plasmáticos de sirolimus durante el período, 3 de los pacientes se consideraron

como cumplidores porque presentaron todas sus determinaciones dentro del rango

terapéutico.

Durante el estudio hubo un solo paciente con everolimus, quien se realizó 2

determinaciones y ambas estuvieron dentro de los rangos terapéuticos.

3.2. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina, otros inmunosupresores y

ketoconazol de acuerdo al recuento de fármacos en domicilio.

De los 59 pacientes incluidos en el estudio, 49 fueron visitados, 1 paciente no

aceptó la visita y con los otros 9 no se pudo coordinar un horario para su ejecución. De

los 49, sólo se incluyeron 46 pacientes, ya que al momento de la visita, 3 de ellos no

tenían todos sus medicamentos en el domicilio.

De los 49 pacientes visitados, 42 pacientes tenían indicado el esquema

inmunosupresor CsA + azatioprina + prednisona; 3 se encontraban con CsA +

sirolimus + azatioprina + prednisona y 1 con CsA + micofenolato + prednisona.

22

El 65,2% (n=46) de los pacientes no cumplió con el recuento del volumen por

día de CsA que le correspondía, considerando la última fecha de retiro desde la

farmacia. Se encontró además del volumen mensual necesario de CsA, dosis para

satisfacer 17 ± 18 días [mín: -4; máx: 107] de tratamiento.

Al revisar el vencimiento y consultar por el almacenamiento, se encontró que 10

pacientes (16,9%) estaban usando CsA vencida. Cuatro pacientes la tenían vencida de

días a semanas, 3 pacientes en meses; y los otros 3 pacientes se les había vencido

hace años (feb.04, sept.06 y abr.07). Por otra parte, 2 pacientes la habían calentado a

baño maría y en estufa, respectivamente, para quitarle la turbidez que adquiere con las

bajas temperaturas en invierno. Lo que arroja que un 26,1% de los pacientes estaba

usando una CsA de dudosa efectividad. Al evaluar el cumplimiento de los niveles

plasmáticos de estos pacientes se obtuvo que 11 de los 12, no tuvieron niveles

plasmáticos de ciclosporina dentro de los rangos terapéuticos.

La azatioprina estaba indicada en 45 de los 46 pacientes visitados, de ellos el

68,9% no cumplió con la cantidad de comprimidos que debió haber tenido el día de la

visita considerando lo mencionado en la metodología. Además de lo necesario para su

tratamiento mensual, en promedio disponían de dosis para 26 ± 36 días, siendo el

mínimo -6 (le faltaban dosis) y el máximo 170 (le sobraban 170 dosis respecto de la

última vez que retiró medicamentos de la farmacia).

La prednisona fue indicada a los 46 pacientes visitados, el 57,6% no cumplió

con la cantidad de comprimidos que debía tener al momento de la visita; en promedio,

se encontró dosis para 25 ± 24 días [4 – 116], además de su tratamiento mensual.

Solo 3 de los pacientes visitados tenían indicado sirolimus, 1 cumplió con la

cantidad de comprimidos; los otros 2, tenían dosis sobrantes para 5 y 9 días,

respectivamente.

Sólo un paciente tenía indicado micofenolato, el que no cumplió el recuento

porque le sobró tratamiento para 15 días.

23

El everolimus también lo tenía indicado solo un paciente, quien tampoco

cumplió el recuento ya que tenía dosis para 22 días más de lo que debería tener.

El ketoconazol era parte del tratamiento de 21(45,6%) de los pacientes

visitados, de ellos el 71,4% no cumplió con su recuento, teniendo en promedio dosis

para 15 ± 16 días [4-59].

Se detectó que sólo 2 (4,8%) pacientes de los 42 visitados que tenían indicado

el esquema inmunosupresor ciclosporina + azatioprina + prednisona cumplieron con el

recuento de todos sus medicamentos.

En general, para todos los medicamentos estudiados, de acuerdo al recuento

de fármacos en domicilio, la mayoría de los pacientes contaba con dosis a lo menos

para 15 días además de lo requerido para su siguiente retiro desde la farmacia. La

prednisona fue el fármaco con mejor cumplimiento y el ketoconazol con el menor

(Figura 5).

Figura 5. Comparación de cumplimiento en cuanto al recuento de fármacos en domicilio.

CsA: ciclosporina; Aza: azatioprina; Pred: prednisona; Ket: ketoconazol.

3.3. Cumplimiento de acuerdo al registro de retiro de medicamentos desde la

farmacia.

El 49,2% de los pacientes cumplió adecuadamente con la fecha de retiro de

medicamentos desde la farmacia.

24

El 8,4% retiró antes de la fecha, en promedio entre 7 ± 3 días [4 -10] y el 42,4%

retiró después, en promedio 13 ± 10 días [4 – 43].

3.4. Cumplimiento del tratamiento con ciclosporina y fármacos concomitantes de

acuerdo al registro de cumplimiento.

De los 59 pacientes, 41 (69,5%) devolvieron el registro de cumplimiento. Según

este instrumento, el menor porcentaje de cumplimiento fue para CsA (Fig. 6, 7, 8 y 9).

Los pacientes que omitieron dosis de CsA, lo hicieron en promedio 1 vez cada

1,4 meses. En el caso de prednisona y ketoconazol, olvidaron tomar 1 dosis cada 3,3

meses. Respecto de azatioprina, olvidaron 1 dosis en 1,7 meses. Los atrasos en la

toma de ciclosporina, azatioprina y prednisona fueron alredor de 4 al mes con un

retraso aproximado de 1 hora (Tabla 7).

Figura 6. Representación del cumplimiento con el trata- miento de CsA según el registro de cumplimiento (n=41)

Figura 7. Representación del cumplimiento con el trata- miento de Aza según el registro de cumplimiento (n=41)

Aza: azatioprina

Figura 8. Representación del cumplimiento del trata- miento con Pred según el registro de cumplimiento(n=41)

Figura 9. Representación del cumplimiento del trata- miento con Ket según el registro de cumplimiento (n=41)

Pred: ultiple Ket: ketoconazol

25

Tabla 7. Atrasos y omisiones de dosis anotados por los pacientes en el registro de cumplimiento. Promedio

Fármaco

Ciclosporina

n=41

Azatioprina

n=41

Prednisona

n=41

Sirolimus

n=2

Micofenolato

n=1

Everolimus

n=1

Ketoconazol

n=21

Diltiazem

n=3

Nº dosis

omitidas

por mes

0,7

n=12

0,6

n=7

0,3

n=3

0,4

n=1 0 0,2

0,3

n=2 0

Nº dosis

atrasadas

por mes

4,4

n=27

4,9

n=17

4,1

n=16 0 0 10,8

5,6

n=10 0

Horas de

atraso

por mes

1,1

n=27

1,0

n=17

1,1

n=16 0 0 1,6

1,1

n=10 0

3.5. Cumplimiento de acuerdo al cuestionario Morisky-Green modificado.

Respondieron el cuestionario los 59 pacientes. El 30,5% de ellos cumplió con el

tratamiento con CsA según lo establecido por este cuestionario. El detalle de sus

respuestas se muestra en la tabla 8.

El 20,3% de los pacientes además de haber omitido dosis se atrasaron en el

horario.

Al preguntar cuánto siente usted que cumple con tomar sus medicamentos y

hacerlo en el horario indicado de 0 a 100%, se obtuvo que se percibían como

cumplidores para ciclosporina un 89% de los pacientes, 94% para los otros

inmunosupresores, 88% para los inhibidores de la CYP3A4 y 90% para la categoría de

otros fármacos.

Respecto de la pregunta 5:¿Conoce el beneficio a largo plazo de tomar sus

medicamentos en la forma indicada por su médico?. El mayor porcentaje lo obtuvo el

tratamiento con CsA, aunque 16,9% de los pacientes desconocían sus efectos

(Tabla 9).

26

Tabla 8. Respuestas a las preguntas 1, 2, 3, 4 y 6 del cuestionario Morisky-Green modificado (CMGM) n=59.

Nº PREGUNTA Si No

1 ¿Olvidó tomar la ciclosporina en los últimos 2 meses? 23,7% 76,3%

2 ¿Tomó la ciclosporina a la hora indicada? Con cuánta diferencia?

33,9%

66,1% 1,7h

3 Cuando se siente bien, ¿deja de tomar la ciclosporina? 0 100%

4 Si se siente mal cuando toma la ciclosporina ¿deja de tomarla? 0 100%

6 ¿A veces se olvida de retirar a tiempo los medicamentos de la farmacia? 3,4% 96,6%

Tabla 9. Respuesta 5 del CMGM respecto del conocimiento del paciente sobre los beneficios de su terapia (n=59).

Fármaco

Conoce el beneficio a largo plazo del fármaco %

Ciclosporina

83,1%

Otros Inmunosupresores (IS) (azatioprina, prednisona, sirolimus, everolimus, micofenolato)

18,6 % conoce el beneficio de todos los IS que usa

33,9 %conoce el beneficio de al menos 1 IS de los que usa

47,5 % no conoce el beneficio de ningún IS

Inhibidores CYP3A4 (ketoconazol, diltiazem)

21,2%

Otros fármacos

78,0% conoce el beneficio de todos los otros fármacos usados

11,8% conoce la mitad de los otros fármacos indicados

10,2% no conoce el beneficio de ninguno de estos fármacos

27

4. Situaciones relacionadas con el acceso de los trasplantados renales a la

ciclosporina desde la farmacia.

4.1. Programación, Adquisición, Recepción, Almacenamiento y Distribución de

ciclosporina.

Se constató que estos procesos se realizaban de modo de contar con el stock

necesario para asegurar un buen proceso de almacenamiento desde la recepción

hasta la distribución.

4.2. Fraccionamiento de ciclosporina.

En este hospital la ciclosporina es fraccionada para evitar pérdidas innecesarias

en los pacientes que tienen indicado una dosis inferior a 1,5 ml diario (150mg/día), ya

que cada frasco de Sandimmun Neoral! contiene 50 ml de solución oral, el despacho

de medicamentos es mensual.

La ciclosporina es fraccionada en la Unidad de Preparaciones Oncológicas de

la farmacia del HCVB de acuerdo al manual de procedimiento de preparaciones

oncológicas del mismo centro, actualizado el año 2009. Se fracciona en frascos de 10,

20 y 30ml. Se establece como fecha de vencimiento del producto 2 meses desde la

fecha de fraccionamiento, respetando la indicación del fabricante respecto de la

apertura del envase.

4.3. Situaciones que pudieron afectar el acceso de los pacientes a su tratamiento

inmunosupresor.

Si bien la farmacia del HCVB siempre contó con ciclosporina 50 ml, se pudo

observar situaciones que podrían afectar el acceso oportuno y de calidad de los

pacientes a sus terapias.

• Hechos que impiden cumplir con el calendario de fraccionamiento de CsA

(licencias médicas, paros, cursos) provocan la entrega de frascos originales a

pacientes que tienen indicado un volumen diario mínimo, dejando expuesto a

28

equivocaciones a estos pacientes y en riesgo de continuar consumiendo este

fármaco más allá del vencimiento sugerido por el fabricante.

• En el despacho de CsA fraccionada no se verifica que el vencimiento sea

superior a 30 días o que el paciente lo utilizará antes de su vencimiento.

• Hay pacientes que retiran sus medicamentos en las farmacias de otros centros

asistenciales, los que han tenido problemas en el acceso y que en algunos

casos llevó a no tomar algunas dosis de ciclosporina.

o Una proporción de los pacientes que vive en San Antonio retira sus

medicamentos en la farmacia del Hospital de San Antonio y un paciente

que retira sus medicamentos en la Farmacia del Hospital de Copiapó.

o La farmacia de San Antonio no tiene en su arsenal farmacológico

inmunosupresores como CsA, azatioprina, sirolimus, micofenolato o

sirolimus. Por lo que, para evitar el costo de pasajes de los pacientes

para retirar sus medicamentos se hizo un protocolo de atención para

estos pacientes entre ambas farmacias. Pero, durante los 6 meses del

estudio, 2 pacientes dejaron de tomar 2 dosis porque la farmacia de San

Antonio no pudo cumplir su parte del protocolo con el consecuente

retraso en la entrega de los medicamentos. La percepción, tanto por los

eventuales retrasos como en la calidad de atención, de los pacientes

que retiran en San Antonio no es buena, y es por ello que de los 16

pacientes de San Antonio, 8 han escogido retirar directamente en la

farmacia del HCVB.

o La situación del paciente de Copiapó es distinta. Los medicamentos son

comprados directamente por ese hospital, como es el único paciente

con ese tratamiento ha tenido retrasos, que lo han obligado a comprar el

medicamento en algunas ocasiones.

29

4.4. Análisis de Fortalezas y Debilidades de la adquisición, recepción,

almacenamiento, distribución y dispensación de la farmacia en lo referido a

inmunosupresores e inhibidores de la CYP3A4. FORTALEZAS DEBILIDADES

! Sistema eficiente de compra, acompañado

de stock críticos ajustados al consumo

histórico, lo que ha permitido mantener

saldos adecuados a las necesidades.

! Fraccionamiento de acuerdo a protocolos.

! Los pacientes cuentan con una red de

apoyo intra y extrahospitalaria. Saben a

quién y dónde recurrir en caso de

problemas con sus medicamentos dentro

del hospital, y algunos han podido

organizarse entre ellos para resolver

situaciones en sus ciudades de origen.

! Necesidad de establecer apoyo de otras

secciones de la Unidad de Farmacia para

fraccionar ciclosporina, lo que involucra

capacitar a todo el personal en lo referente

al procedimiento de preparaciones

oncológicas.

! Despacho de medicamentos dependientes

de farmacias de otros centros

hospitalarios.

! Precario sistema informático de la

farmacia del hospital Carlos Van Buren, la

información digitada no siempre estuvo

disponible, lo que resulta en un sistema no

confiable.

! Ausencia de nómina de nuevos

trasplantados y su tratamiento desde el

Servicio de Nefrología a la farmacia, lo que

impide un seguimiento oportuno de los

pacientes.

OPORTUNIDADES AMENAZAS

! Posibilidad de establecer equipos de

trabajo con cada uno de los profesionales

relacionados al seguimiento del

trasplantado (médico-enfermera-químico

farmacéutico-nutricionista-asistente social)

! Entrega de receta por 6 meses al paciente,

sin corrección de dosis de ciclosporina en

cada control médico de acuerdo al

resultado del nivel plasmático. Lo que

produce falta o exceso respecto del

despacho mensual.

30

OPORTUNIDADES

! Educación multidisciplinaria a los nuevos

trasplantados.

! Desarrollo continuo de trabajos de

investigación para evaluar la evolución y

necesidades de los trasplantados renales

atendidos en este centro hospitalario.

AMENAZAS

! La jeringa que viene junto al envase de

ciclosporina puede conducir a errores en la

dosificación, ya que la numeración

comienza en 0,5ml y el 35,6% de los

pacientes tienen indicado volúmenes

inferiores a éste.

! El diltiazem no está incluido en el arsenal

del HCVB. Existen 4 (6,8%) pacientes que

lo tienen indicado y deben comprarlo. Por

motivos económicos, pueden dejar de

comprarlo resultando en niveles

subterapéuticos de ciclosporina, lo que

puede resultar en un rechazo del injerto.

5. Causas de incumplimiento de los pacientes trasplantados renales.

Los motivos de incumplimiento se obtuvieron del registro de cumplimiento que

devolvieron 41 pacientes.

La mayor causal de no cumplimiento para el tratamiento con CsA (n=28) fue no

tenerla consigo a la hora correspondiente (43,9%) (Tabla 10).

Tabla 10.

Causas de no cumplimiento informadas en el registro de cumplimiento

%

No tener el fármaco consigo a la hora de la ingesta Realizando alguna actividad (trabajo, reunión de apoderados, conduciendo) que le impedía tomarla a tiempo La demora en la toma de exámenes en el hospital Olvido Fines de semana Se despierta más tarde Para evitar andar con el medicamento, cuando deben salir de sus domicilios, lo toman antes o después No contar con lo necesario para tomar el fármaco, como la jeringa o el jugo Ajuste horario Fármaco no disponible en farmacia

43,9 39,0 19,5 19,5 12,2 12,2 9,8 7,3 7,3 4,9

31

6. Comparación entre cumplidores y no cumplidores según método empleado y

variables sociodemográficas, clínicas y farmacológicas.

Se cuantificó el riesgo con Odds Ratio. Se encontró asociaciones entre

cumplimiento/incumplimiento y edad, años de trasplante, la ciudad donde vivía el

paciente, si el volumen de CsA que tenía indicado era menor a 0,5ml por dosis, si

estaba usando ciclosporina vencida y el médico que atendía al paciente. En la tabla 11

se puede apreciar los riesgos asociados a estas variables.

Tabla 11. Asociaciones encontradas de acuerdo a la variable y métodos utilizados. Variable Asociación encontrada

Método utilizado

Edad

Los pacientes en el rango etáreo de 35-49 tienen 4,3 veces más riesgo de no retirar a tiempo su tratamiento que los pacientes entre 50-64 años (p<0,03) [IC95%: 1,15 – 16,32].

Registro de retiro de medicamentos desde la farmacia

Años de trasplante

Los pacientes con más de 10 años de trasplantados tienen 11 veces más riesgo de no cumplir su terapia con ciclosporina en horario, omisión de dosis o ambas, que aquellos que llevan entre 1 a 5 años de trasplantados (p<0,045) [IC95%: 1,06 – 114,08]. Los pacientes que tienen entre 1 a 5 años de trasplantados tienen 5,6 veces más riesgo de no cumplir en cuanto al retiro oportuno de su receta comparados con los que llevan más de 10 años (p<0,017) [IC95%: 1,36 – 23,06].

Registro de cumplimiento Registro de retiro de medicamentos desde la farmacia

Ciudad de origen

Los pacientes de San Antonio son 5,2 veces más cumplidores que los de Valparaíso en cuanto a la cantidad de ciclosporina encontrada en sus domicilios (p<0,041)[IC95%: 1,07 – 25,31].

Recuento de medicamentos en domicilio

Volumen de CsA <0,5ml por dosis

Aquellos pacientes con volúmenes inferiores a 0,5ml por dosis son 4,2 veces más cumplidores en la fecha de retiro de sus medicamentos que aquellos con volúmenes superiores por dosis (p<0,013) [IC95%: 1,35 – 13,58].

Registro de retiro de medicamentos desde la farmacia

Usuario de CsA vencida

Los pacientes que se les encontró ciclosporina vencida tienen 8,6 veces más riesgo de no cumplir con el recuento de este fármaco que aquellos que la tenían vigente (p<0,049) [IC95%: 1,01 – 75,01].

Recuento de medicamentos en domicilio

Médico

Los pacientes que se atienden con el médico 3 tienen 17 veces más riesgo de omitir dosis respecto de los que se atienden con el médico 1 (p<0,002) [IC95%: 2,75 – 104,97].

CMGM, considerando exclusivamente las dosis omitidas.

32

DISCUSIÓN

La Organización Mundial de la Salud, en el año 2003, declaró la no adherencia

a los tratamientos médicos como un problema importante para la salud pública,

particularmente para los pacientes con tratamientos crónicos45. Todos los estudios de

cohorte muestran que la no adherencia a los inmunosupresores es común en los

adultos trasplantados renales y está asociada a altos riesgos de rechazo y pérdida del

injerto20,46. El cumplimiento se puede estudiar por diversos métodos, directos o

indirectos; y se señala que lo ideal es la combinación de ellos12. En el caso del

cumplimiento de los adultos trasplantados renales a los inmunosupresores, se han

utilizado niveles plasmáticos de los fármacos, monitores electrónicos, registro de retiro

de medicamentos desde la farmacia, cuestionarios, percepción del médico respecto del

cumplimiento del paciente y recuento de fármacos 12,13,14,25,28,46.

Las informaciones sobre incumplimiento con los tratamientos

inmunosupresores provienen de estudios realizados con pacientes que podrían tener

comportamientos no necesariamente iguales a los de los trasplantados chilenos. El

presente trabajo constituye el primero realizado en Chile con el fin de evaluar el

cumplimiento del tratamiento con inmunosupresores en adultos trasplantados renales.

Para ello se aplicaron varios métodos que mostraron que entre el 50,8% y el 76,3% de

los pacientes pueden considerarse como no cumplidores. Estos porcentajes de

incumplimiento en los trasplantados renales está dentro de las tasas observadas en

estudios internacionales para recuento de fármacos, retiro desde la farmacia y registro

de cumplimiento12,14,23,24.

En el caso de los niveles plasmáticos de fármacos, este estudio consideró que

el paciente cumplía cuando todos los niveles realizados en el período se encontraron

dentro de los rangos señalados como normales en el centro hospitalario. Para efectos

comparativos, al utilizar sólo la primera determinación de ciclosporina de cada paciente

se obtuvo un 55,9% de incumplimiento, similar a los reportes de otros estudios12, 46. De

todas formas, el bajo cumplimiento observado por este método se ve reflejado en la

literatura, un estudio demostró que la tasa de incumplimiento para el monitoreo

33

plasmático fue de 5% a los 5 meses, aumentando a 48% a los 12 meses47. Lo que

caracterizaría muy bien a la muestra incluida en el estudio ya que el 96,6% se realiza el

monitoreo hace más de 1 año.

Los resultados de incumplimiento obtenidos con el CMGM se pueden haber

sobrevalorado respecto de otros estudios que usaron cuestionarios y/o escalas12,46 ya

que a la pregunta referente al horario de la ingesta de la ciclosporina, al paciente se le

indicó que respondiera considerando como atraso un tiempo superior a 30 minutos en

vez de una pregunta abierta acorde a la percepción del paciente.

Butler et al. Señalan que los auto-reportes son probablemente la vía más costo-

efectiva para medir adherencia y detectar la proporción de sujetos no adherentes10,20.

Para los pacientes incluidos en el estudio, el registro de cumplimiento y las respuestas

al CMGM; mostraron una proporción similar de pacientes que omiten dosis y que por lo

tanto, estarían en mayor riesgo de presentar rechazo del injerto. Esta situación es

importante ya que se ha estimado que para los pacientes que están en el rango

terapéutico sólo basta con la omisión de una dosis 48, 49 para descender a niveles

plasmáticos subterapéuticos, considerando la concentración de ciclosporina a las 2

horas después de ser administrada (C2). Por otra parte, en este trabajo se estableció

como aceptable aquellos retrasos en la administración de la CsA no superiores a los 30

minutos; sin embargo, se encontró que aquellos pacientes que se atrasaron en la toma

de ciclosporina lo hicieron en promedio en 1,1 hora (n=27), considerando que con 15

minutos de retraso se pueden producir variaciones de hasta un 30% en la C2 que

pueden llevar a informaciones erróneas al momento de ajustar la dosis 50. Es

conveniente destacar que actualmente se prefiere medir C2 porque se relaciona con

menor riesgo de rechazo agudo51.

Mediante la visita realizada a los pacientes en sus domicilios, se encontró que

el 26,1% (n=46) estaba utilizando una ciclosporina de dudosa efectividad, vencida o

calentada. En la literatura no se encontraron estudios en trasplantados que señalen

este hallazgo. Sin embargo, un estudio de uso racional de medicamentos realizado en

un barrio de Argentina enfocado a población general encontró que un 10% de los

34

medicamentos existentes en los domicilios estaban vencidos, y que aproximadamente

un 30% de las personas manifestó seguir consumiéndolos52. En un trabajo similar

desarrollado en Colombia, se encontró que el 36,9% de los medicamentos revisados

en domicilio se debían dar de baja, algunas de las razones señaladas fueron los

medicamentos vencidos y soluciones reconstituidas53.

Se han estudiado al menos 200 variables diferentes como causas de

cumplimiento, pero ninguna de ellas está relacionada consistentemente al

cumplimiento o la posibilidad de predecirlo completamente2. Uno de los mayores

obstáculos para el cumplimiento de los pacientes, es la ignorancia sobre cuestiones

importantes, tales como la naturaleza de su enfermedad y de los tratamientos, como de

su efectividad2.

El análisis estadístico de los datos obtenidos en este trabajo identificó como

factores de riesgo de incumplimiento, el tiempo de trasplante, la edad, el volumen

menor a 0,5 ml por dosis de CsA, la ciudad de origen, el médico con el que se atiende

y el uso de CsA vencida. La literatura ha señalado todos estos factores como

ultiple s de incumplimiento, con excepción del último mencionado54,55. A diferencia

de muchos estudios, el sexo del paciente no estuvo relacionado con el cumplimiento.

Se evaluó el cumplimiento en aquellos pacientes que usaban volúmenes

inferiores a 0,5 ml por dosis de CsA tras observar que la jeringa que viene en el envase

de Neoral! comienza la señalización de volumen en 0,5 ml hasta 4 ml. Esta situación

puede ocasionar que los pacientes, ingieran volúmenes diferentes al indicado. El único

riesgo estadísticamente significativo fue que los pacientes con dosis inferiores a 0,5ml

retiraron fuera de plazo sus medicamentos desde la farmacia versus los que tenían

indicado un volumen mayor. No se observó diferencias en el recuento de CsA ni en los

niveles plasmáticos al evaluar este factor. Aunque cabe señalar que, los volúmenes

que manejan estos pacientes son tan pequeños, que resulta difícil cuantificar

efectivamente el volumen a través de la metodología empleada.

Algunos estudios señalan que existe asociación entre el incumplimiento a los

inmunosupresores y la edad del paciente, siendo el riesgo inversamente

35

proporcional13,14,25. La edad no se relacionó a incumplimiento en este trabajo, pero

llama la atención que los 4 pacientes mayores de 65 años no cumplieron de acuerdo al

CMGM; sin embargo, de acuerdo al registro de cumplimiento los mismos 4 pacientes

no omitieron dosis. Lo que podría indicar que su incumplimiento es primordialmente

horario.

La literatura menciona que los pacientes casados tienen mayor cumplimiento

respecto que aquellos con otro estado civil; además, se considera a los solteros como

grupos de riesgo para incumplimiento13,19. Si bien, en este estudio no se encontró

riesgos estadísticamente significativos de incumplimiento para esta variable, se

observó algunas tendencias. Como que los 3 pacientes viudos y los 3 separados

resultaron ser incumplidores de acuerdo a los niveles plasmáticos; y los mismos 3

pacientes separados fueron clasificados como incumplidores a través del recuento de

ciclosporina en domicilio.

Otro factor asociado a incumplimiento por algunos investigadores es el nivel

educacional del paciente19 y la mayoría de los trabajos señalan como riesgo de

incumplimiento a los pacientes con menores años de escolaridad19,47. Sin embargo,

Dobbels et al. Señalan que los pacientes con mayores años de estudio tienen mayor

riesgo de no adherencia farmacológica post trasplante56. La mayor cantidad de años de

estudio puede estar asociada con tener más responsabilidades laborales resultando en

mayor dificultad para adherir a los horarios o ingesta de los fármacos56.

Alternativamente, también es posible que sean no adherentes intencionales porque

prefieren tener el control total incluyendo todos los aspectos de sus vidas, como los

son su enfermedad y tratamiento20,56. La tendencia respecto al nivel educacional de los

pacientes de este estudio se manifiesta en que aquellos con estudios medios

cumplieron 41,4% versus los que tuvieron estudios universitarios (19%) o básicos

(11,1%) según los niveles plasmáticos. Y por otra parte, al comparar el recuento de

fármacos, los universitarios cumplen en un 25% mientras que los con estudios básicos

y medios lo hacen en 37,5% y 40,9%, respectivamente.

36

El cumplimiento también está relacionado a la calidad, duración y frecuencia en

la interacción entre el paciente y el médico2. Algunos trabajos sobre adherencia

señalan que actitudes del médico tratante como explicaciones adecuadas de los

beneficios y efectos adversos de los medicamentos indicados41, así como, la empatía

y el respeto hacia el paciente son importantes en esta materia2. Un estudio, indicó que

el grado de conocimiento de los beneficios de los inmunosupresores fue alrededor del

85%13. En este trabajo se encontró que el 83,1% de los pacientes sabía de los

beneficios del tratamiento con CsA, mientras que solo un 18,6% conocía los beneficios

de todos los otros inmunosupresores de su terapia. Según el médico que atendió a los

pacientes de este estudio, se obtuvo que tanto para el CMGM como para el registro de

cumplimiento, todos los pacientes controlados por el médico 3 no cumplieron con el

tratamiento con CsA. Dado el pequeño número de pacientes atendidos por este médico

resulta interesante determinar si estas observaciones son producto del azar o existen

causas que provoquen esta tendencia.

En relación al tiempo de traslado de los pacientes desde su domicilio al hospital

se observó que los pacientes que demoraban entre 1 a 2 horas, obtuvieron el más alto

porcentaje de incumplimiento (86,7%) comparado con los que demoraban menos de 1

hora, que no cumplían en un 62,5% de acuerdo al método registro de cumplimiento.

Es conocida la relación directamente proporcional existente entre el

incumplimiento y el número de dosis diarias indicadas12,41,47. En este trabajo aquellos

pacientes que tenían indicado más de 8 dosis diarias de medicamentos cumplieron en

un 17,4% de acuerdo al nivel plasmático, a diferencia del 40,7% que cumplió teniendo

indicado menos de 8 dosis diarias.

Al evaluar si en la muestra estudiada las hospitalizaciones podrían ser un

indicador de incumplimiento; se observó que de los 14 pacientes que estuvieron

hospitalizados,13 no cumplieron con el nivel plasmático de CsA; en cambio, de los 45

pacientes que no fueron hospitalizados, 29 no cumplieron con este método. Los

pacientes hospitalizados no tuvieron mayor porcentaje de incumplimiento en el

recuento de CsA en domicilio que los que no lo estuvieron. Por lo que, para los

37

trasplantados renales de este estudio, el haber estado hospitalizado no se asocia a

incumplimiento.

Un evento no descrito en la literatura es el uso de CsA en malas condiciones.

En este estudio, 11 de los 12 pacientes a los que se les detectó que usaron

ciclosporina vencida o calentada no cumplieron con los niveles plasmáticos de CsA; en

cambio, 31 de los 47 pacientes que consumieron adecuadamente la CsA no

cumplieron de acuerdo a este método.

Aunque son numerosos los estudios de cumplimiento realizados con CsA, son

mínimos aquellos relacionados con los otros inmunosupresores del esquema. El

trabajo de Nevins y Thomas lograron describir tres patrones de comportamiento de

acuerdo a la adherencia para azatioprina, usando monitoreo electrónico de la apertura

de los envases de este fármaco57. Clasificó en el grupo A, a aquellos que omiten

menos de 1,5 dosis por mes; grupo B, omiten entre 1,5 a 5% de las dosis mensuales y

el grupo C que omite más de 5% de las dosis por mes57. Aquellos pacientes del grupo

C fueron los que tuvieron mayor frecuencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses

y mayor tasa de rechazo agudo en los primeros 5 años respecto del grupo A57. En este

trabajo el cumplimiento para azatioprina fue de 31,1% (n=45), 49,2% (n=59) y 58,5%

(n=41) de acuerdo a los métodos de recuento del fármaco, retiro desde la farmacia y

registro de cumplimiento, respectivamente. Según el registro de cumplimiento el 17,1%

omitió al menos 1 dosis durante el seguimiento, alcanzando en promedio al 0,6 dosis

omitidas por mes. De acuerdo al trabajo de Nevins y Thomas, en el presente estudio,

los trasplantados renales atendidos en el HCVB podrían ser clasificados en el grupo A

según el registro de cumplimiento de azatioprina.

Además de ciertos medicamentos, hay autores que mencionan algunas plantas

como causas de alteraciones en los niveles plasmáticos58 y/o de modificar la inmunidad

de las personas. Un estudio suizo señala que el 11,8% de los trasplantados renales

usa medicina alternativa y complementaria, la mayoría usó homeopatía (42,9%) y sólo

el 2% usó derivados de hierbas medicinales59. Mientras que en el presente estudio se

encontró que el 76,3% de los pacientes usó plantas medicinales. Aunque resulta difícil

38

cuantificar las implicancias reales de los efectos de estas plantas medicinales por no

disponer de una estandarización ni de origen ni de los principios activos que generan

sus efectos farmacológicos, es importante tener en cuenta sus alcances. De los

productos naturales más estudiados en cuanto a la interacción que tiene con

ciclosporina son el jugo de pomelo y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). El

jugo de pomelo, producto de su interacción con el CYP3A4, provoca el aumento del

inmunosupresor lo que puede derivar en una mayor toxicidad. En cambio la hierba de

San Juan, afecta la concentración de ciclosporina a través del CYP3A4 y la

glicoproteína P 60,61. Algunos estudios sugieren que la hierba de San Juan posee

propiedades inductoras e inhibitorias del citocromo61; sin embargo, la inducción

requiere de dosis y duración apropiadas de exposición a este producto natural61. En

este trabajo 2 pacientes declararon haber consumido jugo de pomelo y otros 2, hierba

de San Juan.

Respecto del té verde o camellia sinensis, algunos trabajos señalan que no

altera el CYP3A462, pero otros informan que inhibieron el metabolismo de midazolam

que se metaboliza a través de este citocromo58. Como la diferencia puede estar dada

por la cantidad del principal polifenol ( ultiple ) presente en los diferentes té verdes

comercializados en nuestro país y en ausencia de una estandarización, se prefirió

prohibir su uso a los trasplantados renales58. A través de la ficha de los pacientes, se

obtuvo que 11 pacientes consumieron té verde mientras se desarrolló el trabajo.

Tanto el própoleo como el noni (Morinda citrifolia) se han estudiado como

inmunoestimulantes, lo que podría favorecer rechazos63,64,65,66. En este estudio 4

pacientes señalaron haber consumido propóleo y 1 noni.

Otros productos señalados en la literatura como inmunoestimulantes o

inmunosupresores y que por lo tanto, podrían afectar a los trasplantados, son: la

Equinácea (Echinacea purpurea), Ginseng, Calafate (Berberis vulgaris), Zarcilla o

Monte negro (Berberis empetifolia), Aloe vera o Sábila, Uña de gato (Uncaria

tomentosa), Vinca (Catharanthus roseus), Borraja (Borago officinalis),Cola de Caballo

39

(Equisetum bogotense) y el Ajo (Allium sativum) en cantidades superiores a las

utilizadas como aliño67,68,69.

Las limitaciones de este estudio tienen relación con las metodologías

empleadas y el tamaño de la población estudiada. Para el caso de los niveles

plasmáticos de fármacos, se debe confiar que el paciente ha tomado los medicamentos

en la forma adecuada para realizar el examen; vale decir: hora señalada, sin consumir

productos que alteren el metabolismo del fármaco, con la solución indicada y que el

procedimiento de toma de muestra fue realizado acorde a los tiempos descritos en la

literatura. Para el CMGM y el registro de cumplimiento, los resultados dependen de la

voluntad de admitir la falta de cumplimiento y en el caso del registro, anotar fielmente

la ingesta diaria de sus medicamentos. Además para el caso particular del registro de

cumplimiento, los resultados solo reflejan el comportamiento de los pacientes que

devolvieron los registros (69,5%). Respecto del retiro de medicamentos desde la

farmacia, puede ser que los pacientes retiren rigurosamente sus fármacos porque la

idiosincrasia chilena les indica que “es su derecho”, pero esto no significa

necesariamente que los tomen. En cuanto al recuento de fármacos, sólo permite

observar el día de la visita una cantidad determinada de medicamentos la que

efectivamente puede corresponder a lo necesario, pero no asegura que el paciente

mostró todos los fármacos que tenía en casa, ni el comportamiento en la ingesta, ya

que puede tomar sus medicamentos en forma compensatoria por los días que omitió

dosis o tomarlos en horarios inadecuados.

Las ventajas de este trabajo son que brinda una prevalencia de incumplimiento

a inmunosupresores en una muestra importante de los trasplantados renales en Chile;

además, otorga una base que orienta en cuáles son las materias sobre las que se debe

educar a los trasplantados renales de esta muestra. La educación debería enfatizar la

ingesta adecuada y oportuna de sus medicamentos, del almacenamiento y

precauciones en la tenencia de los inmunosupresores, como de sus beneficios y

efectos a largo plazo; además de señalar las consecuencias de la automedicación.

40

CONCLUSIONES

1. Los trasplantados renales que se encontraban en tratamiento con el esquema

de CsA eran varones (55,9%); promediaban 45,3 ± 12,7 años; se encontraban

casados o conviviendo (72,9%); estudiaron entre 9 y 12 años (49,2%); eran

beneficiarios de FONASA B (72,9%); vivían en Valparaíso (40,7%); 18,6%

señalaron tener dificultades económicas para asistir al hospital; estuvieron en

diálisis (98,3%); su tipo de donante fue cadáver (91,5%); fue su primer

trasplante (96,6%); en promedio llevaban 7 años de trasplantados y el 23,7%

de ellos fue hospitalizado mientras se desarrolló este estudio.

2. Los trasplantados renales tenían indicado a lo menos 8 dosis diarias de

medicamentos (54,8%), el esquema inmunosupresor más utilizado fue CsA

asociada a azatioprina y prednisona, y tenían incorporado a la terapia un

inhibidor del CYP3A4 (55,9%).

3. Según los métodos utilizados, el cumplimiento para CsA varió entre 28,8 –

49,2%; para azatioprina entre 31,1 – 58,5%; para prednisona estuvo entre 42,4

– 56,1% y para ketoconazol, entre 28,6 – 52,4%.

4. Sólo el 28,8% de los trasplantados renales tuvo todos los niveles plasmáticos

de CsA realizados durante el estudio dentro del rango terapéutico.

5. Durante el período en estudio, la farmacia del HCVB contó siempre con la CsA

en su envase original de 50ml, pero debe mejorar el calendario de

fraccionamiento de la misma, la educación a los pacientes sobre el vencimiento

del producto fraccionado y optimizar los protocolos de atención de los pacientes

que retiran medicamentos en San Antonio.

41

6. La principal causa señalada por los pacientes para no cumplir con tomar sus

inmunosupresores o hacerlo fuera del horario indicado, fue no tener el fármaco

consigo a la hora de la ingesta.

7. Resulta necesario generar estrategias para una educación continua a los

pacientes, con controles permanentes de cumplimiento a los

inmunosupresores, supervisando la forma en que toman sus medicamentos y

los almacenan.

42

GLOSARIO

CDC: Centro para el Control de Enfermedades, Estados Unidos.

CMGM: Cuestionario Morisky-Green modificado

Cpl: Concentración plasmática

CsA: Ciclosporina

CYP3A4: Citocromo P450 3ª4

det.: determinaciones

IC: Intervalo de confianza

IS: inmunosupresores

FONASA: Fondo Nacional de Salud

HCVB: Hospital Carlos Van Buren

Nº: número

OMS: Organización Mundial de Salud

TI: tratamiento inmunosupresor

USD: dólares americanos

43

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ANEXO 1: FOLIO Nº …………….

CONSENTIMIENTO INFORMADO

INVESTIGADOR RESPONSABLE: ROSA SANDOVAL GUZMÁN QUÍMICO FARMACÉUTICO Fono Contacto: 09-93381273

TITULO DEL PROTOCOLO:

“CUMPLIMIENTO AL TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA DE LOS TRASPLANTADOS RENALES ATENDIDOS EN EL HOSPITAL CARLOS VAN

BUREN” Se me ha solicitado participar en un proyecto de investigación que está estudiando si tomo mis medicamentos adecuadamente y para ello requiere acceso a mi ficha clínica y a mis exámenes de laboratorio, además de responder un cuestionario y registrar la toma de mis medicamentos. Al participar en este estudio, yo estoy de acuerdo en:

• Asistir a los controles mensuales programados con el médico y con el químico farmacéutico, por un período de 6 meses

• Recibir una visita domiciliaria destinada a evaluar el cumplimiento del tratamiento farmacológico

Yo entiendo que:

g) No existen riesgos para este estudio. b) El tratamiento médico no se verá afectado por mi participación en este estudio. c) El posible beneficio que tendré en este estudio es la de colaborar para la determinación

de cuáles procesos se pueden mejorar o fortalecer para asegurar que la ciclosporina que estoy recibiendo sea de calidad, se encuentre almacenada correctamente y me esté siendo entregada oportunamente.

d) Cualquier pregunta que yo quiera hacer con relación a mi participación en este estudio

deberá ser contestada por: Rosa Sandoval Guzmán, investigador responsable e) Yo podré retirarme de este estudio en cualquier momento sin ser obligado a dar razones

y sin que esto me perjudique en mi calidad de paciente o usuario. f) Los resultados de este estudio pueden ser publicados, pero mi nombre o identidad no

será revelado y mis datos clínicos permanecerán en forma confidencial.

g) Mi consentimiento está dado voluntariamente sin que haya sido forzado u obligado. FIRMA DEL INVESTIGADOR FIRMA DEL PACIENTE

FECHA: _______________________________

53

ANEXO 2:

FICHA

ANEXO 3: REGISTRO DE CUMPLIMIENTO

ANEXO 4:

CUESTIONARIO MORISKY-GREEN MODIFICADO

Nº PREGUNTA

1 ¿Olvidó tomar la ciclosporina en los últimos 2 meses?

2 ¿Tomó la ciclosporina a la hora indicada? Con cuánta diferencia?

3 Cuando se siente bien, ¿deja de tomar la ciclosporina?

4 Si se siente mal cuando toma la ciclosporina ¿deja de tomarla?

5 ¿Conoce el beneficio a largo plazo del fármaco?

6 ¿A veces se olvida de retirar a tiempo los medicamentos de la farmacia?

EVA: ¿Cuánto siente usted que cumple con tomar sus medicamentos en el horario indicado de 0% a

100%?

56

FLUJOGRAMA 1. Proceso por el cual debió pasar cada paciente del estudio.