INMUNOSUPRESORES EN LAS HEMOPATIAS

Dr. E. Simó CAMPS

Escuela Profesional de Hematología <Terreras Valentí »

(Director : PROF. C. ROZNIAN)

Barcelona

INTRoDuccióN:El término "Inmunosupresor", si se acepta en su más amplio sen-

tido, abarca muy diversos fármacos o procederes terapéuticos; desde loscorticoides a los citostáticos, pasando por la esplenectomía, tinlectomíay suero antilinfocitario. En nuestra breve aportación sobre el empleo deimunosupresores en Hematologia, nos referiremos pues exclusivamentea la aplicación de diversos agentes que, introducidos en terapéutica porSUS propiedades antiproliferativas, ejercen a la vez una acción supresorade las reacciones inmunitarias que resulta útil para el tratamiento delas hemopatías de reconocida patogenia autoinmune. No aludiremos ennuestra exposición, por considerarlo al margen del objetivo que perse-guimos, al estudio de la inmunosupresión en la transfusión o trasplantede medula ósea. Indicaciones de las hemopatías en las que más se hanensayado los inmunosupresores son la anemia hemolítica y la púrpuratrombopénica llamadas autoMmunes en su variedad idiopática, únicascasi en las enfermedades hematológicas en cuyo origen se admite que in-terviene un mecanismo exclusivamente o casi exclusivamente inmunológi-co. En este estudio nos ocuparemos sólo de las aplicaciones de estos fárma-cos en ambas afecciones, excluyendo aquellas que, como la enfermedadde Hodgkin y la leucosis linfática crónica, cursan con aspectos patológi-cos y complicaciones de reconocida base autoinmune. En el tratamientode estos últimos procesos, los citostaticos se utilizan sólo con finalidadantineoplásica y, si bien pueden a su vez interferir beneficiosamentesobre algunos fenómenos inmunitarios, propios de los mismos, por susPropiedades directamente inmunosupresoras, lo que perseguimos al ad-ministrarlos es detener la neoplasia misma a través de su acción citos-tática.

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MATERIAL Y Mi:ITODO.

Nuestro estudio se fundamenta en el análisis de 60 casos de púr-pura trombopénica idiopätica, 5 casos de anemia hemolítica autoinmuney dos síndromes de Evans, seguidos en la Escuela Profesional de Hema-tología desde 1965 a 1970. Como criterio de selección, en los casos depúrpura trombopenica idiopittica se ha exigido: número de plaquetasinferior a 100.000, número de megacariocitos normal o aumentado enmedula ósea y ausencia de causa reconocida de esta trombopenia. Elestudio de esos 60 casos muestra un discreto predominio en el sexo fe-menino, 56 por ciento con respecto al sexo masculino. Tampoco hemospodido apreciar una clara desproporción entre pacientes mayores y me-nores de 15 arios. De los 60 pacientes estudiados, 55 han sido sometidosa terapéutica corticoidea a dosis de 2'5 mg./kg./día, durante quincedías. En 30 pacientes (50 por ciento) se ha obtenido una desapariciónclínica de las diatesis hemorrágicas con ascenso del número de plaquetaspor encima de 100.000. Los 30 casos en los cuales se había obtenido unaremisión clínica y hematológica fueron objeto de nuestra atención porespacio mayor de un ario, observándose en 10 de estos 30 casos lapresentación de nuevas diátesis hemorrágicas con descenso del númerode plaquetas. El número de remisiones obtenidas por la corticoterapiaen nuestros casos son parecidas a las obtenidas por CARPENTIER, 1959-60,y GORREE 1964. Los diferentes autores consultados obtienen remisionesque oscilan entre 20 y 50 por ciento.

Se conoce bien la acción de las hormonas córticosuprarrenales sobrelas manifestaciones hemorrágicas; aunque el mecanismo exacto de estaacción no está actualmente precisado, es difícil de concretar la partereal que estas hormonas tienen en la curación de la púrpura trombo-pénica idiopatica. Así podemos preguntarnos: Ja corticoterapia tieneuna acción curativa real en las púrpuras trombopénicas idiopáticas osolamente una acción temporal sobre la elevación del número de pla-quetas? El Prof. BERNARD, en 31 casos de púrpura trombopénica idio-patica aguda les somete a corticoterapia a dosis elevadas y observaremisión en 29, mientras que en púrpuras trombopénicas agudas notratadas, en el mismo período de tiempo, obtiene el mismo número deremisiones. La corticoterapia tiene una acción cierta en la elevación delnúmero de plaquetas, como lo demuestra esencialmente el efecto obte-nido en las púrpuras crónicas en donde la larga evolución permite eli-minar toda posibilidad de ascenso esplantaneo. La corticoterapia, sóloexcepcionalmente, da un 2'8 por ciento de remisiones en las púrpurascrónicas (este criterio no es compartido por nuestra Escuela). Es difícilafirmar en estos casos el papel decisivo del tratamiento, habiéndosedado, aunque rara, la existencia de remisiones espontáneas tardías en laspúrpuras trombopenicas crónicas (6 por ciento de casos) desprovistas

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de toda terapéutica. La incertidumbre persiste en la verdadera acciónde la cortico-terapia en la evolución favorable de las púrpuras trombo-pénicas idiopáticas, y más particularmente en las púrpuras de evolucióncorta en las que existen con tanta frecuencia curaciones espontáneas.

Nuestra conducta ante una púrpura trombopénica idiopática es, enprimer lugar, actuar con dosis altas de corticoldes, después pasar .a laesplenectomía y, finalmente, si la esplenectomía fracasa, usar inmunosu-presores. Siempre hemos pospuesto a último término la esplenectomiaagotando todas las posibilidades de la corticoterapia. Hemos e . plenecto-mizado a 8 pacientes todos ellos refractarios al tratamiento con corti-coides, de los cuales hemos tenido cinco remisiones y tres fracasos.. En

la actualidad, la valoración de los datos clínicos y terapéuticos previosa la esplenectomía ha perdido todo su valor desde que las pruebas iso-tópicas pueden precisar con la máxima exactitud el lugar de la secues-tración esplénica plaquetaria.

Según NAJEIS, existe una clara correlación entre el 'lugar donde seproduce la secuestración y los resultados de la esphrtectomfa. Cuandoexiste una verdadera secuestrac'än esplénica, se produce un 12 por cien-to de fracasos; cuando la secuestración es hepato-espIénica (mixta) un:33 por ciento; y cuando tan sólo es hepática un 75 por ciento; .en 40 pa-cientes en los cuales no se practicó la prueba iot6pica 'se observó un52 por ciento de fracasos. •

La hipótesis de un mecanismo inmunológico en la patogenia de lapúrpura trombopénica idiopatica ha conducido a numerosos autores aensayar los inmunosupresores en el tratamiento de los casos refractariosmúnmente utilizados son los siguientes: La 6-mercaptopurina de todosconocida, a dosis de 1'5-2'5 mg./kg./día; la Azathioprina a 3-4 mg./kg.//día, nosotros usamos dosis de 2'5 mg.; el Clorambucil de 3 a 6 mg./kg./,/día; la Vimblastina de 5 a 10 mg. semanales. Nosotros no tenemosninguna experienc . a con el Clorambucil ni con la Vimblastina. Estos in-muno,upresores han sido empleados solos, asociados entre ellos o a la.corticoterapia. Hemos tomado de BURONELE la definición de concepto deremisión: remisión excelente = 200.000 plaquetas, sin terapia; buena.200.000 plaquetas más terapia; parcial 100.000 plaquetas más terapia;fracaso menos de 100.000 plaquetas. Hemos tratado 8 pacientes por-ilÌmuno upresores, 7 con Azathioprina, y sólo en un paciente hemosempleado la 8-mercaptopurina, todos ellas eran mayores de 15 años. Trescasos fueron resistentes a la prednisona-esplenectomía. Hemos obtenidoseis excelentes remisiones, una buena remisión y un fracaso. El númerode respuestas favorables -obtenidas en nuestra casuística es equiparabley aun superior a la mayoría de los trabajos publicados.

Una amplia revisión de la literatira nos ha permitido poder obtenerY establecer comparaciones estadi ticas del resultado obtenido con el

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USO de corticoides, esplenectomía e inmunosupresores en la púrpuratrombopénica idiopática. La esplenectomía y los inmunosupresores, danun porcentaje de remisiones parecida. Dos casos clínicos de púrpuratrombopénica idiopática tratados con inmunosupresores ilustran lo an-tedicho.

Se trata de un paciente de 54 arios que, junto a manifestacioneshemorrágicas de tipo equimótico-petequial en extremidades y mucosabucal presentaba paresia del motor ocular externo del lado derecho. Exis-tían 400 plaquetas por mm.3 con número normal de hematíes y leucoci-tos, y en el mielograma existían abundantes megacariocitos no forma-dores de plaquetas. Fue sometido a tratamiento con Prednisona 2'5mg.//kg./día durante quince días, no ascendiendo el número de plaquetas.Entonces se procedió a la esplenectomía ascendiendo las plaquetas aun número normal para volver a los pocos días a descender. Se trató con6-mercaptopurina y observamos que paulatinamente ascendía el númerode plaquetas. En la actualidad se encuentra sin terapéutica y en remi-sión completa.

El segundo caso se trata de una niña de 12 arios que en el ario 1966,al presentarse la menarquia, presentó una menorragia incoercible, perosin diatesis hemorrágicas cutaneomucosas. La exploración hematológicaindicó una medula con abundantes megacariocitos no formadores de pla-quetas con un número normal de hematíes, pero con 35.000 plaquetas.Ante el fracaso del tratamiento corticoideo y esplenectomía el pacientefue sometido a tratamiento con Azathiaprina con lo que se logra ascen-der el número de plaquetas y resolver las diatesis hemorrágicas. Actual-mente está en fase de remisión sin tratamiento.

Hemos tenido ocasión de estudiar cinco casos de anemia hemolíticaautoinmune, desde 1965-1970. En cuatro de ellos se pudo poner de ma-nifiesto la existencia de autoanticuerpos y su especificidad. A excep-ción hecha de un niño de 6 arios, todos los demás eran mayores de15 arios, y no existía un predominio franco de un tipo de sexo sobreotro. El comportamiento terapéutico de nuestros casos, ha seguido, engeneral, los cánones clásicos emitidos por GERVAL SALRICH en el ario 1967en su nueva clasificación de las anemias hemolíticas autoinmunes. Elprimero de nuestros casos clasificados como tipo V o mixto, no respon-dió a terapéutica corticoidea ni a la 6-mereaptapurina, pero sí a la es-plenectomía. Los casos 2 y 4 corresponden ambos al tipo IV, respon-diendo a la terapia corticodea como clásicamente describen todos losautores. El caso 3, de tipo I, con aglutininas frías, que en general res-ponde de una manera anárquica a los corticoides y a la esplenectomía,respondió a la Aazathioprina. En cuatro de nuestros casos en los que elproceso hemolítico pudo ser detectado desde el inicio de la enfermedadcontinuaba siendo evidente, aunque en grado menor, una vez alcanzada

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la remisión. A continuación vamos a referirnos asimismo a dos casosclínicos de anemia hemolítica autoinmune vividos por nosotros.

El primer paciente era un varón de 35 arios que acudió a la Escuelade Hematología presentando un síndrome febril con dolor en fosa lum-bar derecha y disuria, polaquiuria, tos irritativa no productiva, que ala exploración clínica y radiológica encontramos un síndrome de con-densación en la base del hemitorax derecho. La exploración hematoló-gica evidenció una anemia importante con número normal de leucocitosy de plaquetas y una gran hiperplasia de la seria roja, en medulaósea. El estudio inmunohematológico puso de manifiesto un test deCoombs directo positivo. Se somete al paciente a tratamiento con Pred-nisma, 150 mg./día y, al mes de tratamiento normalización absolutadel síndrome hemolítico, aunque con persistencia de la positividad engrado menor del test de Coombs.

El segundo paciente era un varón de 66 años que en agosto de 1969,después de un proceso febril que cede con antibióticos, el paciente em-pieza a presentar disnea de esfuerzo y edemas maleolares, palidez ysubictericia conjuntival. La exploración clínica puso de relieve que setrataba de un paciente enfisematoso y que clínica y radiológicamentepresentaba un síndrome de condensación en base de hemitórax çlerechocon insuficiencia cardíaca congestiva. Una intensa anemia con un testde Coombs directo positivo (IgM autoinmune) y juntamente con otrascomplicaciones acompañantes puso de relieve la anemia hemolítica. Seadministraron al paciente 100 mg. de Prednisona diarios la cual essustituida por Azathioprina (150 mg./día) al no ascender el número dehematíes a los quince días de tratamiento; con tratamiento inmunosu-presor la anemia desaparece suprimiéndose el tratamiento a los treintadías. Un mes más tarde apareció fiebre, adenopatías generalizadas, granesplenomegalia. La biopsia de una de las adenopatías indicó que setrataba de un linfogranuloma de Hodgkin, del que el paciente fallece.

FISHER, en 1947, y EVANS y DUANE, en 1949, y posteriormente estosmismos autores en los años 1951 y 1959 publican la asociación de anemiahemolítica autoinmune y púrpura trombopénica idioplitica. Hasta 1964sólo 37 publicaciones han sido observadas en la literatura. En una re-visión de 399 casos de púrpura trombopénica idiopática y 367 casos deanemia hemolítica autoinmune estudiados en la Clínica Mayo, sólo enseis casos la asociación se presentó como enfermedad primitiva y en16 asociada a una enfermedad general.

En 1964 BERNARD y BRUNED, publican diez casos de síndrome deEvans. Estas diez observaciones se hallaban entre 110 casos de anemiahemolítica autoinmune y 230 de púrpura trombopénica idiopatica. Lafrecuencia en la presentación de esta asociación es, pues, de una granrareza. Se presenta por igual en ambos sexos. Con bastante frecuenciaa la anemia hemolítica y a la púrpura trombopénica se asocia una leu-

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copenia (en 11 casos de los 37 publicados hasta. 1964). Las diversas te-rapéuticas empleadas (corticoides, inmunosupresores, esplenectomía,etc.) no modifican las alteraciones inmunohematológicas cualesquieraque .sean los resultados clínicos obtenidos. La instalación de las dos afec-ciones de púrpura trombopénica y anemia hemolítica autoinmune es confrecuencia disociada.. La hemolisis y la trombopenia puedan aparecersimultáneamente, presentar un espacio de tiempo cronológico, que es aveces de años, lo que explica que la enfermedad puede presentarsedurante largos años como una anemia hemolítica autoinmune o comouna • púrpura trombopénica idiopática.

En las observacionees de la literatura la hemolisis y la trombo--penia evolucionan cada una por su propia cuenta, todas las asociacionesteóricamente posibles • son halladas. Los elementos del síndrome hema-tológico aparecen, se esfuman, evolucionan o se repiten sin unión noso-lógica entre ellas. En 8 pacientes los accidentes evolucionaban por masde diez años. Nosotros hemos tenido ocasión de observar 2 casos desíndrome de Evans; un niño de 8 años y una mujer de 46. El inicio delproceso en ambos casos fue una anemia hemolítica autoinmune; en elsegundo caso evidenciamos la presencia de una leucopenia. El procesohemolítico inicial fue resistente a la terapéutica corticoidea e inmunosu-presora, respondiendo la esplenectomía en el primero de nuestros casos,mientras que con Prednisona se solucionó la sintomatología de la anemiahemolítica del segundo caso. Si en el paciente de 8 arios la corticoterapiáremitió el síndrome hemorrágico, en el segundo caso se asociaron inmu-nosupresores, Concretamente la Azathioprina a la Prednisona. Este pri-mer caso ya hemos dicho se trata de un paciente varón de 8 arios queacudió a la Escuela de Hematología presentando anemia intensa con --una esplenomegalia de cinco traveses de dedo y hepatomegalia; A laexploración hematológica confirmarnos la anemia sin trombopenia y conuna gran hiperplasia de la serie roja en médula ósea y test de COombs'directo positivo IgM anti I. Fue sometido a tratamiento con dosis altas.de Prednisona a la que asociarnos Azathioprina sin resultado positivo. El .estudio de la vida media eritrocitaria (Cr. 51) demostró que se hallabaintensamente acortada (5 días) y con franca secuestración esplénica.. Lapráctica de una esplenectomía normalizó por completo la cifra de hema-tíes. A los dos meses aparece púrpura equinaótica y petequial disemina-da, 15.000 plaquetas. Con tratamiento vorticoideo se soluciona el sín-drome hemorragípero. Después de un aíro, se normaliza dicha hematogíay aparece nuevamente una gran anemia con test de Coombs directo-positivo (IgM, anti I). A los seis meses del segundo síndrome hemolíticonuevas diátesis hemorrágicas y trombopenia de 15.000 plaquetas. Las-células LE y anticuerpos antinucleares siempre fueron negativos' en estepaciente.

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El segundo de nuestros casos era una paciente de 46 años que pre-sentó un síndrome hemático inicial solucionado totalmente con Predni-sona en treinta días. La paciente pasa un año con buen estado generaly sin anemia, después del cual aparece púrpura equimática y petequialdiseminada, junto con 10.000 plaquetas. Se normaliza el cuadro conPrednisona. A los pocos meses se repite el cuadro hemorragípero que nologra solucionar el trattamiento corticoideo, por lo que se asocia a Aza-thioprina a la terapéutica con buen resultado.

De manera caprichosa se van sucediendo en esta paciente los cua-dros trombopénicos hasta llegar a un máximo de cinco. No pudimoshallar en esta paciente enfermedad asociada sistémica alguna que nosexplicara la caprichosa evolución de un cuadro hemolítico trombopénico(células LE negativas, anticuerpos anti PNA negativos).