Control de las enfermedades Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecherasmetabólicas en vacas lecheras

Roberto Farina DVM – Fatro Group

Alta incidencia de Alta incidencia de enfermedades metabólicasenfermedades metabólicas

El control de las enfermedades El control de las enfermedades metabólicas es de crucial importancia en metabólicas es de crucial importancia en

los rodeos lecheros modernoslos rodeos lecheros modernos

Alimentación y Manejo intensivoAlimentación y Manejo intensivo Susceptibilidad en las vacas de alta Susceptibilidad en las vacas de alta

producciónproducción

MetabolismoSon todos los cambios bioquímicos y físicos que se producen en el organismo que posibilitan su crecimiento y funcionalidad

Regulación del metabolismoRegulación del metabolismo

La coordinación del metabolismo de los tejidos del organismo involucra 2 tipos de regulación:

Homeostasis.Homeorhesis.

Homeostasis Homeostasis – – Resistencia al CambioResistencia al Cambio

Mantenimiento del equilibrio fisiológico.

Este control trabaja para mantener constantes las condiciones dentro del ambiente interno.

Es la propiedad de regresar un sistema al estado en que se encontraba antes de ser alterado.

Homeorhesis Homeorhesis – Mantenimiento del Flujo– Mantenimiento del Flujo

Un ejemplo de esto es el “período de transición” en la vaca lechera, donde una serie de coordinados cambios ocurren para llevar adelante una lactancia exitosa.

Cambios coordinados en el metabolismo para adaptarse a un nuevo estado fisiológico.

El período de transiciónEl período de transición

3 semanas antes y 3 semanas después del parto (Grummer 1995)

La mayoría de las enfermedades infecciosas o metabólicas en la vaca lechera ocurren durante o inmediatamente después de este período.

Preñada Seca

Vacía Lactando

Cambio extremo

Balance Energético NegativoBalance Energético Negativo

Después del parto los requerimientos extra de energía Después del parto los requerimientos extra de energía para la lactación no son abastecidos por el alimentopara la lactación no son abastecidos por el alimento

Adapted from Bell by Drackley 19994 dias postparto

Consumo de Materia Seca alrededor Consumo de Materia Seca alrededor del partodel parto

Parturition

Bertice 1992

0

5

10

15

20

25

30

35

-20

-18

-16

-14

-12

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

day relative to calving

lb o

f d

ry m

att

er/

day

Demanda de glucosa vs aporte de Demanda de glucosa vs aporte de glucosa durante el peripartoglucosa durante el periparto

Después del parto la provisión de glucosa es menor que la demanda en alrededor de 500 gr/día

Overton 1998 & Douglas 1998

Centralidad de el Centralidad de el HígadoHígado

Su rápida adaptación para soportar la lactancia es central para una transición sin contratiempos

El hígado es el cruce de rutas del metabolismo

Gluconeogenesis

Glycogenesis

Glycogenolysis

Synthesis ofLipoprotein

Synthesis ofCholesterol

Synthesis ofPhospholipids

Deamination of Aminoacids

Transamination reactions

Synthesis of Urea

Synthesis of Amino Acids

Synthesis of Albumin

Synthesis of Clotting Factors

Synthesis ofFibrinolytic

Factors

Oxidation of Fatty Acids

Ketogenesis

Bile production

Metabolism of Hormones

Metabolism of Vitamins

Detoxification of Xenobiotics

Detoxification of Drugs

Detoxification of end-metabolism

products

Adaptación hepática para la Adaptación hepática para la lactancialactancia

Prepartum Postpartum Incremento

Flujo hepático de sangre

1140 l/h 2099 l/h + 84%

Consumo de Materia Seca

9.8 kg/d 14.1 kg/d + 44 %

Consumo hepático de Oxígeno

1619 mmol/h3159

mmol/h+ 95 %

Actividad metabólica del hígado

4.4 mmol O2/g8.6 mmol

O2/gX 2

Los grandes desafíos de el hígado Los grandes desafíos de el hígado durante el período de transicióndurante el período de transición

Extensa movilización de ácidos grasos

Dramático

incremento de la actividad metabólica

Altos requerimientos de energíaAltos requerimientos de energía

Hígadograso

Intoxicación

amoniacal

Estrés oxidativo

Medidas efectivas para controlar Medidas efectivas para controlar enfermedades metabólicas en enfermedades metabólicas en vacas lecherasvacas lecheras

L-Carnitina y sus múltiples ventajas para tratar desórdenes metabólicos

Proliferadores peroxisomales

Vías para detoxificar amoníaco

Control del estrés oxidativo

Hígado GrasoHígado Graso

Quemando grasa hepática

Síndrome de Síndrome de movilización de grasasmovilización de grasas

TG´s se acumulan el el hígado en la mayoría e las vacas en las primeras semanas post-parto.

El Hígado graso es común en la mayoría de las vacas (más del 50% de vacas lecheras de alta producción)

Las vacas movilizan ácidos grasos desde el tejido adiposo para cubrir el déficit de energía

Vacuoles in hepatocytes of a liver showing steatosis

Metabolismo lipídico durante el Metabolismo lipídico durante el período de transiciónperíodo de transición

Tejido adiposo

NEFA

TG

NEFA

TG

VLDL

Hígado

Hígado Graso

Peroxisomas

Mitocondria

- Insulina

+ Estress Hormones

CPT

BETA-OXIDACIÓNBETA-OXIDACIÓN

CO2 Cuerposcetónicos

Concentración sérica de NEFA Concentración sérica de NEFA alrededor del partoalrededor del parto

NEFA

m

M/L

Weeks relative to calving

Concentración sérica de NEFA Concentración sérica de NEFA alrededor del partoalrededor del parto

NE

FA c

on

cen

trati

on

m

Eq

/L

Days from parturition

Underwood 1998

Cambios en la concentración de TG`s Cambios en la concentración de TG`s en hígado y su relación con el partoen hígado y su relación con el parto

Liv

er T

G -

% D

M b

asis

Day relative to calving

Vazquez-Anon 1994

Acumulación lipídica en hígadoAcumulación lipídica en hígado

Deterioro de la función hepáticaSíntesis y biotransformación de

metabolitosDetoxificación y excreción de

deshechos tóxicos y xenobióticos

Detrimento en la salud, bienestar, productividad y reproducción en la vacas lecheras

Acumulación lipídica en hígadoAcumulación lipídica en hígado

Disminución del consumo

Baja performance reproductiva

Disminución en la producción de

leche

Disminución de la inmunidad

Hígado GrasoHígado Graso

Está asociado con un incremento de las enfermedades metabólicas e infecciosas:

CetosisDesplazamiento el abomasoFiebre de lecheSíndrome de vaca caída InfertilidadMastitisMetritis

Efectos de los NEFA en la Efectos de los NEFA en la secreción de IgM por los PBMCsecreción de IgM por los PBMC

N. Lacetera 2004

Efectos de los NEFA en la secreción Efectos de los NEFA en la secreción de Interferón-de Interferón-γγ por los PBMC por los PBMC

N. Lacetera 2004

Curtis 1989

Altos NEFA e Hígado graso están relacionados Altos NEFA e Hígado graso están relacionados con un deterioro del sistema inmunecon un deterioro del sistema inmune

Inci

den

cia

de

Mas

titi

s (3

0 d

ías)

Hepatic fat increment(2 wk after vs. 2 wk before calving)

Control of hepatic lipidosisControl of hepatic lipidosis

Tejido adiposo

NEFA

TG

NEFA

CPT

β-oxidaciónβ-oxidación

TG

VLDL

Liver

CO2 KetoneBodies

Hígado Graso

Peroxisomas

Mitocondria

Reduciendo la movilización de

NEFA

Estimulando la β-oxidación mitocondrial

Estimulando la β-oxidación peroxisomal

Estimulando la síntesis de VLDL

Activación de la β-oxidaciónActivación de la β-oxidación

Baja tasa de síntesis y secreción de VLDL en el hígado de rumiantes

Oxidación es el medio mas importante para disminuir el exceso de ácidos grasos del hígado

L-CarnitinaL-Carnitina

La membrana interna de la mitocondria La membrana interna de la mitocondria es impermeable a los ácidos grasos es impermeable a los ácidos grasos

Carnitine

La Carnitina transporta los FA al interior de la mitocondria donde son quemados para

producir energía (β-oxidación)

The Carnitine Shuffle

Activación de la Activación de la ββ-oxidación -oxidación peroxisomalperoxisomal

Camino alternativo para oxidar FA cuando ocurre la extensa movilización de NEFA

Es inducida por la grasa de la dieta, inanición, diabetes y algunos compuestos

PROLIFERADORES PROLIFERADORES PEROXISOMALESPEROXISOMALES

HEPAGENHEPAGEN

Ácido fenoxi-alfa-isobutírico

Ácido fenoxi-2-metil-2 propiónico

O C

CH3

CH3

C

OH

O

SUBSTANCIA ACTIVA:SUBSTANCIA ACTIVA:

HEPAGENHEPAGEN

Hepagen actúa ligando PPARα (Receptor Activado por Proliferadores Peroxisomales tipo alfa)

Un receptor nuclear perteneciente a la familia PPAR

Receptores que juegan un rol central en la coordinación del balance energético

Receptores Activados por Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales (PPARs) Proliferadores Peroxisomales (PPARs)

3 isotipos principales: PPARα, PPARδ (or β), PPARγ

Factores de Transcripción Una vez activados, los

PPAR`s se ligan al ADN y regulan la transcripción de los genes

Los ligantes para los PPAR`s son los ácidos grasos libres y los eicosanoides

Genes

Enzimas

Metabolismo 

HEPAGEN: Mecanismo de AcciónHEPAGEN: Mecanismo de AcciónActivados por Hepagen, el PPARα interactúa con RXR y

despues, ligandose a elementos Específicos de Respuesta (PPREs) regula la expresión de un conjunto de genes involucrados en el catabolismo de los ácidos grasos

RXR: Retinoid X Receptor

PPARαPPARα

Un regulador central del metabolismo lipídico hepáticoControl del transporte y consumo de

los ácidos grasosActivación de ácidos grasos de larga

cadena en Acyl-CoA (Acyl-CoA sintetasa)

Enzimas involucradas en la β-oxidación

Metabolismo de las Lipoproteínas

HEPAGENHEPAGEN

Estimula la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial

Promueve el catabolismo de los ácidos grasos

Reduce la síntesis hepática de triglicéridos

Eleva el colesterol HDL (importante en la esteroidogénesis y fertilidad)

La única droga específica para el hígado graso disponible en veterinaria

HEPAGENHEPAGEN

Estimulante de la capacidad regenerativa del hígado

Intoxicación AmoniacalIntoxicación Amoniacal

Incrementando la capacidad detoxificante del hígado

Intoxicación Intoxicación AmoniacalAmoniacal

Raciones bajas en energía digestible

Alto nitrógeno no proteico(urea)

Exceso de proteína degradable en dietaDisminución de la

capacidad de detoxificación hepática

Gluconeogénesis a partir de aminoácidos

Hígado graso Acidosis Cetosis Intoxicaciónes Enfermedades

infecciosas

La acumulación de triglicéridos en el La acumulación de triglicéridos en el hígado reducen la capacidad ureogénica hígado reducen la capacidad ureogénica

en mas de un 40%en mas de un 40%

Strang 1998

Intoxicación amoniacal en el Intoxicación amoniacal en el peripartoperiparto

El amoníaco en sangre se duplica cuando se incrementa la concentración de TG en el hígado durante el periparto (Zhu 2000)

Las vacas en lactación temprana a menudo consumen mas proteína total y degradable que en el preparto

Toxicidad el amoníacoToxicidad el amoníaco

Afecta el metabolismo intermedio Disminuye la habilidad de los

hepatocitos para sintetizar glucosa Incrementa la incidencia de

desórdenes metabólicos Reduce la producción de leche Afecta óvulos y embriones y reduce

la performance reproductiva

Amoníaco inhibe fuertemente la capacidad Amoníaco inhibe fuertemente la capacidad del hígado de sintetizar glucosadel hígado de sintetizar glucosa

(Overton 1999)

METABOLASEMETABOLASEAcción detoxificante sobre el amoníacoAcción detoxificante sobre el amoníaco

L-Ornithine L-Citrulline L-Arginine Aspartic acid Glutamic acid L-Carnitine

Detoxificación hepática del amoníacoDetoxificación hepática del amoníaco

La ureogénesis tiene lugar en el hígado y es esencial para la detoxificación del amoníaco

Citrulline

ArginineOrnithine

Aspartic acid

UREA CYCLE

UREA

AMMONIA

Detoxificación extrahepática del Detoxificación extrahepática del amoníacoamoníaco

GLUTAMINE

GLUTAMIC ACID

+AMMONIA

ASPARAGINE

ASPARTIC ACID+

AMMONIA

AMMONIA

Excreción renal

UREAUREA

AsparagineGlutamine

Aspartic acid Glutamic acid

OrinaOrina

AmoníacoAmoníaco

UREA CYCLE

AmoníacAmoníacoo

La administración EV de Carnitina previene La administración EV de Carnitina previene la hiperamoninemia en rumiantesla hiperamoninemia en rumiantes

AM

MO

NIA

µm

ol/

L

Time, minutesChapa 1998

Changes in plasma ammonia in sheep following i.v. L-carnitine administration

and oral urea load test

Control

Carnitine

Estrés OxidativoEstrés Oxidativo

El último desafío

ROS y radicales libresROS y radicales libres

Los ROS se generan mas rapidamente de lo que pueden ser neutralizados por los mecanismos antioxidantes

Especies de Oxígeno Reactivo

(ROS) son productos

intermedios del metabolismo

oxidativo

Estrés OxidativoEstrés Oxidativo

Origen de ROSOrigen de ROS

Continuamente producidos por las células y removidos por los sistemas antioxidantes de defensa

Producción de energía en la mitocondriaAlgunas reacciones enzimáticasProcesos de detoxificaciónRespuesta inmune

Toxicidad por ROSToxicidad por ROS

Alta predisposición para interactuar con otras moléculas

Causan notable daño a las células y tejidos

Los ROS son dañinos bajo las llamadas condiciones estresantesInflamaciones, InfeccionesEstrés ambientalVacas de alta producción

Estrés oxidativo y Enfermedades Estrés oxidativo y Enfermedades MetabólicasMetabólicas

Estrecha relación entre estrés oxidativo y la recuperación de enfermedades metabólicas

Los ROS afectan:La función mitocondrialLa respuesta inmuneLa perfusión tisularLa actividad enzimáticaEl ADNLas membranas lipídicas

METABOLASEMETABOLASEActividad antioxidanteActividad antioxidante

L-Carnitina

Ác. Tióctico

Glicina

El ác. Araquidónico y el estrés El ác. Araquidónico y el estrés oxidativooxidativo

El ác. Araquidónico juega un importante rol en la inflamación

El ác. Araquidónico juega un importante rol en la producción de radicales libres vía el sistema NADPH oxidasa

Membrane Phospholipids

PL

PGLT

Inflammation

NADPHOxidase

Oxidative stress

Efecto de la Carnitina sobre el Efecto de la Carnitina sobre el metabolismo del ác. Araquidónicometabolismo del ác. Araquidónico

Carnitina reduce la disponibilidad de ác.araquidónico y el estrés oxidativo

(Pignatelli 2003)

Membrane Phospholipids

PL

PGLT

NADPH Oxidase

Oxidative stress

AA CARNITINE

Inflammation

β-O

XID

ATI

ON

Ácido Tióctico o LipoicoÁcido Tióctico o Lipoico

Pasando de disulfidrilo a disulfuro y viceversa ,éste es un eficiente sistema

de óxido reducción

Ácido Tióctico/LipoicoÁcido Tióctico/LipoicoEl antioxidante idealEl antioxidante ideal

Único por su capacidad de actuar como antioxidante tanto en grasa como en agua

Elimina la mayoría de los ROS Es capaz de regenerar la Vit.C, Vit.E y el

Glutatión Tiene acción quelante sobre metales

GlicinaGlicina

Glicina, un simple aminoácido no esencial, es un bien conocido inhibidor de la neurotransmisión, que actúa vía un canal de cloro

Las células de Kupffer y otros macrófagos expresan un canal de cloro que la glicina activa

El efecto inhibitorio de la glicina en éstas células reduce la producción de ROS y citoquinas

El rol antiesteatósico de los El rol antiesteatósico de los Proliferadotes PeroxisomalesProliferadotes Peroxisomales

Regulador específico el metabolismo lipídico

Promueve el catabolismo de los Ácidos Grasos

Combate el Hígado Graso y los desórdenes metabólicos asociados

¿Cuándo tratar?¿Cuándo tratar?

Metabolase & Hepagen

IndicacionesIndicaciones

Tratamiento preventivo al secado de las vacas

Desórdenes en el Periparto (Fiebre de leche, Cetosis, Desplazamiento de Abomaso, Retención de Placenta, Mastitis)

Programas Médicos de la vaca recién parida

Gracias

Estas diapositivas están disponibles en el sitio www.metabolase.com