Documento de Consenso sobre el diagnóstico y tratam iento de la Infección

Tuberculosa Latente en los pacientes candidatos a t erapias biológicas

Panel de expertos

Coordinadores y Redactores

Dra. Isabel Mir Viladrich 1 Dr. Esteban Dauden Tello 2 Dr. Guillermo Solano 2 Dr.

Francisco Javier López Longo 3 Dr. Carlos Taxonera 4 Dra. Paquita Sánchez 5 Dr.

Xavier Martínez Lacasa 6 Dra. Mercedes García Gasalla 7 Dr. Jordi Dorca 8 Dr.

Miguel Arias Guillén 9 Jose María García García 10

1Servicio de Neumología. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca.

2 Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

3 Servicio de Reumatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

Madrid .

4 Servicio Aparato Digestivo Hospital Clínico San Carlos e Instituto de Investigación

del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid

5 Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital del Mar. Barcelona.

6 Unidad control de Tuberculosis Hospital Universitari Mutua de Terrassa

7 Servicio de Medicina Interna. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Son

Llàtzer. Palma de Mallorca

8 Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat.

Barcelona

9 Servicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias-Instituto

Nacional de Silicosis. Oviedo

10 Servicio de Neumología. Hospital San Agustín. Avilés.

Resumen

El riesgo a enfermar de tuberculosis (TB) se halla aumentado en los pacientes con

enfermedades inflamatorias crónicas y en tratamiento inmunosupresor, en particular

con terapia anti-TNF (anti-tumor necrosis factor). La detección de la infección

tuberculosa latente y el tratamiento preventivo dirigido a reducir el riesgo de

progresión a TB es obligatoria en estos pacientes.

Este Documento de Consenso resume la opinión de expertos y conocimientos

actuales de las terapias biológicas, incluyendo los tratamientos bloqueantes del

TNF. Se establecen recomendaciones para la utilización de las técnicas de

liberación de interferón-gamma (IGRAs) y la prueba de la tuberculina (PT) para el

diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente en estos pacientes.

Abstract

Tuberculosis risk is increased in patients with chronic inflammatory diseases

receiving any immunosuppressive treatment, notably tumor necrosis factor (TNF)

antagonists therapy. Screening for the presence of latent infection with

Mycobacterium tuberculosis and targeted preventive treatment to reduce the risk of

progression to TB is mandatory in these patients.

This Consensus Document summarizes the current knowledge and expert opinion of

biologic therapies including TNF-blocking treatments. It provides recommendations

for the use of Interferon-gamma release assays (IGRA) and tuberculin skin test (TST)

for the diagnosis of latent tuberculosis infection in these patients, and for the type

and duration of the preventive therapy

Palabras clave

Enfermedades inflamatorias crónicas

Infección tuberculosa latente

Terapias biológicas

Técnicas de liberación de interferón gamma (IGRAs)

Keywords

Chronic inflammatory diseases

Latent tuberculosis infection

Biologic therapies

Interferon-gamma release assays(IGRAs)

Índice:

Tabla de los principales acrónimos utilizados

1. Introducción

1.1. Justificación y Objetivos del documento

1.2. Metodología

2. Fármacos de tratamientos biológicos: bases bioló gicas, mecanismos de

acción y efectos adversos

2.1. Bases biológicas

2.2. Mecanismos de acción

2.3 Efectos adversos

3. Tratamientos Biológicos en enfermedades reumatol ógicas. Indicaciones

actuales

4. Tratamientos biológicos en la Enfermedad Inflama toria Intestinal (EII).

Indicaciones actuales

5. Tratamientos biológicos en la psoriasis. Indicac iones actuales

6. Riesgo de tuberculosis con los tratamientos biol ógicos: bases

inmunológicas

6.1. Células T CD8+ e inmunidad frente a M. tuberculosis

6.2 Riesgo de tuberculosis con los agentes anti-TNF

6.3 Consideraciones finales sobre tuberculosis y estado inmunológico

7. Técnicas de diagnóstico de la infección tubercu losa latente (ITL). Utilidad en

enfermos inmunodeprimidos

7. 1 Práctica clínica actual

7. 2 Técnicas diagnósticas basadas en la liberación de interferón gamma

7.3 Interpretación de los resultados en pacientes candidatos a tratamientos

biológicos

8. Tratamiento de la infección tuberculosa latente: pautas de tratamiento y su

monitorización

8.1 Pautas de tratamiento

8.2. Selección de una pauta.

8.3 Tratamiento de la ITL en cepas multidrogoresistentes (MDR)

8.4 Monitorización del tratamiento de la ITL

8.5 La infección tuberculosa latente y su tratamiento en pacientes candidatos a

terapias biológicas

9. Recomendaciones del Documento de Consenso

10. Conflicto de intereses

11. Bibliografía

1. Introducción

En esta última década el desarrollo de las terapias biológicas ha supuesto un cambio

definitivo en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como

artritis reumatoide (AR) espondilitis anquilosante (EA), artritis idiopática juvenil (AIJ),

enfermedad de Crohn (EC), colitis ulcerosa (CU), psoriasis, artritis psoriasica y

otras . En 1998, Food and Drug Administration (FDA) (1) autorizó el uso del

infliximab en aquellos pacientes resistentes al tratamiento inmunomodulador

convencional y desde entonces se han comercializado más de 20 nuevos fármacos

para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente

(EIMI) donde el tumor necrosis factor α (TNF) y receptores del TNF juegan un papel

clave en las respuestas inmunes en la inflamación aguda y crónica (2). Su

mecanismo de acción como antagonistas del TNF en forma de anticuerpos

monoclonales anti-TNF o proteínas de fusión de TNF se ha convertido en un valioso

tratamiento que permite bloquear citoquinas y otros mediadores de la inflamación

que modifican y modulan los complejos procesos del sistema inmunitario afectado.

El TNF es importante en la respuesta inmune, lo que sugiere que los fármacos que

lo inhiben pueden aumentar el riesgo de infecciones y la reactivación de la

tuberculosis (TB). Además, el TNF se halla implicado en la patología de la infección

tuberculosa latente (ITL), sobre todo en el mantenimiento de la integridad y la

función de los granulomas (3,4).

La vigilancia posterior a la comercialización de los primeros fármacos biológicos

autorizados (infliximab y etanercep) muy pronto reveló la aparición de casos de TB

asociados (5). A nivel nacional, (6) desde febrero de 2000 se organiza un sistema de

vigilancia activa de recogida de datos en BIOBADASER (Base de Datos de

productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología). La evidencia de

los casos reportados muestra una importante asociación entre terapia con infliximab

y aumento de riesgo de tuberculosis activa. Ello obligó muy pronto a establecer en

nuestro país directrices y recomendaciones como la publicada en 2003 por

GETECCU, (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa)

(7), para la prevención de la tuberculosis en los pacientes candidatos a Infliximab.

El diagnóstico y tratamiento preventivo con isoniazida (INH) durante 9 meses de los

pacientes con ITL ha sido bien establecido para la reducción de la probabilidad de

progresión a tuberculosis activa (8) y se ha podido demostrar que la introducción

de protocolos de cribado de la ITL en los pacientes candidatos a terapia anti-TNF ha

reducido la incidencia de tuberculosis en más del 78% (9). Sin embargo, la continua

observación de casos, incluso después de un tratamiento preventivo con INH, (10)

obliga a la revisión de protocolos y a la búsqueda de mejoras en sensibilidad y

especificidad de las pruebas de diagnóstico y tratamiento en esta población

portadora de EIMI, que por sus tratamientos con corticoides y otros fármacos

inmunosupresores presentan un alto riesgo de progresión a tuberculosis activa (11).

1.1. Justificación y Objetivos del documento

La existencia de abundante y reciente información sobre las nuevas terapias

biológicas en los pacientes con EIMI y la falta de unas directrices consensuadas

entre las diferentes Sociedades en nuestro país, justifican la necesidad de un

Documento de Consenso que pretende actualizar la información existente y las

recomendaciones de directrices anteriores basándose en la evidencia científica

disponible y en el consenso de un grupo de expertos. Uno de sus principales

objetivos es proporcionar ayuda en el manejo del diagnóstico de la ITL, tratamiento y

seguimiento de los pacientes candidatos a terapias biológicas.

1.2. Metodología

En la redacción del documento han participado expertos designados por las

diferentes Sociedades Científicas con especial dedicación y experiencia en el

estudio y control de los pacientes candidatos a terapias biológicas. Se han

consultado las últimas ediciones de las directrices nacionales e internacionales

sobre terapias biológicas, diagnóstico y tratamiento de ITL y bases de datos de

Medline y Cochrane hasta diciembre de 2013. De la información obtenida se

establecen recomendaciones basadas en la clasificación de la Infectious Diseases

Society of America (12). Al igual que en el Documento de Consenso sobre

diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis (13) se establecen

recomendaciones según las siguientes categorías de potencia:

-A: buena potencia. Apoya la recomendación.

-B: potencia moderada .Apoya la recomendación

-C: escasa potencia que no permite apoyar ni rechazar la recomendación.

Las recomendaciones que se establecen según la calidad científica son:

-Grado I: recomendación basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado,

controlado y aleatorizado.

-Grado II: recomendación basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado,

pero no aleatorizado, en estudios de cohortes, múltiples series o resultados muy

evidentes de ensayos no controlados.

-Grado III: recomendación basada en la opinión de expertos en estudios

descriptivos o en la experiencia clínica.

2. Fármacos de tratamientos biológicos: bases bioló gicas, mecanismos de

acción y efectos adversos

2.1. Bases biológicas

La inflamación constituye el mecanismo básico de respuesta de la inmunidad innata

frente a cualquier agresión biológica, química, física o mecánica a células y tejidos

del organismo. La respuesta inflamatoria está coordinada por redes reguladoras

complejas de señales inductoras, que inician el proceso y activan señales

mediadoras de la respuesta inflamatoria. Estas señales pro-inflamatorias alteran la

función y la estructura de células, tejidos y órganos, para eliminar la agresión y

reparar el daño tisular. Si diferentes causas alteran o bloquean cualquiera de las

etapas del proceso, la inflamación puede derivar hacia soluciones no deseadas,

como la infiltración tisular por agregados de linfocitos y leucocitos, la biosíntesis

incontrolada de colágeno o el depósito de proteínas, desarrollándose enfermedades

inflamatorias crónicas (14) .

En algunas enfermedades, la inflamación tiene un papel patogénico muy importante,

como ocurre en artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades inflamatorias

sistémicas reumáticas autoinmunes, espondiloartritis, psoriasis, enfermedad

inflamatoria intestinal, diabetes, esclerosis múltiple, sarcoidosis, asma,

ateroesclerosis o enfermedad de Alzheimer. Estas enfermedades tienen en común

una alteración en la regulación de las citoquinas por lo que se ha propuesto

agruparlas bajo el término EIMI.

Las citoquinas son pequeñas proteínas o glicoproteínas producidas generalmente

por células activadas que median el proceso inflamatorio (14,15). Virtualmente todas

las células del organismo son capaces de producir una u otra citoquina. El término

citoquinas de tipo 1 se refiere a aquellas producidas por células Th1 (células T

helper-1 o asistentes): interleuquina (IL)-2, interferón (IFN)-α, IL-12 o factor de

necrosis tumoral (TNF). Las citoquinas de tipo 2 son las producidas por Th2: IL-4, IL-

5, IL-6, IL-10 o IL-13. En condiciones normales y patológicas, modulan las

actividades de células y tejidos, median interacciones intercelulares

extraordinariamente complejas, inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras

citoquinas o sus receptores, y antagonizan o entran en sinergia entre ellas. Con

frecuencia, una citoquina inicial desencadena la expresión de ella y de muchas

otras, creando complejos circuitos de retroalimentación. Se denominan citoquinas

pro-inflamatorias aquellas que favorecen la inflamación, siendo prototípicas IL-1, IL-6

y TNF- α, y citocinas antiinflamatorias que inhiben la producción de las anteriores,

como IL-4 o IL-10. El efecto neto de una respuesta inflamatoria estaría determinado

por el balance entre citoquinas pro- y anti-inflamatorias.

En las EIMI se desconocen los acontecimientos patogénicos primarios por lo que la

fisiopatología y el control de la inflamación son las mejores opciones para su

tratamiento. Muchas de ellas son enfermedades autoinmunes y las respuestas

inmunológicas mediadas por linfocitos autorreactivos B (producción de

autoanticuerpos) y T (producción de células efectoras autorreactivas, citoquinas y

factores solubles pro-inflamatorios) se mantienen en el tiempo debido a estímulos

antigénicos crónicos. En otras no hay producción de autoanticuerpos patógenos,

pero en todas ellas hay activación celular y producción de citoquinas. Para la

activación celular, las células B necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más

señales facilitadoras de las células T (citoquinas). Por otro lado, las células T

necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más señales facilitadoras de las

células presentadoras de antígenos (CPA). La cadena de señales comienza con la

activación de mastocitos y neutrófilos, y su activación mantenida condiciona la

activación de CPA, células T y células B en el proceso de transición durante el que

la respuesta inflamatoria innata evoluciona a respuesta inmunológica adaptativa

(14,16). En la mayoría de estas enfermedades el TNF es esencial para la completa

expresión inflamatoria y, por el contrario, la autolimitación del proceso inflamatorio se

caracteriza por una atenuación de la actividad del TNF.

En las últimas décadas, los avances en inmunología, genética y biología molecular

han permitido desarrollar fármacos capaces de estimular, regular o restaurar la

capacidad del sistema inmunitario, las denominadas terapias biológicas. En

particular, las terapias biológicas actúan directamente sobre los linfocitos B

(depleción o inhibición de la proliferación linfocitaria) o los linfocitos T (bloqueo de la

coestimulación), inhiben o bloquean citoquinas (TNF-α , IL-1 o IL-6) u otros

mediadores de inflamación (moléculas de adhesión), o bloquean factores de

transcripción.

2.2. Mecanismos de acción

El bloqueo de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1 o IL-6) mediante anticuerpos

monoclonales ha conseguido recuperar el control en diversas EIMIs refractarias a

otros tratamientos. Un grupo importante de fármacos actúan bloqueando el TNF- α :

infliximab, adalimumab, golimumab (anticuerpos monoclonales IgG1) y certolizumab

neutralizan el TNF soluble (TNFs) pero también el transmenbrana (TNFtm) (17).

Etanercept (una proteína de fusión que bloquea el receptor p75 del TNF) bloquea el

TNFs con similar intensidad, y al TNFtm, con menor potencia biológica. La unión al

TNFtm interfiere la interacción del TNF con sus receptores TNFR1 (p55) y TNFR2

(p75) neutralizando la señal estimuladora y/o activando la señal inversa que estos

ejercen, lo que suprime las citoquinas proinflamatorias y la activación celular e inhibe

la expresión de moléculas de adhesión inducidas por el TNF. Todo ello da lugar a

una modulación reducida de la inflamación en los tejidos (18). Infliximab y

adalimumab, y con datos controvertidos etanercept, inducen apoptosis en los

monocitos periféricos y en células T de la lámina propia, y este mecanismo anti

proliferativo constituye parte importante de la acción de estos agentes biológicos.

Los anti TNF inducen citotoxicidad celular anticuerpo dependiente y complemento

dependiente. Certolizumab, que carece de la fracción constante de la molécula IgG1,

no induce activación del complemento ni citotoxicidad celular anticuerpo

dependiente.

Otro fármaco anti-citoquinas es el tocilizumab, anticuerpo monoclonal IgG1 frente al

receptor de la IL-6 (19). La IL-6 se une a su receptor IL-R16, formando el complejo

IL-6/IL6-6R que mediante mecanismos intracelulares ejerce efecto proinflamatorio,

amplifica la actividad de moléculas de adhesión y activa células T y B helper, por ello

al bloquear IL-6 la respuesta inflamatoria disminuye (20). Otro mecanismo anti-

citoquinas proinflamatorias es el bloqueo de la IL-1 mediante fármacos como

anakinra que inhibe de forma competitiva su unión a su receptor IL-1R1 (21).

Diversos fármacos biológicos actúan inhibiendo linfocitos T (crucial en la respuesta

inmune adaptativa) o bloqueando su activación. Entre los inhibidores el visilizumab

es un anticuerpo anti-CD3 mientras que daclizumab y basilizumab son inhibidores

del receptor de IL2 (CD25). Abatacept es una IgG1-antígeno 4 asociado al linfocito T

citotóxico (CTLA-4) con alta afinidad para CD80/86 que inhibe la unión de CD28 con

CD80 bloqueando la coestimulación de linfocitos T (22). Rituximab es un anticuerpo

monoclonal frente a CD20, que actúa depleccionando la población de linfocitos CD-

20 positivos por medio de apoptosis, citotoxicidad celular y activación del

complemento.

IL-12 es clave en la respuesta inflamatoria Th1. IL-23 juega un papel primordial en la

función de células Th17, implicadas en la inflamación en EIMIs más evolucionadas.

Briakinumab y ustekinumab (23) son anticuerpos monoclonales frente a la subunidad

p40 que comparten IL-12 e IL-23 y en consecuencia tienen el potencial de inhibir

tanto la activación Th1 por IL-12 como la Th17 por IL-23.

IFN-γ es una citoquina secretada por células Th1 implicada en la activación de

macrófagos, linfocitos Th1 en un feedback positivo, células endoteliales y NK, pero

también estimuladora de otras citoquinas y quimioquinas. Fontolizumab es un

anticuerpo monoclonal IgG1 que ejerce su efecto bloqueando el IFN-γ.

Las enfermedades inflamatorias intestinales se asocian a un paso masivo de células

inmunes al tracto intestinal. Diversos biológicos actúan bloqueando moléculas de

adhesión expresadas en linfocitos y células endoteliales, necesarias para el

reclutamiento de linfocitos activados a los lugares de inflamación (24). La migración

de linfocitos es un proceso multifásico, iniciado por la unión laxa entre selectinas en

linfocitos y endoteliales. Posteriormente se produce la adhesión y el trasvase a áreas

de inflamación mediado todo ello por las integrinas linfocitarias (α4β1, α4β7 y αLβ2)

y sus correspondientes ligandos endoteliales (VCAM-1, MAdCAM-1 e ICAM-1).

Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 que bloquea las integrinas α4β1 y

α4β7 lo que inhibe la migración de linfocitos al tubo digestivo pero también al

sistema nervioso central, lo que se relaciona con la aparición de casos de

leucoencefalopatía multifocal progresiva. (25). Vedolizumab es un anticuerpo

monoclonal IgG1 que inhibe solo la integrina α4β7, y por ello es más selectiva para

el tracto intestinal (26). Receptores de quiomoquinas (CCR9 y CCL25) activan las

integrinas y favorecen la adhesión. Traficet es un antagonista oral del receptor de la

quimioquina 9 (CCR9) a la que inhibe.

Por último se están ensayando fármacos biológicos que bloquean factores de

transcripción que intervienen en el traslado de señales extracelulares para dar lugar

a la transcripción de genes. Tofacitinib es un fármaco oral que inhibe las JAK1, JAK2

y JAK3 kinasas implicadas en la modulación de citoquinas proinflamatorias (27).

Otros fármacos como semapimod o doramapimod inhiben MAP kinasas.

2.3 Efectos adversos

Los fármacos biológicos poseen, en general, un buen perfil de seguridad, si bien son

característicos algunos efectos adversos relacionados con su composición química

(factor individual) o su mecanismo de acción (efectos de clase).

Los fármacos anti TNF son habitualmente bien tolerados. En base a los ensayos

clínicos, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas frente a

placebo en relación con la frecuencia o tipo de efectos secundarios excepto las

reacciones infusionales (infliximab) o las reacciones locales en los puntos de

inyección subcutánea (adalimumab, etanercept). Sin embargo, datos

postcomercialización y los registros de seguridad de fármacos biológicos han

señalado algunas situaciones como las infecciones, tumores malignos,

enfermedades desmielinizantes, insuficiencia cardiaca, fenómenos de

autoinmunidad o las denominadas reacciones psoriasiformes paradójicas (de novo o

cambios en la morfología en psoriasis preexistentes), como riesgos potenciales con

el uso de estos fármacos. Las infecciones descritas son, en su mayoría, leves o

moderadas y se suelen resolver habitualmente con antibioticoterapia. Se han

descrito infecciones bacterianas, micóticas y virales. La mayor preocupación es la

reactivación de una tuberculosis latente por lo que se aconseja realizar un cribado

de esta infección antes de iniciar tratamiento. También existe la controversia sobre

un posible aumento del riesgo de desarrollar linfomas, si bien no está claro por

cuanto las enfermedades en las cuales se emplean estos fármacos también se

asocian con un aumento de prevalencia de neoplasias hematológicas. Igualmente

existe debate sobre el posible incremento en la incidencia de otras neoplasias. Se ha

descrito un aumento de cáncer cutáneo no melanoma. También se han observado

episodios de hipersensibilidad, hepatotoxicidad, anemia aplásica y pancitopenia. En

general, todos estos efectos adversos remiten al suspender el fármaco (28). Los

efectos más frecuentemente descritos con golimumab y certolizumab son las

infecciones del tracto respiratorio superior (especialmente nasofaringitis y sinusitis),

nauseas, cefaleas y diarrea, si bien es difícil atribuir su presentación al propio

fármaco o a fenómenos que suceden igualmente en la población general (21).

Tocilizumab presenta resultados favorables de seguridad a corto y largo plazo. Las

reacciones adversas suelen ser leves y transitorias. Solo en un pequeño porcentaje

de pacientes se han descrito infecciones graves (19).

Abatacept ha demostrado un buen perfil de seguridad a largo plazo. Los principales

efectos adversos descritos son las infecciones, especialmente del tracto respiratorio

superior, nauseas, cefaleas, reacciones infusionales, fiebre, hipertensión arterial y

dolor lumbar (29).

Se ha asociado la administración de rituximab con algunos casos de reacciones

infusionales con fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas, edema de manos, pies y

cara, broncospasmo e hipotensión arterial. En su mayoría la reacción es inmediata

(30 minutos a 2 horas), generalmente durante la primera infusión, y va perdiendo

gravedad con las sucesivas infusiones del fármaco (30).

En un meta-análisis extenso de estudios randomizados y controlados (31),

realizado con el objetivo de comparar los efectos adversos de los anti-TNF

(etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab), antagonista de la IL-

1 (anakinra), antagonista de la IL-6 (tocilizumab), anti-CD28 (abatacept) y anti célula

B (rituximab), se concluyó que los agentes biológicos como grupo, en comparación

con el grupo control, se asociaron a una mayor tasa estadísticamente significativa de

efectos adversos totales con mayor probabilidad de infecciones graves, de

reactivación de TB y de necesidad de retirada de tratamiento por efectos adversos.

Certolizumab y anakinra se asociaron a un mayor riesgo de infecciones graves en

comparación al grupo control y a otros agentes biológicos. Certolizumab y rituximab

se asociaron a mayor probabilidad de efectos adversos graves comparados con

adalimumab, abatacept y tocilizumab. Por último infliximab y rituximab presentaron

un mayor riesgo de abandono por efectos adversos que otros agentes biológicos. La

tasa de efectos adversos graves como el linfoma e insuficiencia cardiaca congestiva

no fue estadísticamente significativa entre el tratamiento de biológicos y el

tratamiento control. En la Tabla 1 se resumen los principales datos globales y

comparativos entre los fármacos analizados.

En cuanto al ustekinumab, los efectos adversos más comúnmente descritos son

leves e incluyen especialmente infecciones del tracto respiratorio, cefaleas y

reacciones en el lugar de inyección, si bien sin diferencias significativas con

respecto a los pacientes que se encontraban en los grupos placebo. Hasta la fecha

no hay datos que indican ningún patrón de infección específico o de malignidad a

largo plazo. Se ha debatido la posible relación de los fármacos anti IL-12/23 con

efectos adversos cardiovasculares graves, sin que hasta el momento exista

evidencia estadísticamente significativa de esta asociación con ustekinumab (32).

Aunque de forma excepcional, se ha descrito la aparición de leucoencefalopatía

multifocal progresiva en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab

(33).

En un estudio fase II de Tofacitinib para la psoriasis se ha descrito, dosis

dependiente, un aumento en las cifras de colesterol total, HDL y LDL, así como un

descenso de la hemoglobina y neutrófilos (34).

Otro fenómeno relacionado con los fármacos biológicos es el de la inmunogenicidad.

Tanto con los agentes quiméricos, como los humanizados e incluso con los

totalmente humanos, se ha descrito la aparición de anticuerpos antifármaco. En

algunos casos su presencia se ha correlacionado con una disminución de la eficacia

y la aparición de efectos adversos. Sin embargo, en otros, no se ha evidenciado

correlación con estos hechos. El uso asociado con metotrexate parece impedir la

aparición de anticuerpos neutralizantes en algunos pacientes.

En general, podemos afirmar que los fármacos biológicos presentan un perfil de

seguridad bueno o muy bueno, si bien es necesaria una monitorización adecuada y

estrecha de los pacientes que los reciben para la detección precoz de potenciales

efectos no deseados. Así mismo, es necesario seguir actualizando los registros de

efectos adversos para conocer su seguridad a largo plazo.

3. Tratamientos Biológicos en enfermedades reumatol ógicas: Indicaciones

actuales

Los tratamientos biológicos han supuesto una revolución en las enfermedades

inflamatorias sistémicas autoinmunes y en las espondiloartritis. Antes se disponía de

anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), glucocorticoides y los denominados

fármacos modificadores de enfermedad (FAME) que, en general modificaban poco la

evolución natural de la AR. Hoy en día, se puede detener la progresión de la

enfermedad y alcanzar la remisión completa en la mayoría de los pacientes. Los

primeros utilizados en Reumatología fueron fármacos capaces de bloquear el TNF

(infliximab, etanercept, adalimumab) y la IL-1 (anakinra). Posteriormente, se

comercializaron fármacos capaces de conseguir la depleción de los linfocitos B

(rituximab), fármacos inhibidores de la coestimulación de los linfocitos T (abatacept),

otros dos anti-TNF (golimumab y certolizumab) y un fármaco inhibidor de la

interleuquina-6 (tocilizumab). Finalmente, se ha aprobado un fármaco que inhibe la

proliferación de los linfocitos B (belimumab). Además, muchos de estos fármacos se

utilizan con éxito en enfermedades reumáticas y enfermedades sistémicas

autoinmunes cuya indicación no figura en ficha técnica por no haberse realizado los

correspondientes estudios para su aprobación por la Agencia Europea del

Medicamento.

En la Tabla 2 se resumen los principales fármacos biológicos y en Tabla 3 sus

indicaciones en enfermedades reumatológicas (35- 64).

4. Tratamientos biológicos en la Enfermedad Inflama toria Intestinal:

Indicaciones actuales

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) incluye dos enfermedades, colitis

ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC), que se caracterizan por su carácter

crónico con presencia de brotes entre periodos variables de remisión.

En las EII el objetivo terapéutico incluye el control rápido de la actividad inflamatoria

durante los brotes, con el fin no sólo de mejorar los síntomas sino también de evitar

complicaciones que acarrean daños estructurales con consecuencias

discapacitantes permanentes. Una vez conseguida la remisión, el tratamiento de

mantenimiento trata de mantener la enfermedad inactiva evitando nuevos brotes.

El arsenal terapéutico del que disponemos para manejar la EII, terapia biológica

aparte, es limitado (65,66). En la CU los salicilatos y la salazopirina son útiles en el

control de los brotes leves y moderados y en el mantenimiento de la remisión

obtenida. En la EC la utilidad de los salicilatos es controvertida y el manejo de los

brotes incluso leves hace necesario el uso de corticoides sistémicos (o de

budesonida para enfermedad limitada a ileo-ciego). Para ambas enfermedades los

ciclos de corticoides sistémicos continúan siendo muy eficaces en el control de los

brotes de moderados a graves. Los corticoides están contraindicados a largo plazo,

y en esa situación los immunomoduladores tiopurínicos han demostrado su eficacia

en el mantenimiento de la remisión (con menor nivel de evidencia en la CU que en la

EC). En torno a un 30% de pacientes presentan reacciones adversas a los

immunomoduladores tiopurínicos, y además éstos sólo son efectivos en la mitad de

los enfermos tratados. En estos casos y sólo en sujetos con EC el metotrexato

constituye una alternativa para la prevención de brotes. Con este arsenal de

fármacos, en un número no despreciable de pacientes no se consiguen los objetivos

terapéuticos deseados.

El TNF es esencial para la completa expresión inflamatoria en los pacientes con EC,

con un patrón de expresión típicamente Th1, pero también en la CU, con un patrón

mixto .En agosto de 1998 infliximab es aprobado por la FDA para el tratamiento de

EC, sin esperar a los estudios pivotales motivado por la falta de alternativa

terapéutica (67) .

Las principales terapias biológicas de la EII y sus indicaciones se resumen en Tabla

4 (68-92).

5. Tratamientos biológicos en la psoriasis. Indicac iones actuales .

En la actualidad, los agentes biológicos empleados en el tratamiento de la psoriasis,

única indicación aprobada en dermatología, son los siguientes: etanercept,

infliximab, adalimumab y ustekinumab. Las fichas técnicas de estos cuatro agentes

establecen que han sido autorizados para “el tratamiento de la psoriasis en placas

moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen

contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo

ciclosporina, metotrexato o PUVA” (93-96). En la Tabla 5 se resumen las principales

indicaciones de cada biológico en la psoriasis (93-100).

En la psoriasis existen dos criterios principales para determinar si un paciente es

candidato a ser tratado con una terapia sistémica: la evaluación objetiva de la

gravedad de la enfermedad y el impacto que tiene sobre la calidad de vida del

paciente (101,102). Los criterios de indicación de terapia sistémica (convencional o

biológica) en pacientes con psoriasis moderada-grave se establecen en las

Directrices del Grupo Español de Psoriasis de la Academia Española de

Dermatología y Venereología (al menos uno de los siguientes): a) No controlable con

tratamiento tópico; b) Formas extensas (Body Surface Area, BSA ≥ 10%, Psoriasis

Area and Severiity Index, PASI ≥ 10); c) Empeoramiento rápido; d) Compromiso de

áreas visibles; e) Limitación funcional (palmoplantar, genital); f) Percepción de

gravedad subjetiva (Dermatology Life Quality Index, DLQI > 10); g) Eritrodermia o

psoriasis pustulosa extensa; h) Asociada a artropatía psoriásica . Por otra parte, las

mismas Directrices señalan que en ningún caso debe considerarse un determinado

fármaco biológico como de elección en primera línea entre ellos considerando

exclusivamente el grado de respuesta observado en los ensayos clínicos. La

decisión debería establecerse de forma individual según diversos factores como el

peso, preferencia del paciente, comorbilidades, etc. (103).

En la actualidad están emergiendo nuevas opciones terapéuticas como los

inhibidores de la interleucina 17 (secukinumab e ixekizumab) y su receptor

(brodalumab), así como los inhibidores de las janus kinasas 1 y 3 (tofacitinib).

Igualmente, los biológicos ya conocidos han mostrado su efectividad en

enfermedades diferentes a la psoriasis (sarcoidosis, necrobiosis lipoídica, granuloma

anular, pitiriasis rubra pilaris, hidrosadenitis), alguna de las cuales posiblemente vea

aprobada su indicación en un futuro próximo.

6. Riesgo de tuberculosis con los tratamientos biol ógicos: bases

inmunológicas

La corticoterapia en las enfermedades sistémicas y los protocolos de

inmunodepresión en la prevención del rechazo del trasplante han evidenciado desde

hace tiempo que la TB es un problema real para los pacientes tratados con fármacos

inmunosupresores (104). (Tabla 6). El desarrollo de TB activa en esta población es

motivo evidente de preocupación: el diagnóstico puede retrasarse al quedar

enmascarado por una presentación atípica (5, 105) los pacientes pueden presentar

más efectos adversos debido a la propia enfermedad de base o a las interacciones

farmacológicas, y no debe olvidarse el potencial de transmisión de la TB al entorno,

incluyendo otros pacientes inmunodeprimidos que reciben atención médica similar

en áreas de tratamiento compartidas.

El TNF es un potente modulador de la respuesta inflamatoria precoz frente a una

gran variedad de estímulos físicos, ambientales, infecciosos o inmunológios.

Específicamente, el TNF es clave en la defensa frente a M. tuberculosis y junto con

Interferon-gamma (IFN-γ) y otras citoquinas (106) relacionadas juega un papel

fundamental en el desarrollo y mantenimiento del granuloma como estructura que

compartimenta y contiene al bacilo tuberculoso durante la infección (107) (Figura 1).

La inhibición del TNF y su red reguladora es la base biológica que parece sustentar

el incremento medio de la incidencia de TB en 4 a 5 veces en pacientes con

infección tuberculosa que reciben infliximab (6) la primera molécula licenciada para

tratar enfermedades inflamatorias sistémicas. También se han comunicado casos de

TB con otros inhibidores considerados de menor afinidad, como etanercept, una

proteína de fusión que se une a la porción soluble del receptor TNF-α o adalimumab,

un anticuerpo monoclonal como infliximab, pero totalmente humanizado (108).

6.1 Células T CD8+ e inmunidad frente a M. tuberculosis

Se cree que es el granuloma la estructura que contribuye al control de los bacilos

intramacrofágicos al proporcionar un entorno local en el que las CPA y los linfocitos

interactúan para suprimir su crecimiento y proliferación (5). Gran parte del trabajo

para dilucidar los mecanismos de reactivación de la TB se ha centrado en el papel

del TNF en la formación y mantenimiento de estas estructuras. Bruns et al. (109)

han descrito un mecanismo adicional para explicar la susceptibilidad a la progresión

de la TB en los individuos tratados con infliximab. A partir de células de pacientes

con prueba de tuberculina positiva, identificaron un subconjunto de linfocitos T

efectores, denominados TEMRA CD8+, que son células de memoria ricas en

granulisina, una proteína con propiedades antimicobacterianas, y descubrieron que

dichas células TEMRA se agotan selectivamente por el efecto del infliximab en

pacientes con artritis reumatoide (Figura 2).

La inmunidad celular es fundamental para el control de la infección tuberculosa, y

desde hace tiempo se ha reconocido que las células T CD4+ son importantes

mediadores de la inmunidad frente a M. tuberculosis. En fechas más recientes, han

ganado importancia las células CD8+ específicas, pero su significado sigue sin estar

completamente dilucidado, especialmente en seres humanos. Se cree que los CD8+

limitan directamente el crecimiento de micobacterias al provocar la muerte de las

células infectadas (110,111) y también indirectamente, a través de la secreción de

citoquinas que promueven la activación de los macrófagos y quimiocinas que

coordinan el reclutamiento de otras células. Otros estudios indican que los CD8+

son, probablemente, menos importantes durante la fase aguda de la infección por M.

tuberculosis, pero indispensables durante la fase crónica, y por lo tanto pueden

ayudar a prevenir la reactivación de la TB (112,113). Al evaluar la contribución de los

CD8+ a la inmunidad frente a M. tuberculosis es importante tener en cuenta que los

ratones no expresan granulisina, la proteína citolítica que, en humanos, contribuye a

la muerte de M. tuberculosis (110). En ese sentido, los estudios en el modelo murino

pueden subestimar la importancia de las propiedades antimicobacterianas de los

CD8+ si se extrapola su papel a la inmunidad humana. Los estudios en humanos

son más limitados en número, pero experimentos in vitro muestran que las células

TEMRA exhiben una gran avidez por las tinciones específicas para granulisina y

muestran los niveles más altos tanto en citotoxicidad como en actividad

antimicobacteriana en comparación con otros subconjuntos de células T (114) .

El experimento de Bruns et al. (109) va más allá de la definición de las células TEMRA

como meras efectoras de importancia antimicobacteriana potencial, e intenta

explicar las consecuencias del bloqueo del TNF sobre ellas a partir de las

observaciones sobre el crecimiento de M. tuberculosis en cultivo celular. Con estas

observaciones se describe lo que parece un nuevo mecanismo capaz de neutralizar

el TNF y que facilita la progresión de infección latente a TB activa. Estudios previos

en el modelo animal habían revelado incrementos variables en la carga bacilar en

ausencia de TNF (115,116). Los resultados de estos estudios indicaban que el TNF

contribuye al control directo de las micobacterias intramacrofágicas y a la supresión

indirecta del crecimiento micobacteriano al modular la formación y/o mantenimiento

de los granulomas.

6.2 Riesgo de tuberculosis con los agentes anti-TNF

La Infección tuberculosa está causada por la inhalación de bacilos viables que, por

lo general, persisten en un estado inactivo conocido como ITL o algunas veces

pueden progresar rápidamente originando la enfermedad tuberculosa activa. Las

personas con ITL permanecen asintomáticas y no son contagiosas. En la mayoría de

los individuos, la infección inicial por M. tuberculosis queda contenida por las

defensas del huésped, y la infección permanece latente. Sin embargo, esta situación

presenta el potencial de convertirse en una enfermedad en cualquier momento.

El riesgo de reactivación tuberculosa con la utilización de los anti-TNF depende de

dos variables: el efecto inmunomodulador del tratamiento y la prevalencia

subyacente de infecciσn tuberculosa, o de personas con riesgo de infectarse, en una

determinada población. En la Tabla 7 se recogen los datos de incidencia publicados

en la primera década de utilización de los anti-TNF (104) (117-119) y en la Tabla 9

se propone una tabla para calcular el riesgo de TB (120). Por otra parte, la dinámica

de la TB en pacientes tratados con anti-TNF se puede estimar mediante un modelo

matemático (121) teniendo en cuenta, como se ha comentado más arriba, que el

riesgo de reactivación dependerá especialmente de la carga de infección latente de

una determinada población (Figuras 3 y 4).

La utilización clínica de los anti-TNF se relaciona con la reactivación de la infección

tuberculosa, reciente y remota, aunque se desconoce qué porcentaje de enfermedad

corresponde a cada una de las situaciones. Diferentes autores (8) han comunicado

un importante incremento de las tasas de TB en pacientes que reciben infliximab en

todo el mundo, con presentaciones clínicas que incluyen formas extrapulmonares y

diseminadas, por lo que se ha sugerido que la evolución de la enfermedad en estos

pacientes puede ser atípica, lo que implica significativos retrasos diagnósticos,

teniendo en cuenta que los primeros síntomas pueden aparecer a los 3 meses (122),

4-6 meses(123) y 11,5 meses (124) después del inicio del tratamiento para

infliximab, adalimumab y etanercept, respectivamente (Figura 5). El hecho de haber

realizado un tratamiento previo de la infección latente no es totalmente protector

(125) y no se ha concretado un período estándar para la reactivación sino que varía

según el fármaco empleado (126). El registro británico (BSRBR) detectó una

incidencia de TB de 39 casos por 100.000 pacientes/año para etanercept,

103/100.000 para infliximab y 171/100.000 para adalimumab. Finalmente, no es

infrecuente encontrar las denominadas “reacciones paradójicas” (o agravación de su

sintomatología) por reconstitución inmune cuando al paciente diagnosticado de TB

se le suspende el tratamiento con anti-TNF (127,128).

6. 3 Consideraciones finales sobre tuberculosis y estado inmunológico

La estimación actual es que un tercio de la población mundial es portadora de la

infección latente por M. tuberculosis (129) una infección que puede reactivarse

principalmente por situaciones que comprometan la inmunidad del huésped. Si

consideramos que, en las mejores condiciones, sólo el 10% de los infectados

desarrollarán tuberculosis activa a lo largo de la su vida (130,131) pero que hay

factores que pueden elevar significativamente este porcentaje, la infección latente se

convierte en un firme obstáculo para la eliminación de la tuberculosis en un mundo

globalizado. Las medidas de Salud Pública y, en definitiva, el manejo clínico de la

infección tuberculosa podría mejorar si se tuviese un mejor conocimiento de los

estados latente y reactivado de M. tuberculosis. Es conocido que los factores

inmunológicos clave implicados en el control de la infección tuberculosa y en la

reactivación de la enfermedad incluyen, entre muchos otros, linfocitos T,

macrófagos, IFN-γ y TNF. La depleción de linfocitos T y la inhibición o neutralización

de numerosos mediadores en las diferentes fases de la tuberculosis comporta la

progresión rápida de la enfermedad y, eventualmente, la muerte (132). Además de

sus efectos protectores en la respuesta inmune frente a M. tuberculosis, dado que es

esencial para la formación del granuloma, el exceso de TNF puede causar también

fenómenos patológicos in vivo, dado que la hiperinflamación, la necrosis caseosa y

la caquexia se han relacionado con niveles elevados de TNF (133) (134).

7. Técnicas de diagnóstico de la infección tubercu losa latente. Utilidad en

enfermos inmunodeprimidos

La investigación de una posible infección tuberculosa entre las personas candidatas

a tratamientos biológicos debería comenzar con la evaluación del riesgo potencial de

exposición a M. tuberculosis. Los grupos de mayor riesgo están constituidos por:

- Personas en contacto reciente con pacientes con enfermedad tuberculosa.

- Personas nacidas, o que viven, en países con elevada prevalencia de TB, o que

viajan con frecuencia a estas áreas por motivos comerciales, familiares o

humanitarios.

- Residentes y trabajadores de instituciones cerradas como prisiones, albergues

para personas sin recursos económicos y centros socio-sanitarios de todo tipo.

- Personas reactoras a la PT que no han recibido tratamiento específico.

- Abuso de alcohol y otros tóxicos, sin olvidar también que los pacientes fumadores

desarrollan con más frecuencia TB que los no fumadores.

- Trabajadores sanitarios, en particular aquellos que atienden pacientes con TB

activa.

- Personas con lesiones radiológicas sugestivas de TB antigua, especialmente si,

como en el caso de los tuberculín positivos nunca han recibido tratamiento.

- Las edades extremas de la vida, las enfermedades inmunosupresoras y otras

comorbilidades se han relacionado habitualmente con un riesgo incrementado de

TB. En este grupo encontramos la infección por el VIH, las enfermedades

autoinmunes y la situación postrasplante, pero también las neumopatías (silicosis),

la insuficiencia renal crónica, la gastrectomía, la diabetes y algunos tumores como

los de cabeza y cuello.

Debido al estrecho seguimiento a que son sometidos los pacientes que reciben anti-

TNF, ha sido posible crear bases de datos muy exhaustivas (CDC en Estados

Unidos, BIOBADASER en España, BSRBR en el Reino Unido, SIR en Suecia,

estudio RATIO en Francia) que han permitido calcular la incidencia de TB, sobre

todo en los pacientes con artritis reumatoide. Estos observatorios epidemiológicos

registraron que la incidencia atribuible únicamente a la introducción de los antiTNF

se había multiplicado por cuatro. Además, se ha descrito mayor incidencia de formas

extrapulmonares y diseminadas muy graves en comparación con la presentación de

la TB observada en pacientes inmunocompetentes. Desde entonces, y a instancias

de las mencionadas sociedades científicas, múltiples agencias de seguridad

sanitaria en todo el mundo han emitido las correspondientes recomendaciones para

el estudio de la infección tuberculosa y el despistaje de la TB activa en los pacientes

de riesgo. La puesta en marcha de dichas recomendaciones, inicialmente basadas

en el cribado de la infección latente mediante la prueba de tuberculina y la práctica

de una radiografía de tórax, ha resultado marcadamente eficaz puesto que ha

permitido devolver la incidencia de la TB en pacientes que reciben antiTNF a sus

niveles anteriores. En el momento actual el despistaje de la infección tuberculosa

puede mejorarse si complementamos la PT con técnicas de liberación de interferón

gamma, IGRAs (135).

7. 1 Práctica clínica actual

En ausencia de una prueba gold standard para el diagnóstico de la infección

tuberculosa, el manejo actual de los pacientes con enfermedades autoinmunes

candidatos a tratamiento con antiTNF incluye realizar una anamnesis dirigida sobre

antecedentes de TB o infección latente, tratadas o no con anterioridad, evaluar el

riesgo de exposición a posibles casos activos, buscar evidencia de una TB previa en

la radiografía de tórax y realizar una PT.

La PT es la medida de una respuesta de hipersensibilidad retardada a la inoculación

intradérmica del derivado proteico purificado (PPD), una mezcla de más de 200

proteínas de M. tuberculosis. Dado que los antígenos contenidos en el PPD se

encuentran también en otras micobacterias, la vacunación con BCG puede ser

causa de falsos positivos de PT. Además, la sensibilidad de la PT está

comprometida en pacientes en tratamiento inmunodepresor entre los que se produce

una alta tasa de falsos negativos (136). Estudios en pacientes con AR han

demostrado que la tasa de falsos negativos de PT puede llegar hasta el 40% (137).

En ocasiones se indica la repetición de la PT para aumentar su sensibilidad debido

al “efecto booster” (efecto empuje) sobre falsos negativos, pero también disminuye

su especificidad, ya que aumenta el nº de falsos positivos debido a la vacunación

con BCG y a la exposición a micobacterias no tuberculosas. (138). Inconvenientes

logísticos, incluida la necesidad de la visita de lectura o la subjetividad del

observador al registrar el resultado de la prueba también limitan la eficiencia de la

prueba.

En teoría, puesto que casi todos los pacientes candidatos a tratamiento con antiTNF

están recibiendo (o han recibido) otro tratamiento inmunosupresor, la PT no sería la

exploración ideal para el cribado de la infección tuberculosa latente en los pacientes

con enfermedades inflamatorias (5). Esta preocupación acerca de la interpretación

de la PT en pacientes con tratamiento modificador de la enfermedad reumática está

reflejada en la guía de la British Thoracic Society de 2005 en la que recomiendan

reemplazar la PT por el cálculo del riesgo individual en pacientes con radiografía de

tórax normal, barajando factores como la edad, la etnia y el riesgo de

hepatotoxicidad grave inducida por la quimioprofilaxis (120).

7. 2 Técnicas diagnósticas basadas en la liberación de interferón gamma.

La secuenciación del genoma de M. tuberculosis permitió identificar mejor los genes

involucrados en su patogenia y conocer la presencia de regiones de diferencia

genética. En la región conocida como región RD1 se secretan unas proteínas

propias de M. tuberculosis (ESAT-6 y CFP-10) que se comportan como antígenos

específicos, inductores de la respuesta inmunitaria de tipo Th-1 con producción de

interferón gamma (IFN-γ) en las personas infectadas por M. tuberculosis. Esta

región, ausente en todas las cepas de M. bovis-BCG y casi en todas las

micobacterias no tuberculosas, a excepción de M. kansasii, M. marinum y M.

szulgai, está presente en todos los M. tuberculosis virulentos conocidos.

Las técnicas IGRAs se fundamentan, por tanto, en la detección en la sangre

periférica de individuos infectados del IFN-γ liberado por las células T sensibilizadas

como respuesta a la estimulación in vitro con los antígenos específicos de M.

tuberculosis. De estos IGRA hay en la actualidad dos kits comercializados.

El Quantiferon fue inventado a finales de los años ochenta para diagnosticar la

infección tuberculosa en el ganado bovino y posteriormente adaptado para su uso en

humanos en los años noventa (139). En el momento de escribir este documento, la

versión que se utiliza es el QuantiFERON®-TB-Gold in tube (Cellestis Ltd. Carnegie,

Australia) (140).

A partir de una muestra de sangre total que se incuba con los antígenos ESAT-6,

CFP-10 y un tercer antígeno de la región RD11 codificado por el gen RV26548, (el

TB 7.7), se determina la producción total de IFN-γ en los individuos infectados por M.

tuberculosis, por medio de una técnica de ELISA. Un valor igual o superior a 0,35

UI/ml se considera positivo.

Otra técnica, el T-SPOT.TB® (Oxford Immunotec Ltd. UK) que fue desarrollada por

A. Lalvani a finales de los años noventa (141). Se trata de un procedimiento más

laborioso que requiere una separación previa de las células monocitarias antes de

incubarlas con los antígenos ESAT-6 y CFP-10. Su lectura se hace por medio de la

técnica del Elispot en la cual cada puntito visible (o spot) representa una célula T

secretora de IFN-γ. A partir de 6 spots el resultado se considera positivo.

Estas técnicas, al utilizar antígenos específicos, diferencian la exposición a M.

tuberculosis de la reacción tuberculínica por vacunación con BCG o por infección por

micobacterias ambientales. Ambas técnicas incorporan controles positivos y

negativos capaces de detectar falsos resultados debidos a anergia y problemas

inmunológicos (informados como resultados indeterminados) (142). En la mayoría

de las guías el hallazgo de resultados indeterminados, más frecuentes en EIMI,

aconsejan repetir las técnicas que en muchos casos se confirman como negativas

(143,144).

La utilización de los IGRAs presenta diversas ventajas respecto a la PT:

1. Evita la subjetividad en la interpretación de los resultados.

2. La determinación se puede repetir si es necesario,

3. La obtención de los resultados no necesita visita de lectura a las 48-72 horas.

4. Es de fácil estandarización y aplicación en el laboratorio.

5. Permite la inclusión de controles positivos al detectar los pacientes anérgicos

6. Respecta la privacidad del paciente.

Entre los inconvenientes, el más importante es el coste económico, superior al de la

PT. Para minimizarlo, la obtención de resultados, en función de la capacidad del

laboratorio, puede demorarse de forma razonable hasta agrupar el mayor número de

muestras posibles. En cualquier caso, su implantación representa una mejora

diagnóstica y un ahorro de recursos sanitarios. Por su mayor especificidad

disminuye los falsos positivos de la PT y por tanto los gastos derivados de ello como

radiografías, visitas médicas y tratamientos de la infección tuberculosa innecesarios.

Por otra parte, parece tener mayor sensibilidad que la PT en aquellos individuos con

alteraciones de la inmunidad celular con mayor riesgo de desarrollar la tuberculosis

(145).

En cualquier caso, hay autores (146) que recuerdan que las pruebas diagnósticas

utilizadas para identificar a los individuos con infección latente por M. tuberculosis,

tanto in vivo, PT, como ex vivo, IGRAs, están diseñadas para detectar una respuesta

inmune adaptativa que no es necesariamente siempre una infección latente por M.

tuberculosis. La proporción de individuos que persisten verdaderamente infectados

por M. tuberculosis después de convertir la PT o el IGRA no se conoce. Tampoco se

conoce cuánto tiempo persiste la inmunidad adaptativa frente a los antígenos

micobacterianos en ausencia de bacilos vivos, situación que deviene de crucial

importancia en pacientes inmunodeprimidos.

7.3 Interpretación de los resultados en pacientes c andidatos a tratamientos

biológicos

Los IGRAs son utilizados como pruebas rutinarias de diagnóstico de la infección

latente en los EUA, Canadá, Australia, Japón y en algunos países de Europa

occidental (Reino Unido, Italia, Alemania, Suiza). Algunos países los utilizan en lugar

de la PT, mientras que en otros, en combinación con ésta. En nuestro país se

recomienda complementar la PT con IGRA para descartar falsos positivos de la

tuberculina en los candidatos a recibir quimioprofilaxis si han estado vacunados con

BCG (para descartar un falso positivo de la tuberculina) y en aquellos con prueba

cutánea negativa y sospecha de inmunosupresión (para descartar un falso negativo

de la tuberculina) (147) Figura 6.

A pesar de los numerosos estudios publicados en los últimos años, los datos sobre

el rendimiento de estas pruebas en los pacientes con EIMI son limitados y

controvertidos. (148-150), (135, 145, 151) . La realización de los IGRAs en pacientes

con enfermedades inflamatorias sistémicas se había basado en la concordancia de

los resultados con los de la PT y en la relativa fuerza de la asociación de la PT y los

IGRAs con los factores de riesgo para adquirir la infección tuberculosa latente. El

primer tipo de diseño (concordancia IGRAs/PT) es menos útil que el segundo

(factores de riesgo asociados a infección latente). Los datos procedentes de

estudios no relacionados con marcadores subrogados de infección latente concluyen

que: a) la concordancia entre PT e IGRAs es más pobre y débil en pacientes con

enfermedades inflamatorias sistémicas que en sujetos sanos debido a la menor

prevalencia de tuberculín positivos entre los primeros (137), (152-157); b) la

magnitud de la respuesta tuberculínica es significativamente menor entre los

pacientes que entre los controles sanos (137); c) la discordancia PT+ e IGRAs- se

observa entre personas vacunadas; y d) la discordancia PT- e IGRAs+ se observa

con frecuencia entre los que reciben tratamiento con corticoides (153) . (Tabla 9)

En conclusión, los resultados publicados sobre los IGRAs sugieren que esta prueba

diagnóstica mantiene su sensibilidad en la infección latente tuberculosa por encima

de la PT en pacientes con EIMI, muchos de los cuales reciben tratamientos

inmunosupresores, modificadores de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, una

gran parte de los datos disponibles se derivan de la realización de QuantiFERON

Gold in-tube y tanto éste como T-SPOT.TB necesitan una más amplia experiencia

de uso para evaluar cuál de las pruebas es definitivamente superior a la PT en este

importante número de pacientes. En guías recientes (158) se sugiere el T-SPOT.TB

como preferible al QuantiFERON Gold in-tube, por una mayor sensibilidad en

pacientes inmunodeprimidos y en tratamiento con corticoides. Además, se describe

una alta tasa de resultados indeterminados que puede oscilar desde el 2% hasta el

20% según su grado de inmunosupresión y los altos niveles de proteína C reactiva

(159,160).

La vulnerabilidad de estos pacientes frente a la TB cuando se hallan en tratamiento

antiTNF, parece prudente realizar las dos pruebas en paralelo (PT e IGRAs) para

maximizar la sensibilidad diagnóstica del cribado, al menos hasta que la evidencia

de la utilidad de los IGRAs en esta población se haya consolidado (144). Es

importante mencionar que cuando se realizan las dos pruebas de manera

secuencial, los IGRAs deben realizarse en primer lugar por el “efecto booster”

causado por la PT. (161,162). Se desconoce cuánto tiempo persiste el efecto y si

depende de la cantidad de PPD administrado o de sus características.

Dado que algunos pacientes con infección latente pueden tener falsos negativos

para los IGRAs y verdaderos positivos para la PT y viceversa, la estrategia de

cribado dual debería permitir a los clínicos ofrecer tratamiento preventivo a todos los

pacientes con infección latente. Tabla 10

Los resultados de los IGRAs en pacientes que se hallan en tratamiento con anti-

TNF siguen siendo difíciles de interpretar. Una estrategia propuesta ha sido repetir

los tests después del inicio de la terapia biológica para detectar falsos negativos. Los

datos disponibles en estudios recientes (163-165) muestran conversiones y

reversiones en ambas pruebas relacionadas con problemas de reproducibilidad y

cambios en el estado inmune de los pacientes. Dicha variabilidad desaconseja la

repetición de los test para el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento.

8. Tratamiento de la infección tuberculosa latente: pautas de tratamiento y su

monitorización

La identificación y tratamiento de la ITL reduce en gran medida la probabilidad de

reactivación, y así tiene el potencial de proteger la salud de los individuos infectados

además de impedir que nuevas persones puedan infectarse al reducir el número de

posibles fuentes de infección (166,167).

Después del tratamiento de la ITL, la durabilidad de la protección contra la

reactivación es variable y depende de la prevalencia de la tuberculosis del área y el

riesgo de re-exposición. Se asume que el tratamiento de la ITL puede conferir

protección de por vida contra la enfermedad, y así entre los esquimales de Alaska,

por ejemplo, se ha demostrado el efecto protector de la isoniacida (INH) que persiste

durante más de 20 años (168,169).

El tratamiento de la infección latente sólo se iniciará una vez que la TB activa se

haya excluido.

8. 1 Pautas de tratamiento

Los regímenes para el tratamiento de la ITL incluyen isoniacida (INH), INH con

rifapentina (RPT), rifampicina sola (RIF), o INH con RIF (170), RIF con pirazinamida

(PZ) se recomendó anteriormente como un régimen de dos meses para el

tratamiento de la infección latente de TB, si bien algunos estudios randomizados han

mostrado una mayor toxicidad hepática y las diferentes directrices publicadas

desaconsejan el uso de esta combinación (171).

Las pautas que estudiamos a continuación son:

Isoniacida (INH) La dosis utilizada es de 5mg/kg/día con un máximo de 300 mg al

día en adultos. En niños, por debajo de los 16 años la dosis utilizada será de 10

mg/kg/día. La eficacia de INH para la reducción de la incidencia de TB activa (en

comparación con el placebo) es de 60 a 90% . Sin embargo, debido a que no todos

los pacientes completan el curso del tratamiento, la eficacia del tratamiento es sólo

alrededor del 60 por ciento de media.

En el único estudio que compara la eficacia de diferentes duraciones del tratamiento

con INH , demostró en la pauta de seis meses una eficacia del 65% mientras que en

la pauta de 12 meses de tratamiento fue del 75% (sin llegar a la significación

estadística con la primera) (172). Por extrapolación de los datos de los ensayos

aleatorios, la duración óptima del tratamiento con INH para la ITL se ha determinado

que es de nueve meses, ya que en este mismo estudio se vió en la curva de

eficacia un valor similar a partir de los 9 meses (172,173).

El efecto secundario más importante de la INH es la hepatitis con una incidencia de

1 caso por cada 1.000 personas, en la mayoría de casos aunque asintomáticos y

con leves incrementos en las enzimas del hígado que no suelen superar 10 veces el

valor normal o inicial (174). El factor de riesgo más importante para el desarrollo de

hepatitis inducida por INH, es el consumo de alcohol. Los pacientes deben ser

advertidos de abstenerse de consumir alcohol mientras estén tomando INH.

Además, se debe educar a estos pacientes sobre los posibles síntomas de la

toxicidad hepática con objeto de consultar lo antes posible, ya que la hepatitis grave

se ha visto relacionada con la persistencia en la toma del fármaco.

La neuropatía periférica se presenta hasta en un 2% de los pacientes que toman

INH (175). Es causada por la interferencia en el metabolismo de la piridoxina y se

puede prevenir con el suplemento de piridoxina (25 a 50 mg al día), lo cual es

obligatorio. Esto es especialmente importante para los pacientes con condiciones

que pueden predisponer a la neuropatía (incluyendo la diabetes, la uremia,

alcoholismo, malnutrición, y la infección por el VIH), así como en el embarazo y en

pacientes con historia previa de convulsiones. La piridoxina también se debe

administrar a los bebés de madres lactantes que reciben INH, cosa que con

frecuencia se olvida. En nuestro país existen formulaciones de INH que ya incluyen

la vitamina B6, por lo que esté problema queda minimizado.

INH y rifapentina (RPT) : RPT es un derivado de la rifamicina con una vida media

larga y una mayor potencia frente a M. tuberculosis que la rifampicina. En 2011, el

régimen de una vez por semana, incluyendo INH y la RPT administradas mediante

TDO durante 12 semanas fue recomendado por el CDC como alternativa

equivalente a nueve meses de INH para el tratamiento de la ITL en pacientes sanos

de edad mayor de ≥ 12 años , y que pertenezcan a uno de los cuatro grupos de

riesgo estudiados:

1) Primer contacto del paciente con TB confirmada por cultivo y PT positiva. 2)

Conversión de negativo a positivo resultado de la PT. 3) Pacientes con infección por

el VIH que no toman medicamentos antirretrovirales con PT positiva o que han

tenido contacto cercano con casos de TB conocida (sin importar su estatus PT) 4)

PT positiva con cambios fibróticos en la radiografía de tórax compatibles con TB sin

tratamiento previo (176).

El uso de INH -RPT para el tratamiento de la infección latente no ha demostrado su

eficacia en pacientes en las siguientes categorías : niños <2 años de edad , las

personas infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral y los casos de

infección producidos por cepas resistentes a INH o Rifampicina (o ambas), por falta

de estudios randomizados. Tampoco ha podido ser testada en mujeres

embarazadas al no estar definitivamente aclarado su falta de riesgo (176,177).

Rifampicina (RIF): La eficacia de RIF para la reducción de la incidencia de TB

activa se estima que es similar a la de INH (178,179). Aunque los datos son

limitados, RIF parece ser bien tolerado, con una baja tasa de hepatotoxicidad (178).

En un estudio de 679 pacientes con silicosis, la eficacia de RIF como agente único

para el tratamiento de la infección latente de TB (tres meses de duración) era

equivalente a la de INH administrada diariamente durante seis meses (178). En otro

estudio de 847 pacientes asignados al azar a cuatro meses de RIF o nueve meses

de INH, se observaron menos efectos secundarios y una mejor adherencia entre los

que recibieron RIF, aunque el estudio no evaluó la eficacia (179).

Los inconvenientes a la adopción de uso rutinario de RIF para el tratamiento de la

infección latente de TB incluyen la posibilidad de infradiagnosticar casos de TB

activa que podrían resultar posteriormente en recaídas con cepas resistentes a la

RIF Aunque este extremo también podría suceder en los casos tratados con INH,

sorprendentemente la incidencia ha sido muy baja (180). También las interacciones

con otros fármacos y el precio han sido factores de preocupación en el caso de RIF.

Así existen interacciones importantes y potencialmente prolongadas de las

rifamicinas con otros fármacos, incluyendo la warfarina, anticonceptivos orales,

algunos antihipertensivos, antiarrítmicos, antidepresivos y anticonvulsivos,

metadona, y la clase de los inhibidores de proteasa de los medicamentos

antirretrovirales (181,182).

INH y RIF: Los datos sobre el uso de la INH y RIF en pacientes VIH negativos son

limitados, pero algunos estudios sólidos como el llevado a cabo en Barcelona, han

mostrado que es una pauta efectiva, adherente y bien tolerada (183). En otro estudio

prospectivo aleatorizado en individuos infectados por el VIH, un régimen de tres

meses de INH y RIF diaria brindó protección del 60 por ciento (184). Aunque este

régimen no se ha estudiado en un ensayo en personas no infectadas por VIH, un

meta-análisis de estudios pequeños en esta población sugiere que es igualmente

eficaz y no más tóxico (185). En circunstancias en las que RPT no está disponible

para hacer el régimen de INH -RPT (lo cual es bastante frecuente), un régimen

diario de tres meses de INH, RIF puede ser una alternativa aceptable.

8.2. Selección de una pauta.

El régimen de tratamiento preferido para la mayoría de las personas con ITL es INH

diaria durante nueve meses, según lo recomendado por CDC (166, 186). Un curso

de seis meses de tratamiento con INH también proporciona una protección

sustancial. En el contexto de dificultades con la adherencia, los clínicos pueden

optar por concentrar los esfuerzos para garantizar seis meses de terapia. Sin

embargo, los regímenes más cortos de nueve meses no se recomiendan para los

niños o para los pacientes con lesiones fibróticas en la radiografía de tórax ni en

pacientes inmunodeprimidos. Para los pacientes con mala adherencia al tratamiento,

la terapia de observación directa (TDO) puede ser el enfoque óptimo, buscando

pautas de administración de una vez a la semana o dos veces por semana.

Otras alternativas aceptables podrían ser: INH durante seis meses, RIF durante

cuatro meses o bien INH+RIF durante tres meses. RIF se debe utilizar en pacientes

que son intolerantes a INH o cuyos casos índices presentan cepas resistentes a

INH pero sensibles a RIF.

Finalmente, RIF con pirazinamida no debe ser utilizado para el tratamiento de la

infección latente de TB debido a la posibilidad de hepatotoxicidad grave (171).

8.3 Tratamiento de la ITL en cepas multidrogoresist entes (MDR)

Para los pacientes expuestos en los que se supone están infectados por

micobacterias resistente a múltiples fármacos (MDR -TB), el tratamiento de la ITL

debe ser individualizado, basado en el perfil de sensibilidad del caso índice

(187,188). Deben elegirse siempre dos fármacos a los que el organismo sea

sensible, tales como una combinación de pirazinamida más etambutol o una

fluoroquinolona con actividad antituberculosa (189) (como levofloxacino). La

duración del tratamiento no se ha estudiado, si bien 6 a 12 meses parece lo más

razonable. Los pacientes con ITL por cepas MDR deben recibir tratamiento con

TDO y controlados de cerca por el riesgo de hepatotoxicidad. En el caso de cepas X-

MDR con resistencia a múltiples drogas, la profilaxis de los contactos puede ser muy

dificultosa y no existen pautas ensayadas fuera de los fármacos de primera línea.

8.4 Monitorización del tratamiento de la ITL

Los pacientes en tratamiento por ITL, deben ser supervisados mensualmente

respecto a datos clínicos o analíticos de hepatitis. Estas personas también deben ser

educadas sobre los síntomas de la hepatitis e instruidas para detener el

medicamento y consultar de forma rápida para reducir el riesgo de progresión a

enfermedad grave (190).

El tratamiento de la ITL se debe interrumpir en los pacientes sintomáticos con

niveles de transaminasas séricas superiores a tres veces el límite superior de lo

normal o en pacientes asintomáticos con niveles de transaminasas séricas de más

de cinco veces el límite superior de lo normal. No se debe reanudar, dicho

tratamiento bajo ningún concepto.

Un problema clásico es la continuación del tratamiento de la ITL después de haber

iniciado un tratamiento completo por sospecha de tuberculosis activa, que finalmente

no se confirma (cultivos y/o histología negativa). El tiempo de la terapia de

combinación de fase inicial administrada se puede aplicar a la duración total de

tratamiento para la infección latente de TB. Las opciones posteriores incluyen la

interrupción del tratamiento si RIF y pirazinamida se han dado por lo menos dos

meses , continuando el tratamiento con RIF para un total de cuatro meses, (con o sin

INH ), o continuar el tratamiento con INH para un total de nueve meses ( 191) .

En el caso de las pautas con INH (nueve o seis meses), el tratamiento puede

reanudarse donde se dejó si se perdieron menos de tres meses. El tratamiento para

la ITL, se reiniciará desde el principio si se pierden más de tres meses. Para el

tratamiento de la ITL con pautas de tres o cuatro meses, el tratamiento puede

reanudarse donde lo dejó, si faltan menos de dos meses para finalizar el tratamiento.

No hay datos sobre el impacto de las interrupciones del tratamiento sobre la eficacia

de cada mes, una vez por semana, en la pauta de tres meses con INH +RPT.

En los pacientes en que la PT ha sido positiva nunca debe repetirse ya que seguirá

siendo positiva en la mayoría de casos. La repetición de la prueba tiene un cierto

riesgo de reacción grave y ninguna utilidad clínica.

8.5 La infección tuberculosa latente y su tratamien to en pacientes candidatos a

terapias biológicas

Los CDC recomienda el tratamiento de la ITL de todos los pacientes que estén

planeando tomar un inhibidor de TNF que tienen una PT positiva (resultado de ≥ 5

mm de induración) o una técnica IGRA positiva (192,193) y en el caso de pacientes

con PT o IGRA negativo, pero en los que hay evidencia de enfermedad tuberculosa

pasada en la radiografía de tórax (por ejemplo, fibrosis regional con o sin

adenopatías hiliares) o si hay constancia epidemiológica de la exposición previa a la

tuberculosis (por ejemplo, después de haber tenido contacto estrecho con un caso

de TB, o haber residido en un país de alta incidencia de TB).

Los pacientes candidatos a recibir anti- TNF con indicación para el tratamiento de la

ITL en general deben recibir terapia estándar, es decir INH durante nueve meses.

La recomendación de cual debe ser la duración de la terapia de la ITL antes de

comenzar un inhibidor de TNF no se ha establecido, pero la mayoría de los autores

sugieren que los pacientes deben recibir al menos un mes de tratamiento de

infección latente de TB antes de comenzar la terapia anti-TNF siempre que sea

posible (10, 194).

El tratamiento de la ITL no protegerá contra la tuberculosis en el caso de la infección

recientemente adquirida, excepto quizás, durante el tiempo que se administra el

tratamiento. Por lo tanto, los pacientes que toman inhibidores de TNF deben evitar

exposiciones a TB (por ejemplo, las exposiciones ocupacionales, tales como centros

de salud con alta prevalencia de TB, refugios para desamparados, las prisiones, los

viajes a las regiones de alta prevalencia de la tuberculosis). El tratamiento de la

infección latente con INH tampoco protegerá frente a la reactivación de la infección

por cepas resistentes a la INH (195). No existen estudios que permitan recomendar

las pautas combinadas de tratamiento de la ITL en estos pacientes, si bien la pauta

de RIF más INH ha sido utilizada por grupos de expertos en una gran parte de

pacientes sin haber detectado casos de tuberculosis activa después de su inicio.

9.-Recomendaciones del Documento de Consenso

Las recomendaciones que se resumen aquí se basan en la evidencia publicada

hasta 2013, en las diferentes guías nacionales y en opiniones de expertos que

trabajan en las especialidades que controlan los pacientes con EIMI y que pueden

ser candidatos a tratamientos biológicos. Todas ellas representan el consenso para

orientar a los médicos a evaluar el riego a desarrollar tuberculosis y a prevenirla

mediante el diagnóstico y tratamiento de la ITL. Estas recomendaciones se

concretan del modo siguiente:

1.- Todos los pacientes candidatos a terapias biológicas deben ser estudiados para

detectar el diagnóstico de ITL por constituir uno de los grupos de mayor riego en

desarrollar enfermedad tuberculosa. (AII)

2.- El riesgo a enfermar de estos pacientes parece ser dependiente también del

fármaco anti-TNF utilizado, siendo el infliximab y adalimumab los de mayor riesgo

detectado. (AIII)

3.- Los métodos diagnósticos de la ITL se basan en:

- la búsqueda activa de antecedentes de TB en la historia clínica del paciente así

como de contactos de TB activa

- la Rx de tórax que detecte posibles lesiones antiguas de tuberculosis. En caso de

duda, se aconseja completar estudio con TAC torácico, dado que es superior a la Rx

de tórax en la detección de signos radiológicos precoces de TB activa o de lesiones

antiguas.

- la realización simultánea de IGRAs y de la PT. Cualquier positividad de una de

estas pruebas se considera indicativo de ITL (AIII)

4.- Los pacientes diagnosticados de EIMI tienen un mayor número de resultados

falsos negativos con la PT y los IGRAs. (AIII)

5.- No hay evidencia de que la repetición de la PT (“efecto booster”) mejore la

sensibilidad de la prueba en las EIMI y sí que reduzca su especificidad por lo que

en la actualidad, con la utilización de los IGRAs, no se recomienda su realización.

(CIII)

6.- La extracción de los IGRAs debe hacerse antes de la PT, por el efecto “booster”

detectado sobre los IGRAs. (AIII)

7.- La especificidad y sensibilidad de las dos técnicas de IGRAs para el diagnostico

de ITL es similar en los pacientes con EIMI, siendo la sensibilidad del T-SPOT.TB

algo mayor en pacientes tratados con corticoides por lo que su utilización debería

ser considerada en dichos pacientes (BIII).

8.- Los resultados indeterminados siempre deben confirmarse con una segunda

determinación, que en la mayoría de los casos suele ser negativa. (AIII)

9.- La negatividad de la PT y de los IGRAs no descarta la ITL (AIII)

10.- Se aconseja tratamiento preventivo en todos los pacientes candidatos a

terapias que presenten alguna de las pruebas diagnósticas sospechosas de ITL,

después de excluir tuberculosis activa. (AII)

11.- La pauta de tratamiento aconsejada es de isoniacida 9 meses. Solo en casos

excepcionales puede indicarse INH+ RF 3 meses. (AIII)

12.- La monitorización del tratamiento debe hacerse mensual. En caso de

hepatoxicidad a INH se recomienda pauta de RIF 4 meses. (AIII).

13.- Un periodo de 4 semanas de tratamiento de la ITL se considera seguro (por la

mayoría de los expertos) para iniciar el tratamiento anti TNF (AIII).

14.- El estudio y cribaje de la ITL, después del inicio del tratamiento anti-TNF y

durante su mantenimiento, como estrategia de diagnóstico de falsos negativos

iniciales no se halla apoyado por la evidencia existente hasta la actualidad. Solo se

aconseja repetir estudio de cribaje si hay cambios en la sintomatología clínica, o

potencial exposición al MTB por viajes en zonas de alta endemia. (AIII)

15.- Si el paciente se diagnostica de enfermedad tuberculosa activa, debe

suspenderse el tratamiento anti-TNF; se aconseja posponer su reinicio hasta que

todo el ciclo de tratamiento antituberculoso se haya completado. No hay evidencia

de que la duración del tratamiento de la enfermedad por TB deba ser modificado en

este contexto. (AIII)

16.- Los pacientes que han completado de forma correcta el tratamiento de su

enfermedad tuberculosa no parecen tener mayor riesgo de recaídas cuando se inicia

el tratamiento anti-TNF (AIII)

En la Figura 7 se muestra el algoritmo propuesta para la evaluación de la infección

tuberculosa en pacientes candidatos a terapias biológicas (196,197)

10.- Conflicto de intereses

Esteban Daudén Tello declara ser miembro de Advisory Board, consultor, recepción

de becas, apoyo a la investigación, participación en ensayos clínicos, honorarios por

impartir ponencias, con las siguientes compañías farmacéuticas: Abbvie (Abbott),

Amgen, Janssen-Cilag, Leo Pharma, MSD, Pfizer, Novartis, Celgene, Lilly.

Carlos Taxonara Samso declara Consultor y conferenciante para MSD y AbbVie

Fco. Javier Lopez Longo declara contratado como ponente y de forma puntual por

Abbvie, Actelion, Bristol-Myers-Squibb, GSK, MSD, Pfizer, Roche Farma y UCB.

Financiación para investigación por Abbvie y GSK.

Resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Maduración

células dendríticas

Formación del granuloma Activación células T

Quimiotaxis

IFN-γγγγ

Apoptosis macrófagos Activación fagocitos

Linfocito T

Monocito

Célula dendrítica

Macrófago

Neutrófilo

M tuberculosis

Quimiocinas TNF-αααα

Figura 1. Representación gráfica de la implicación múltiple del TNF-α en la respuesta inmune a la infección por M. tuberculosis. Cada papel por separado está representado por una de las flechas gruesas (Modificado de 107).

Figura 2. Adaptado de Miller (107). En ausencia de antiTNF-α, las células T citotóxicas (TEMRA) liberan los gránulos con enzimas citolíticas (perforina, granulolisina) que destruyen los macrófagos infectados por M. tuberculosis así como los bacilos intra y extracelulares. En presencia de antiTNF-α, el TNF transmembrana de los TEMRA queda ligado a este anticuerpo favoreciendo la apoptosis linfocitaria. La depleción de linfocitos T citotóxicos impide, por tanto, el control del crecimiento y permite la diseminación de M. tuberculosis.

Complejo de ataque a la membrana

AntiTNF-α

Sin antiTNF-αααα Con antiTNF-αααα

C3b

Macrófago

Crecimiento y diseminación de M. tuberculosis

Lisis de la célula T

Célula T

TNF membrana

Vesículas de perforina y granulolisina

M. tuberculosis

Figura 3. Casos incidentes de TB durante el bloqueo con TNF. Las líneas sólidas indican la distribución temporal hasta el inicio en 248 y 39 casos de TB asociados a infliximab y etanercept, respectivamente. Las líneas de puntos indican la distribución resultante del modelo matemático de una simulación tipo Monte Carlo. La superposición de ambas sugiere la precisión del modelo (121).

Figura 4. Modelo de Markow sobre la dinámica de la TB en pacientes que reciben tratamiento con antiTNF. N = tasa mensual de nuevas infecciones por M. tuberculosis. P = Proporción de nuevas infecciones que progresan directamente a TB activa. R = Tasa mensual de reactivación de la infección latente. 1 – P = Proporción de nuevas infecciones que se convierten en latentes

(121).

Días

Po

rce

nta

je a

cum

ula

do

de

ca

sos

Sin infección Nueva

infección

TB

Postprimaria

Reactivación

TB Latencia

N P

1-P

R

Figura 5. Incidencia acumulada de tuberculosis (TB) tras la primera exposición a antiTNF. ADA = adalimumab, DMARD = tratamiento modificador de la enfermedad reumatológica (disease-modifying antirheumatic drug), ETA = etanercept, INF= infliximab. (122-124)

Inci

de

nci

a a

cum

ula

da

Casos incidentes de TB (Nelson – Aalen plot)

Figura 6. Adaptado de: Normativa de Diagnóstico y Tratamiento de la Tuberculosis de la Sociedad Española de Patología del Aparato Respiratorio (SEPAR) (147). #Consideramos inmunocompetentes los pacientes con una cifra de CD4+ >500 cel/ml. &En los casos de inmunodepresión severa (<200 CD4+) se deberá evaluar individualmente la probabilidad de estar verdaderamente infectado. ?La determinación de IGRA se puede repetir periódicamente (a decidir en función del riesgo individual de cada paciente) sin que se produzca efecto booster.

Negativa Positiva

Inmunocompetent#,& Inmunodeprimido Vacunado con BCG No vacunado con BCG

Tuberculina

IGRA? Negativo Positivo

No infectado Infectado

Figura 7. Adaptado de Arend y Winthrop (196,197) Algoritmo provisional para la evaluación de la infección tuberculosa en pacientes candidatos a tratamientos con anti-TNF. A. tratamiento adecuado para TB se define como ≥6 meses de tratamiento con fármacos de primera línea, incluidos ≥2 meses de la asociación rifampicina+isoniacida+pirazinamida+etambutol. El tratamiento adecuado para la infección latente puede haberse hecho con ≥6 meses de isoniacida, 3 meses de isoniacida+rifampicina o 4 meses de rifampicina sola. B. El riesgo de infección latente se deduce de ponderar factores como la exposición conocida a un caso contagioso, la edad, el país de origen y la historia laboral y social, incluidos los viajes a países endémicos y la exposición reiterada a colectivos de riesgo (instituciones cerradas, personas sin techo, usuarios de drogas). C. En persones infectadas muchos años antes, la PT puede ser negativa y positivizarse por una segunda PT (fenómeno booster). Con la disponibilidad de los IGRAs, parece más práctico utilizarlos como prueba complementaria en lugar de realizar una segunda PT, tanto en personas de más de 60 años como en inmunosuprimidos por diferentes causas, con independencia de la edad (21). D. No hay datos concluyentes para establecer un período seguro entre el inicio tratamiento de la infección latente y el del anti-TNF. 4 semanas de retraso se considera una práctica habitual y segura por la mayoría de los expertos. E. Debe completarse en tratamiento de la TB activa antes de iniciar el tratamiento de la terapia biológica. Para la interpretación y ampliación de este algoritmo, ver texto.

Sí

Historia clínica dirigida, Examen físico y Radiografía de tórax

PT previa positiva o Diagnóstico previo de TB sin tratamiento adecuado A

Sí No

PT/IGRAsB,C

Negativo Positivo TB activa?

No

Tratar Infección Latente (TIT) Posponer anti-TNF D

Tratar TB Posponer anti-TNF E

Riesgo individual

BCG previa

Grado de inmunodepresión

NoC Sí

Personas consideradas candidatas a cualquier tipo de terapia inmunosupresora o inmunomoduladora con antiTNF-α

7

Tabla 1. Resumen de los principales hallazgos de meta-análisis ( ref. 31)

Tratamientos biológicos

OR de efectos adversos totales

( 95% CI)

OR de retirada por efectos adversos

(95% CI)

OR de efectos adversos graves

(95% CI)

OR de infecciones graves (95% CI)

Etanercept, 1.38 (0.80 - 2.46) 1.30 (0.82 - 2.17) 1.24 (0.93 - 1.69) 1.29 (0.72 - 2.45)Adalimumab 1.03 (0.67 - 1.54) 1.35 (0.82 - 2.22) 0.96 (0.74 - 1.27) 1.23 (0.65 - 2.40)Infliximab 1.55 (1.01 - 2.35)* 2.34 (1.40 - 4.14)* 1.15 (0.85 - 1.57) 1.41 (0.75 - 2.62)Golimumab 1.24 (0.78 - 1.98) 1.34 (0.63 - 2.92) 1.05 (0.67 - 1.69) 1.11 (0.45 - 2.59)Certolizumab 1.17 (0.71 - 1.95) 1.32 (0.69 - 2.69) 1.57 (1.06 - 2.32)* 4.75 (1.52 - 18.45)*Anakinra 1.44 (0.80 - 2.68) 1.63 (0.68 - 3.96) 1.04 (0.67 - 1.64) 4.05 (1.22 - 16.84)*Tocilizumab 1.31 (0.57 - 3.01) 1.83 (0.64 - 5.42) 0.77 (0.41 - 1.45) 0.84 (0.20 - 3.56)Abatacept 1.25 (0.72 - 2.15) 1.17 (0.58 - 2.41) 0.89 (0.61 - 1.26) 0.84 (0.20 - 3.56)Rituximab 1.54 (0.49 - 4.63) 2.74 (0.43 - 28.48) 1.71 (0.69 - 4.49) 0.26 (0.03 - 2.16)

Global 1.28 (1.09, 1.50)* 1.47 (1.20, 1.86)* 1.09 (0.97, 1.24) 1.37 (1.04, 1.82)*

* estadisticamente significativo; OR = odds ratio; CI: intérvalo de confianza.

Tabla 2 . Resumen de las principales terapias biológicas

Principales tratamientos biológicos

DefiniciónFecha de

autorización

Infliximab (remicade®)

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano-murino quimérico anti-TNF alfa producido en células de hibridoma murino mediante tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante

Agosto 1999

Etanercept (enbrel®)

Es un dímero construido por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 de TNF tumoral humano y el dominio Fc de la inmunoglobulina (Ig) G1 humana mediante técnicas de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (OHC).

Febrero 2000

Anakinra (kineret®)

Es un antagonista del receptor humano para la IL-1 producido en células de Escherichia coli por tecnología de ADN recombinante

Marzo 2002

Adalimumab (humira®)

Es un anticuerpo monoclonal humano recombinante anti-TNF alfa expresado en células de OHC

Septiembre 2003

Rituximab (mabthera®)

Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano obtenido por ingeniería genética de células de OHC y formado por una Ig glicosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas.

Junio 2006

Abatacept (orencia®)

Es una proteína de fusión que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de OHC

Mayo 2007

Tocilizumab (roactemra®)

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de IL-6 humana, producido en células de OHC mediante tecnología de ADN recombinante.

Enero 2009

Golimumab (simponi®)

Es un anticuerpo monoclonal IgG1κ humano producido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de DNA recombinante

Octubre 2009

Certolizumab pegol (cimzia®)

Es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante contra el TNF alfa expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol.

Octubre 2010

Belimumab (benlysta®)

Es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante

Julio 2011

Ustekinumab (stelara®)

Es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante.

Enero 2009

Tabla 3. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades reumáticas Fármacos Indicaciones Observaciones Otras indicacione s

Infliximab (remicade®).

Adultos con AR (35,36) AP activa (37,38) EA (39)

Con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva con metotrexate si no hay intolerancia

Se ha utilizado con éxito en uveitis, en enfermedad de Behçet (40,41)

Etanercept (enbrel®)

Adultos con AR (42), AIJ (43), AP (44) activas moderadas o graves . En niños > de 2 a. Con AIJ poliarticular u oligoarticular , AP juvenil (45), EA (46)

Con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva

Anakinra (kineret®)

Adultos con AR (47) Poca utilidad por sus efectos adversos

Adalimumab (humira®) .

En AR (48,50), AIJ poliarticular (50), AP activa moderado o grave (51) . EA o espondiloartritis indeferenciadas activas graves (52).

En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva

Rituximab (mabthera®)

Adultos con AR activa grave (53)

Con respuestas inadecuadas o intolerancias a los FAME o inhibidores de TNF.Los pacientes con factor reumatoide y/o anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico positivos tienen mejor respuesta que los negativos. Los ciclos repetidos cada 6 meses mantienen la mejoría

En adultos con linfoma no-Hodgkin o leucemia linfática crónica y, fuera de indicación en el tratamiento de PTI , otras trombopenias autoinmunes, vasculitis sistémicas, crioglobulinemias asociadas a VHC o VIH , LES, polimiositis y otras enfermedades inflamatorias sistémicas autoinmunes (54, 55).

Abatacept (orencia®)

En AR y AIJ poliarticular en > 6 a con enfermedad activa moderada o grave,

En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME o a antagonistas de TNF alfa (56,57)

Tocilizumab (roactemra®)

En AR, AIJ sistémica con enfermedad activa moderada o grave en adultos (58) y niños (59)

Con respuesta inadecuada a los FAME o a antagonistas de TNF alfa o en casos graves como tratamiento de primera linia despues del metotrexate.

Golimumab (simponi®)

En AR (60), AP (61) y EA (62) progresivas y graves

Sin respuesta con AINE o FAME o directamente en casos de AR o AP progresivas graves

Certolizumab pegol (cimzia®)

En AR moderada o grave (63) En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME

Belimumab (benlysta®).

Como tratamiento adyuvante en adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos y un alto grado de actividad de la enfermedad (anti-ADN positivo y complemento bajo) a pesar del tratamiento estándar.

Evaluado en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, aunque se excluyeron pacientes con nefritis lúpica activa grave o manifestaciones neuropsiquiátricas activas graves (64).

AR: Artritis reumatoide; AP:Artritis psoriásica EA: Espondilitis anquilosante; AIJ: Artritis idiopática

juvenil; LES:Lupus eritematoso sistémico; FAME: Fármacos modificadores de la enfermedad

Tabla 4. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades intestinales

Fármacos biológicos

EC activa de moderada a grave (68)

EC activa fistulizante (69)

CU activa, de moderada a grave (74)

Demuestra su efectividad y mejora la calidad de vida a corto y largo plazo en los pacientes con CU (75).

EC o CU activa en edad pediátrica (76)

Infliximab se ha demostrado efectivo e induce una mejoría en la calidad de vida y estatura de los niños, así como una reducción significativa del uso de corticosteroides

EC activa de moderada a grave (80,81)

Adalimumab ha demostrado su eficacia y seguridad en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de ésta en la EC y su beneficio se traduce en la disminución en la tasa de hospitalizaciones y cirugía (82). Su uso ha demostrado su capacidad para inducir la curación de la mucosa en la EC (83)

CU activa, de moderada a grave (84,85)

En estos enfermos reduce la necesidad de ingreso hospitalario a 52 semanas, tanto para hospitalizaciones ocasionadas por la totalidad de causas como para las relacionadas solo con la CU (86).

EC activa grave en paciente pediatricos (>6 años)

CU activa de moderada a grave

En pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias

EC de moderada a grave

Para la inducción de la respuesta y el mantenimiento de esta en pacientes con respuesta inadecuada a la medicación convencional.

El fármaco esta aprobado para este uso en USA y Suiza pero no en otros países europeos.Aceptado por la FDA pero no por la EMA

Indicaciones y observaciones

Adalimumab (humira®)

Adalimumab se ha mostrado útil en situaciones no contempladas en la ficha técnica como son la prevención de la recurrencia postcirugía de la EC tras resección de ileon (88)

En pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias

En adultos que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o inmunomoduladores; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias

El beneficio se traduce en un ahorro de consumo de corticoides (68,69), en la disminución en la tasa de hospitalizaciones y cirugía (70,71) y en una mejor calidad de vida percibida por los pacientes (70,72).En el tratamiento sistemático ha demostrado su capacidad para inducir la curación de la mucosa en la EC (75).

Infliximab (remicade®)

Infliximab ha sido efectivo en situaciones no recogidas en ficha técnica como son la prevención de la recurrencia postcirugía de la EC tras resección de ileon (77), la resevoritis en pacientes con CU y colectomía (78) y el pioderma gangrenoso asociado a la EII (79).

En los que presentan una respuesta insuficiente a la terapia convencional incluyendo tratamiento nutricional primario, un corticoesteroide, y un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicadas estas terapias (87).

.Golimumb (simponi®)

Golimumab favorece la curación mucosa y mejora la calidad de vida frente a placebo (89) y mantiene una respuesta clínica sostenida hasta la semana 52 (90). Los datos de seguridad de ambos estudios son similares a los de otros anti-TNF o a los de golimumab para otras indicaciones.

Certolizumab pegol (cimzia®) La eficacia de Certolizumab pegol se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.

(91,92). Uno de los motivos para la denegación de autorización por EMA se basa en la escasa duración de los estudios de mantenimiento.

EC: Enfermedad de Crohn; CU: Colitis ulcerosa; EII: Enfermedad inflamatoria intestinal; EMA: Agencia Europea del medicamento

Tabla 5. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades dermatológicas

Fármacos biológicos

Infliximab (remicade®)

Adalimumab (humira®)

Ustekinumab (stelara®)

Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, metrotexate y PUVA (96, 100). Aprobación por la EMA en 2009.

Indicaciones y observaciones

Etanercept (enbrel®)

Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que no han respondido o que tienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA) (94, 97). Aprovación por la EMA en 2004.

Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metrotexate o PUVA (95, 98).

Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sitémicas incluyendo ciclosporina, metrotexate o PUVA (93). Aprobación por la EMA en 2007.

Psoriasis pediátrica. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas crónica grave en niños a partir de 6 años y adolescentes que no están controlados adecuadamente o son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias (94, 97). Aprobación por la EMA en 2009.

EMA: Agencia Europea del medicamento

Tabla 6. Fármacos inmunosupresores potencialmente inductores de TB (104)

Clasificación Efecto Fármacos Indicaciones Riesgo teórico de

TB

infoablativos

Destrucción del tejido linfoide

Más específicos del linfocito T (LT)

Alquilantes ciclofosfamida

OKT3, Fludarabina

Quimioterapia Enfermedades sistémicas

±

Antimetabolitos

Inhiben la síntesis de las purinas, pirimidinas Bloqueo de la expansión de LT activados

Micofenolato mofetil, Azatioprina, Metotrexato, Leflunomida

Prevención del rechazo Enfermedades sistémicas

+

Antiproliferantes

Controlan la entrada en fase S del ciclo celular por fijación al receptor de la rapamicina

Sirolimus

Everolimus

Prevención del rechazo

+

Anticalcineurina

Inhibe la primera señal de activación del LT

Ciclosporina A

FK 506 (Tacrolimus)

Prevención del rechazo

+

Corticoides

Inhiben toda la reacción inmuno-inflamatoria

Prednisona

Metilprednisolona

Enfermedades sistémicas Prevención del rechazo Oncología Asma, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis intersticial difusa

++

AntiTNF- α

Inhiben la principal citocina proinflamatoria

Infliximab Adalimumab Etanercept

etc...

Enfermedades sistémicas

+++

Tabla 7. Incidencia y riesgo relativo (RR) de tuberculosis en la artritis reumatoide (AR) antes y después de la introducción de los agentes antiTNF-α. Impacto de las recomendaciones.

Incidencia/100.000 y RR de tuberculosis

EE.UU. Wolfe 2004

España Gómez-

Reino 2003

Carmona 2005

Alemania Pérez 2004

Suecia Askling

2005

Korea Seong 2007

En la población general (RR) En la AR (RR)

En la AR con antiTNF-α (RR acumulado)

En la AR con antiTNF-α con recomendaciones (RR)

Eficacia

6,2 (1) 6,2 24,5 (4) 6,2 (1)

Probada

25 (1) 110 (4,7)

522 20 (4,7x5)

117 (4,7)

Probada

16,5 (1) ? (?) 130 (9) 15 (1)

4-14* (2) 118

8 (2x4)

Probada

67 (1) 257(4) 2300

36 (4x9)

*Incidencia de hospitalización por TB. Referencias en el texto (117-120).

Tabla 8. Cálculo del riesgo de TB (120) Incidencia anual de

TB/100.000 en España

TB(x5) riesgo ajustado por el efecto anti-TNF

Riesgo de toxicidad de la

profilaxis/100.000

Conclusión riesgo/beneficio

Autóctonos <35 años >35 años Inmigrantes

14

50

70

250

30 200 200

Tratamiento Tratamiento

Tabla 9. Resultados de las pruebas de cribado en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas

Estudio, ref. Prueba Nº pacientes

Hallazgos

Santin et al.(145)

QF-In Tube, T-SPOT.TB

6514

Metanálisis (38 estudios). IGRAs: Capacidad limitada para descartar TB en pacientes VIH+. Los resultados positivos están influenciados por la carga de enfermedad de la población estudiada.

Boccino et al(150) QF-In Tube, T-SPOT.TB

66 8/15 pacientes con enfermedades inflamatorias y factores de riesgo para TB resultaron positivos para PT, QF y T-SPOT. Los restantes 7 fueron negativos para PT pero positivos para QF y/o T-SPOT. 35/31 pacientes sin factores de riesgo resultaron negativos para todas las pruebas.

Ponce de Leon et al (137)

QF-In Tube 101 El porcentaje de positivos a la PT fue significativamente menor en pacientes con enfermedad inflamatoria que en controles sanos y la induración tuberculínica también fue significativamente menor.

Vassilopoulos et al (153)

T-SPOT.TB 70 La concordancia entre PT y T-SPOT fue moderado (72%). En el análisis multivariado la vacunación BCG se asoció con un mayor % de PT+ y los corticoides con un mayor % de T-SPOT+

Matulis et al. (154) QF-In Tube 142 QF-IT se asoció más estrechamente con tener factores de riesgo para TB. La concordancia entre PT y T-SPOT fue baja (64%).

Cobanoglu et al (155)

QF-In Tube 68 La concordancia entre PT y T-SPOT fue baja en controles sanos (64%) y muy baja en pacientes con enfermedades inflamatorias (47%).

Takahashi et al (152)

QF-Gold 14 La concordancia entre el estudio convencional (PT, radiografía de tórax, historia) y QF-G fue moderada (64,3%).

Sellam et al (156) T-SPOT.TB 7 La concordancia entre PT y T-SPOT en pacientes con infección tuberculosa documentada (alteraciones radiológicas, TB anterior) fue moderada (71%).

Pratt et al. (151) QF-Gold 101 98 pacientes (4 de ellos con QF-G positivo) recibieron tratamiento con anti-TNF sin haber documentado casos de TB activa en un seguimiento de 30 meses.

Tabla 10. Interpretación de las pruebas de cribado en pacientes inmunodeprimidos

IMMUNODEPRIMIDO No tener en cuenta la vacuna BCG PT < 5 PT ≥ 5 IGRA NEGATIVO (IN) No TIT TIT IGRA POSITIVO (IP) TIT TIT IGRA INDETERMINADO (II) ? (*) TIT

Los inmunodeprimidos con una o las dos pruebas de cribado positivas deberían recibir tratamiento de la infección latente (TIT) con cualquiera de las pautas recomendadas. (*) Los resultados dudosos o indeterminados deberían repetirse (complementar PT con Quantiferon y/o T-SPOT.TB).

Principales acr ónimos utilizados Acrónimos Definición

AAD American Academy of Dermatology

ADN Ácido desoxirribonucleico

AIJ Artritis idiopática juvenil

AINE Antiinflamatorios no esteroideos

AP Artritis psoriásica

AR Artritis reumatoide

BAD British Association of Dermatologists

BCG Bacilo de Calmette- Guerin

BIOBADASER Base de datos de productos biológicos de la Sociedad Española de Reumatologia

BSA Body Surface Area,

BSRBR The British Society for Reumatology Biologics Registers

CDC Centro para la prevención y control de enfermedades

CPA Células presentadoras de antígenos

CU Colitis ulcerosa

DLQI Dermatology Life Quality Index,

EA Espondilitis anquilosante

EC Enfermedad de Crohn

EII Enfermedad inflamatoria Intestinal

EIMI Enfermedades inflamatorias mediadas inmunologicamente

EMA European Medicines Agency

FAME Fármacos modificadores de enfermedad

FDA Food and Drug Administration

GETECCU Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa

IFN Interferon

IGRA Interferon-gamma Release Assays

IL Interleuquina

INH Isoniacida

ITL Infección tuberculosa latente

LES Lupus eritematoso sistémico

MDR Multidrogoresistente

OHC Células de ovario de hamster chino

PASI Psoriasis Area and Severiity Index, PPD Derivado proteico purificado

PT Prueba de la Tuberculina

PTI Púrpura trombopenica idiopática

PZ Pirazinamida

QFT-G-IT Quantiferon -TB-Gold in Tube ®

RIF Rifampicina

RPT Rifapentina

SIR SCImago Institutions RankingsTB TuberculosisTDO Terapia directamente observadaTIT Tratamiento de la infección tuberculosaTNF Tumor necrosis factor

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