CONCEPTO DE CONCEPTO DE INMUNOGENICIDAD Ag.INMUNOGENICIDAD Ag.

ANTÍGENOS MÁS FRECUENTES.ANTÍGENOS MÁS FRECUENTES.

INSTIUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATÍA

8HM2

INMUNÓGENO.INMUNÓGENO.

Cualquier sustancia que pueda inducir una Cualquier sustancia que pueda inducir una respuesta inmunitaria.respuesta inmunitaria.

Se dice que es Se dice que es inmunogénicainmunogénica.. La respuesta puede implicar la parte humoral o La respuesta puede implicar la parte humoral o

celular del sistema inmunitario, pero por lo celular del sistema inmunitario, pero por lo común implica ámbas.común implica ámbas.

Las respuestas inmunitarias se realizan por Las respuestas inmunitarias se realizan por clonas de células B o T cuya inmunoglobulina de clonas de células B o T cuya inmunoglobulina de superficie o molécula receptora de célula T superficie o molécula receptora de célula T reconocen al inmunógeno.reconocen al inmunógeno.

Las sustancias Las sustancias reconocidas por una reconocidas por una inmunoglobulina o inmunoglobulina o receptor de célula T receptor de célula T particular, y que pueden particular, y que pueden actuar como el blanco de actuar como el blanco de una respuesta una respuesta inmunitaria, se llaman inmunitaria, se llaman antígenosantígenos y se dice que y se dice que son son antigénicasantigénicas..

FACTORES INVOLUCRADOS EN LA FACTORES INVOLUCRADOS EN LA INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDAD

Propiedades del inmunógeno.Propiedades del inmunógeno.

Proteínas- inmunógenos más potentes.Proteínas- inmunógenos más potentes. Polisacáridos, polipéptidos y algunos Polisacáridos, polipéptidos y algunos

polímeros- inmunógenos bajo ciertas polímeros- inmunógenos bajo ciertas circunstancias.circunstancias.

Ácidos nucleicos y lípidos- moléculas Ácidos nucleicos y lípidos- moléculas antigénicas, pero no inmunógenos.antigénicas, pero no inmunógenos.

Inmunogenicidad- relacionada con tamaño Inmunogenicidad- relacionada con tamaño y complejidad moleculares.y complejidad moleculares. Proteínas mayores 100,000(PM)= Proteínas mayores 100,000(PM)=

inmunógenos potentes.inmunógenos potentes. Moléculas pequeñas Moléculas pequeñas <10,000<10,000= no = no

inmunógenos.inmunógenos. El sistema inmunitario discrimina lo propio El sistema inmunitario discrimina lo propio

y ajeno.y ajeno. Moléculas extrañas al huésped son Moléculas extrañas al huésped son

inmunogénicasinmunogénicas..

Constitución genética del animal Constitución genética del animal huesped.huesped.

La propiedad de responder a un inmunógeno La propiedad de responder a un inmunógeno particular está predeterminada de manera particular está predeterminada de manera genética.genética.

La propiedad de respuesta selectiva de este tipo La propiedad de respuesta selectiva de este tipo refleja varios factores hereditarios:refleja varios factores hereditarios: Colección particular de distintas inmunglobulinas y Colección particular de distintas inmunglobulinas y

proteínas receptoras de células T que un indivíduo es proteínas receptoras de células T que un indivíduo es capaz de producir.capaz de producir.

Propiedad de APCs de presentar tipos específicos de Propiedad de APCs de presentar tipos específicos de moléculas a linfocitos Tmoléculas a linfocitos T

Modo de contacto: Dosis.Modo de contacto: Dosis.

Dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a Dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de respuesta).los linfocitos (falta de respuesta).

Dosis Dosis demasiado altas pueden provocar un demasiado altas pueden provocar un estado activo de tolerancia inmunológica, por el estado activo de tolerancia inmunológica, por el que los linfocitos entran en una situación de no que los linfocitos entran en una situación de no respuesta.respuesta.

Dosis Dosis adecuadas son capaces de estimulación.adecuadas son capaces de estimulación. Dosis Dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias repetidas espaciadas a lo largo de varias

semanas es mejor que una dosis única, porque semanas es mejor que una dosis única, porque provoca una mayor proliferación clonal de provoca una mayor proliferación clonal de linfocitos T y B específicos.linfocitos T y B específicos.

Vía de administración.Vía de administración.

Oral. Oral. Se Se estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo

(pero al mismo tiempo se puede inducir tolerancia (pero al mismo tiempo se puede inducir tolerancia sistémica).sistémica).

Parenteral.Parenteral. Intravenosa: el Ag podrá quedar retenido en el bazo.Intravenosa: el Ag podrá quedar retenido en el bazo. Intradérmica.Intradérmica. Subcutánea: el Ag quedará en algún ganglio regional.Subcutánea: el Ag quedará en algún ganglio regional. Intramuscular.Intramuscular. Intraperitoneal.Intraperitoneal.

ANTÍGENOS Y EPITOPOS DE ANTÍGENOS Y EPITOPOS DE CÉLULA B.CÉLULA B.

Epitopos. Sitios discretos de una Epitopos. Sitios discretos de una macromolécula que son reconocidos macromolécula que son reconocidos individualmente por un Ac específico o individualmente por un Ac específico o TCR específico.TCR específico.

El tamaño de un epitopo depende del El tamaño de un epitopo depende del tamaño del sitio de unión que posea la tamaño del sitio de unión que posea la inmunoglobulina específica respectiva. inmunoglobulina específica respectiva. Cada sitio de unión a un epitopo en Cada sitio de unión a un epitopo en una inmunoglobulina se denomina una inmunoglobulina se denomina paratopo. paratopo.

Los epitopos de células B de proteínas Los epitopos de células B de proteínas nativas suelen consistir en varios nativas suelen consistir en varios aminoácidos hidrófilos de la superficie aminoácidos hidrófilos de la superficie de la proteína, y son los que están de la proteína, y son los que están más accesibles al Ac libre o al Ac de más accesibles al Ac libre o al Ac de membrana (del BCR).membrana (del BCR).

Los epitopos reconocidos por células B Los epitopos reconocidos por células B pueden ser secuenciales (es decir, una serie pueden ser secuenciales (es decir, una serie de aminoácios contiguos) o no secuenciales de aminoácios contiguos) o no secuenciales (también llamados conformacionales).(también llamados conformacionales).

Los epitopos secuenciales suelen depender de regiones Los epitopos secuenciales suelen depender de regiones en forma de bucle, situadas entre cadenas a en forma de bucle, situadas entre cadenas a consecutivas.consecutivas.

Los epitopos conformacionales dependen de la Los epitopos conformacionales dependen de la configuración nativa de la proteína.configuración nativa de la proteína.

Si desnaturalizamos una proteína, se Si desnaturalizamos una proteína, se perderán los epitopos conformacionales perderán los epitopos conformacionales pero permanecerán los secuenciales. pero permanecerán los secuenciales.

Los epitopos de B tienden a situarse en Los epitopos de B tienden a situarse en regiones flexibles de la molécula, capaces regiones flexibles de la molécula, capaces de "moverse" molecularmente. Parece que de "moverse" molecularmente. Parece que ello tiende a facilitar el encaje con las ello tiende a facilitar el encaje con las regiones complementarias (paratopo) del regiones complementarias (paratopo) del Ac. Ac.

La mayor parte de la superficie de una La mayor parte de la superficie de una proteína globular es potencialmente proteína globular es potencialmente antigénica, y consiste en numerosos antigénica, y consiste en numerosos epitopos parcialmente superpuestos. Ahora epitopos parcialmente superpuestos. Ahora bien, dada una determinada proteína, no bien, dada una determinada proteína, no todos los epitopos son igualmente todos los epitopos son igualmente inmunogénicos para distintos individuos de inmunogénicos para distintos individuos de la misma especie. Para cada individuo y la misma especie. Para cada individuo y para cada Ag suele existir un epitopo para cada Ag suele existir un epitopo llamado inmunodominante.llamado inmunodominante.

BASES FISICOQUÍMICAS DEL BASES FISICOQUÍMICAS DEL ENLACE ANTÍGENO-ANTICUERPO.ENLACE ANTÍGENO-ANTICUERPO.

Áreas de contacto entre Áreas de contacto entre las dos moléculas son las dos moléculas son complementarias.complementarias.

Los residuos fijadores de Los residuos fijadores de Ag´s presentes en un Ac Ag´s presentes en un Ac forman una superficie forman una superficie contorneada que semaja contorneada que semaja una imagen en espejo de una imagen en espejo de su epitopo, de modo que su epitopo, de modo que tal epitopo y el Ac se tal epitopo y el Ac se pueden amoldar uno a pueden amoldar uno a otro.otro.

Haptenos.Haptenos.

Grupo químico definido, Grupo químico definido, de pequeño tamaño, que de pequeño tamaño, que por si mismo es incapaz por si mismo es incapaz de desencadenar una de desencadenar una respuesta inmune (no es respuesta inmune (no es inmunógeno), pero que inmunógeno), pero que unido covalentemente a unido covalentemente a una molécula portadora una molécula portadora se comporta como se comporta como inmunógeno.inmunógeno.

Un hapteno forma sólo parte de un epitopo en el Un hapteno forma sólo parte de un epitopo en el complejo haptenoa-acarreador, aunque también es complejo haptenoa-acarreador, aunque también es capaz de fijarse de manera independiente, pero con una capaz de fijarse de manera independiente, pero con una afinidad inferior, a anticuerpos que reconocen este afinidad inferior, a anticuerpos que reconocen este epitopo.epitopo.

ANTÍGENOS PARA CÉLULAS T Y ANTÍGENOS PARA CÉLULAS T Y EPITOPOS PARA CÉLULAS T.EPITOPOS PARA CÉLULAS T.

El sitio de fijación a Ag´s de un TCR posee una El sitio de fijación a Ag´s de un TCR posee una estructura muy parecida a la de la estructura muy parecida a la de la inmunoglobulina.inmunoglobulina.

Tiene la capacidad de reconocer epitopos a Tiene la capacidad de reconocer epitopos a través de interacciones complementarias.través de interacciones complementarias.

Los Los linfocitos T no reconocen Ag soluble, sino linfocitos T no reconocen Ag soluble, sino Ag Ag procesadoprocesado, de modo que los péptidos , de modo que los péptidos resultantes son presentados en asociación con resultantes son presentados en asociación con MHCMHC

El tamaño del epitopo de células T queda determinado por el tamaño del surco de unión al Ag de El tamaño del epitopo de células T queda determinado por el tamaño del surco de unión al Ag de la molécula de MHC.la molécula de MHC.

Las moléculas de MHC-I unen péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos.Las moléculas de MHC-I unen péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos. Las moléculas de MHC-II unen péptidos de entre 11 y 17 aminoácidos.Las moléculas de MHC-II unen péptidos de entre 11 y 17 aminoácidos.

Los péptidos antigénicos reconocidos por células T forman un complejo trimolecular junto con el Los péptidos antigénicos reconocidos por células T forman un complejo trimolecular junto con el TCR del linfocito T y el MHC de la célula presentadora o diana. El antígeno reconocido por células TCR del linfocito T y el MHC de la célula presentadora o diana. El antígeno reconocido por células T tiene dos zonas de unión: una para ligarse al TCR, denominada epitopo, y otra para engarzar al T tiene dos zonas de unión: una para ligarse al TCR, denominada epitopo, y otra para engarzar al MHC, denominada agretopo. MHC, denominada agretopo.

Los péptidos antigénicos implicados en el complejo trimolecular proceden del procesamiento Los péptidos antigénicos implicados en el complejo trimolecular proceden del procesamiento intracelular del inmunógeno proteico original. intracelular del inmunógeno proteico original.

Los antígenos reconocidos por las células T presentan péptidos anfipáticos. Precisamente, quizá Los antígenos reconocidos por las células T presentan péptidos anfipáticos. Precisamente, quizá la función del procesamiento sea "desplegar" el Ag y exponer estas regiones internas anfipáticas, la función del procesamiento sea "desplegar" el Ag y exponer estas regiones internas anfipáticas, de modo que la porción hidrófoba suele actuar de agretopo, mientras que la porción hidrófila de modo que la porción hidrófoba suele actuar de agretopo, mientras que la porción hidrófila actúa de epitopo propiamente dicho.actúa de epitopo propiamente dicho.

Por programas de ordenador es posible predecir en una proteína aquellas regiones anfipáticas de tamaño Por programas de ordenador es posible predecir en una proteína aquellas regiones anfipáticas de tamaño adecuado que teóricamente podrían actuar como péptidos antigénicos. Esto se refleja en el llamado "índice adecuado que teóricamente podrían actuar como péptidos antigénicos. Esto se refleja en el llamado "índice anfipático", y se está aplicando actualmente al diseño de vacunas sintéticas peptídicas (como en el caso de anfipático", y se está aplicando actualmente al diseño de vacunas sintéticas peptídicas (como en el caso de la malaria).la malaria).

También se puede recurrir por ordenador a medir el "índice de protrusión" de distintas partes de las También se puede recurrir por ordenador a medir el "índice de protrusión" de distintas partes de las proteínas: las zonas con menor protrusión son mejores candidatas a funcionar como péptidos de células T.proteínas: las zonas con menor protrusión son mejores candidatas a funcionar como péptidos de células T.

Debido a que los Ag reconocidos por células T lo son unidos a las moléculas de MHC del Debido a que los Ag reconocidos por células T lo son unidos a las moléculas de MHC del individuo, y debido a que a su vez existe una gran diversidad de alelos de MHC en las individuo, y debido a que a su vez existe una gran diversidad de alelos de MHC en las poblaciones de una especie, los epitopos inmunodominantes en cada individuo dependen en poblaciones de una especie, los epitopos inmunodominantes en cada individuo dependen en parte del juego de moléculas MHC de ese individuo (lo cual, depende de su dotación genética, parte del juego de moléculas MHC de ese individuo (lo cual, depende de su dotación genética, obviamente). En una proteína sólo una minoría de zonas peptídicas tienen capacidad para unirse obviamente). En una proteína sólo una minoría de zonas peptídicas tienen capacidad para unirse a las moléculas MHC de cada individuo, y de esas zonas, sólo algunos estimulan de hecho a la a las moléculas MHC de cada individuo, y de esas zonas, sólo algunos estimulan de hecho a la célula T célula T

VACUNAS.VACUNAS.

Es un inmunógeno no Es un inmunógeno no patógeno que, al patógeno que, al inocularse al huésped, inocularse al huésped, origina inmunidad origina inmunidad protectora contra una protectora contra una patógeno específico.patógeno específico.

Debe inducir inmunidad Debe inducir inmunidad prolongada que actúe en prolongada que actúe en los sitios adecuados del los sitios adecuados del cuerpo y contra el cuerpo y contra el antígeno microbiano antígeno microbiano apropiado.apropiado.

Adyuvantes.Adyuvantes.

Sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se Sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se inyectan con el, mejoran la inmunogenicidad de ese Ag.inyectan con el, mejoran la inmunogenicidad de ese Ag.

Actúan al:Actúan al:3.3. Prolongar la retención de inmunógeno.Prolongar la retención de inmunógeno.4.4. Aumentar el tamaño efectivo del inmunógeno y así Aumentar el tamaño efectivo del inmunógeno y así

promover la fagocitosis y la presentación por promover la fagocitosis y la presentación por macrófagos.macrófagos.

5.5. Estimular el aflujo de macrófagos y otros tipos celulares Estimular el aflujo de macrófagos y otros tipos celulares inmunitarios al sitio de la inyección.inmunitarios al sitio de la inyección.

6.6. Promover la producción local de citocina y otras Promover la producción local de citocina y otras actividades inmunológicas de tales celulas inmunitatias.actividades inmunológicas de tales celulas inmunitatias.

El sistema inmune adquirido ejerce sus acciones El sistema inmune adquirido ejerce sus acciones principalmente en contra de Ag peptídicos principalmente en contra de Ag peptídicos derivados de proteínas extrañas.derivados de proteínas extrañas.

Las células T reconocen sus dianas mediante la Las células T reconocen sus dianas mediante la detección de fragmentos peptídicos derivados de detección de fragmentos peptídicos derivados de dichas proteínas extrañas.dichas proteínas extrañas.

Células especializadas Células especializadas Péptidos.

Las moléculas q presentan el AG Las moléculas q presentan el AG peptídico a las células T son peptídico a las células T son glucoproteinas de membrana codificadas glucoproteinas de membrana codificadas por un grupo de genes llamado Complejo por un grupo de genes llamado Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC; Principal de Histocompatibilidad (MHC; major Histocompatibility complex.)major Histocompatibility complex.)

Se descubren por primera vez en 1950, al Se descubren por primera vez en 1950, al reconocer q personas q habían recibido múltiples reconocer q personas q habían recibido múltiples transfusiones sanguíneas o mujeres multigestas, transfusiones sanguíneas o mujeres multigestas, presentaban en su suero anticuerpos q presentaban en su suero anticuerpos q reaccionaban contra una nueva clase de reaccionaban contra una nueva clase de glucoproteinas localizadas en la superficie de glucoproteinas localizadas en la superficie de leucocitos de otros miembros de la población.leucocitos de otros miembros de la población.

Ag leucositarios humanos (HLA; Ag leucositarios humanos (HLA; human human leukocyte antigens)leukocyte antigens)

Existen 2 tipos de moléculas de MHC :Existen 2 tipos de moléculas de MHC :

Clase IClase I y y Clase IIClase II

Las cuales son codificadas por genes Las cuales son codificadas por genes independientes.independientes.

Cada clase es expresada en la superficie celular Cada clase es expresada en la superficie celular bajo la forma de un heterodimero compuesto de bajo la forma de un heterodimero compuesto de dos cadenas de polipéptidos unidas de manera dos cadenas de polipéptidos unidas de manera no covalente.no covalente.

Clase IClase I

Presenta Ag a las células T CD8Presenta Ag a las células T CD8 Cadena Cadena αα estructuralmente estructuralmente

distinta y unida a un segundo distinta y unida a un segundo polipéptido mas corto llamado polipéptido mas corto llamado ββ2 2 ––microglobulina microglobulina ..

La cadena La cadena ααse origina en 3 se origina en 3 dominios (dominios (αα1 1 ,,αα2 2 y y αα33 ) posee un ) posee un ancleje a la membrana en el ancleje a la membrana en el extremo carboxi terminal.extremo carboxi terminal.

La La ββ2 2 –microglobulina, –microglobulina, es mas es mas pequeña con solo un dominio, se pequeña con solo un dominio, se une a la membrana unicamente une a la membrana unicamente de forma indirecta a travez de su de forma indirecta a travez de su union con la cadena union con la cadena αα..

Clase II.Clase II.

Presenta Ag a las células T CD4.Presenta Ag a las células T CD4.

Formada por dos polipéptidos, Formada por dos polipéptidos, αα y y ββ, los cuales son semejantes en , los cuales son semejantes en tamaño y ambos están anclados a tamaño y ambos están anclados a la membrana de la superficie en la membrana de la superficie en su extremo carboxi terminal.su extremo carboxi terminal.

Las regiones extracelulares de las Las regiones extracelulares de las cadenas cadenas αα y y ββ se encuentran se encuentran plegadas sobre si mismas para plegadas sobre si mismas para formar un par de dominios formar un par de dominios globulares designados globulares designados αα1 1 y y αα22 o o ββ11

ββ22 . .

Complejo de genes.Complejo de genes. Todos los loci de genes del MHC clásico , residen Todos los loci de genes del MHC clásico , residen

en conjunto en el complejo de genes , el cual en conjunto en el complejo de genes , el cual abarca 3.6 millones de pares de bases en el abarca 3.6 millones de pares de bases en el brazo corto del cromosoma 6.brazo corto del cromosoma 6.

Existen 3 genes diferentes, designados HLA-A, Existen 3 genes diferentes, designados HLA-A, HLA-B y HLA-C, q codifican individualmente HLA-B y HLA-C, q codifican individualmente cadenas de clase I del MHC.cadenas de clase I del MHC.

Existen 3 loci de los genes clásicos de la Existen 3 loci de los genes clásicos de la molécula clase II del MHC conocidos como HLA- molécula clase II del MHC conocidos como HLA- DP, HLA DQ y HLA-DRDP, HLA DQ y HLA-DR

Los genes del MHC se expresan de manera Los genes del MHC se expresan de manera codominante. (ejem. Los 6 alelos de clase I se codominante. (ejem. Los 6 alelos de clase I se expresan en conjunto en la superficie de cada expresan en conjunto en la superficie de cada célula nucleada)célula nucleada)

Los receptores (TCR) presentes en las células T Los receptores (TCR) presentes en las células T reconocen complejos péptido-MHC al unirse reconocen complejos péptido-MHC al unirse simultáneamente a residuos específicos tanto del simultáneamente a residuos específicos tanto del péptido como de la región altamente péptido como de la región altamente polimorfica de la molécula del MHC en y polimorfica de la molécula del MHC en y alrededor de la hendidura de unión a péptidos.alrededor de la hendidura de unión a péptidos.

La capacidad de la célula T para distinguir entre La capacidad de la célula T para distinguir entre complejos péptido-MHC es entonces facilitada complejos péptido-MHC es entonces facilitada por las proteínas CD4 o CD8 presentes en su por las proteínas CD4 o CD8 presentes en su superficie. Estas 2 moléculas correcesptoras superficie. Estas 2 moléculas correcesptoras reconocen, cada una, uno de los dominios no reconocen, cada una, uno de los dominios no polimorfitos semejantes a inmunoglobulinas de polimorfitos semejantes a inmunoglobulinas de las proteínas MHC.las proteínas MHC.

El reconocimiento por parte de CD4 o CD8 El reconocimiento por parte de CD4 o CD8 incrementa la avidez global de la interacción y incrementa la avidez global de la interacción y libera una señal de activación intensa a la célula libera una señal de activación intensa a la célula T.T.

Las células T CD8 reconocen péptidos unidos a Las células T CD8 reconocen péptidos unidos a proteínas de clase I del MHC y se le llama proteínas de clase I del MHC y se le llama células T restringidas a clase I.células T restringidas a clase I.

Las células T CD4 reconocen péptidos que Las células T CD4 reconocen péptidos que forman complejos con moléculas clase II del forman complejos con moléculas clase II del MHC , se les denomina células T restringidas a MHC , se les denomina células T restringidas a clase II. clase II.

Trastornos relacionados con el MHCTrastornos relacionados con el MHC

DR2

DR3

DR3

B27

DR3 y DR4

B27

DR4

B27

Alelo HLA

3Lupus eritematoso sistémico.

4Enfermedad de Graves

6Síndrome de SjöGREN

8Uveítis anterior aguda

3DM insulino – dependiente.

40Síndrome de Reiter

4Artritis Reumatoide Juvenil.

87Espondilitis Alquilosante

Riesgo relativoTrastorno.

BIBLIOGRAFÍA.BIBLIOGRAFÍA.

““inmunología básica y clínica”; Stites; inmunología básica y clínica”; Stites; Manual Moderno; 10ª Ed.Manual Moderno; 10ª Ed.

http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_0http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_04.htm4.htm

Immunobiology: the immune system in Immunobiology: the immune system in health and disease. 5a ed.health and disease. 5a ed.