UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLOFACULTAD DE MEDICINA

CURSO: BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR

Prof. M. CRUZ BRICEÑO

DPTO DE MORFOLOGIA HUMANA

TRUJILLO - 2012

COMUNICACIÓN CELULAR ICOMUNICACIÓN CELULAR IGeneralidades. Comunicación celular por canales iónicos. Señalización vía receptores de superficie celular asociados a proteínas G. Mecanismos moleculares.

1.- Un teléfono convierte una señal eléctrica en una señal sonora.

2.- Una célula blanco convierte una señal extracelular (molécula A) en una señal intracelular (molécula B).

COMUNICACIÓN CELULARCOMUNICACIÓN CELULAR

Es el proceso por el cual una célula emisora porta o envía moléculas mensajeras que interacciona con una proteína receptora en la célula diana y provoca una respuestaEl desencadenante en cada sistema de señalización es diferente, pero

presentan características comunes y constan de seis pasos: Emisión-Liberación-Transporte-Recepción-Respuesta -Finalización

Una persona emite un mensaje (sonido gesto, mirada, etc) que llega a la persona receptora (recibido a través de oído vista tacto, etc) que lo interpreta y actúa en consecuencia

A. S. AUTOCRINA:Celula señalizadora y célula diana del mismo tipo

- CELULAS EMBRIONARIAS: liberan sustancia que refuerzan su desarrollo.

- CELULAS DIFERENCIADAS. Fosfolípido acido Eicosanoide: Tromboxano Contracción

Araquidónico músculo liso

- CELULAS T

- CELULAS CANCEROSAS

Estimulan su propia supervivencia y

proliferación

FLC

1. COMUNICACION LOCAL1. COMUNICACION LOCALFORMAS DE COMUNICACIÓN

b) S. PARACRINA: Célula señalizadora y célula diana son diferentesMolécula señal: No difunde lejos

Son captadas, metabolizadas, Inmovilizadas (PG, Heparan sulfato, Proteínas antagonistas)

c) S. YUXTACRINA O DEPENDIENTE DE CONTACTO:

. En células: Desarrollo

Respuestas inmunes

d)S. MEDIANTE DE UNIONES TIPO GAP

hepatocitos :

<GlucosaSecreción de adrenalina.>AMPc en hepatocitosGlucogenolisis

Permite coordinar actividades entre células vecinas, mediante el intercambio de pequeñas moléculas:

Segundos mensajeros: AMPc Ca++

2. COMUNICACIÓN A DISTANCIA2. COMUNICACIÓN A DISTANCIA

a)S. ENDOCRINA

Las moléculas mensajeras son secretadas por células endocrinas células endocrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células dianas células dianas distribuidas por todo el cuerpo

b)NEURONAL O SINAPTICA

c. SECRECIÓN NEUROENDOCRINA

CONTRASTE ENTRE SEÑALIZACION ENDOCRINA Y SINAPTICA

DiferenciasVelocidad: lenta/rápidaDuración: h.d / milisegCC. De acción: baja /altaAfinidad de ligando: alta/bajaPrecisión: baja / Alta

II. ELEMENTOS1. Moléculas señal extracelulares

2. Sistema de proteínas que permiten responder a señales

Proteínas receptoras

Proteínas Señalizadoras intracelulares

Proteínas diana

3. Respuesta celular

Se mantiene viva o muere

Se diferencia

Se multiplica

Degrada o sintetiza sustancias

Secreta o Incorpora sustancias

Se moviliza / se contrae

Conduce estímulos

1. MOLECULAS SEÑAL

• Hidrofílicos:• Se elimina o

degradan en minutos después de entrar a la sangre

• Median respuesta de duración corta

Ejm. Insulina. FC, glucagón, adrenalina,etc

• Hidrofóbicos• Permanecen por horas

(esteroideas) o días (tiroideas)

• Median respuesta mas duraderas

Ejm:HormonasTiroideas, esteroides retinoides y vit D

De acuerdo a su solubilidad, pueden ser:

Moléculas señal Hidrofóbicas

G. SuprarrenalG. SuprarrenalAfecta el metabolismo de muchas células

Incrementan el metabolismo de muchas células

PielPielhígado/Riñón hígado/Riñón Regula metabolismo del Ca++,favorece absorción intestinal, reduce excreción en riñón

Mediador local en el desarrollo de vertebrados

Testículos y Testículos y ovariosovariosResponsables de los caracteres sexuales secundarios

Hormonas Esteroideas

Proteína

Peptidos

Aminoacídicos

Nucleotidos

Esteroides

Retinoides

Derivados Ac. Grasos

Gases: Oxido nitrico

CO

Las moléculas señal extracelular también se clasifican de acuerdo a la naturaleza química, en:

a. Producen una respuesta específica

b. Son liberadas por exocitosis o por difusion a

través de la membrana

c. Pueden estar expuestas al espacio extracelular

pero dispuestas en la membrana

d. Actúan a diferentes distancias

e. Actúan en receptores intracelulares o

receptores de membrana: presentanESPECIFICIDAD, ADAPTACIÓN INDUCIDA, SATURABILIDAD, REVERSIBILIDAD

CARACTERISTICAS DE LA MOLECULA SEÑALCARACTERISTICAS DE LA MOLECULA SEÑAL

f. Las moléculas señal actúan en forma combinada y ejercen respuestas diferentes

Diferentes moléculas señal extracelulares.Existen distintos receptores en una misma célula.

Las señales al actuar en conjunto, pueden sumarse e inducir a respuestas mayores.

La presencia de una señal puede modificar las respuestas a otras señales.

En ausencia de señales la mayoría de las células están programadas para autodestruirse.

• Factor: concentración :

• Ejm.

h. Una molécula señal molécula señal puede pueden inducir diferentes respuestas diferentes respuestas en células diana semejantes

Diferentes•Número de receptores activados•Nivel de proteínas activadas•Patrón de expresión génica

g. Una molécula señal molécula señal puede pueden inducir diferentes respuestas diferentes respuestas en células diana diferentes

Factores que determinan la respuesta celular

•PROTEINAS RECEPTORAS

• MAQUINARIA INTRACELULAR

EJEMPLO: ACETILCOLINA

i. Moléculas señal diferentes Moléculas señal diferentes pueden inducir respuestas similares respuestas similares en células diana diferentes

j. La Molécula señal ejerce efectos de diferente duración

• Permanentes o duraderos: memoria celular• Transitorios: moléculas inestables (recambios y

borrado )k. La Molécula señal ejerce respuestas celularesRápidas Lentas PrimariasSecundarias

Incremento del crecimiento División celular

MovimientoSecreciónMetabolismo

2. RECEPTORES

Citoplasmáticos: CortisolNucleares: H. tiroideas, retinoides

Las moléculas señalizadoras son Hidrofílicas y no tienen la habilidad de difundir a través de la membrana. Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal intracelular en la célula diana.

Algunas moléculas señalizadoras Hidrofóbica (hormonas) pueden difundir a través de la membrana y unirse a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en elcitoplásma de la célula diana.

A. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR INTRACELULAR

/ Inactivación de genes

GRE: 5’ GGTACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides 3’ CCATGT(N)3 ACAAGA 5’

ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos 3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’

VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina

D3 3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’

TRE: 5’TCAGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona

tiroidea 3’ AGTCCAGT(N)4 AGGTCA 3’

RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido

retinoico 3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’

B. RECEPTORES DE SUPERFICIE

• Proteínas transmembrana multipaso (7 dominios)

• A través de proteínas G activan:

-Enzimas o-Canales iónicos

•Presentes en células excitables•Presentan varios dominios transmembrana y son homólogos entre si

•Activados por neurotransmisores

d) Receptores diversos: participan especialización celular, renovación y reparación de los tejidos

• Proteínas de membrana de un solo paso

• Son heterogéneos• > Proteínas kinasas o

asociados a PK

a)

b)

c)

Transductores de señales

Enzima/ canal iónico

3. MOLECULAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES

A.Tipos:a. PEQUEÑAS O SEGUNDOS MENSAJEROS

- Se producen en respuesta a la activación del receptor

- Se fijan y modifican el comportamiento de proteínas diana

ejemplo: AMPc, Ca++, DAG, IP3, etc.

b. GRAN TAMAÑO SON PROTEINAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES

- Activan proteínas señalizadoras o efectoras

- Generan medidores intracelulares

- De acuerdo a la función existen diferentes categoría

1. P. transmisora

2. Proteína agregación

3. P. transductora

4. P. amplificadora

5. P. integradora

6. P. Difusora

7. P. de anclaje

8. P. reguladora

Tipos de Proteínas señalizadoras intracelulares

12

3

4

5

6

78

(detector de coincidencia)

B. Características de la moléculas señalizadoras intracelularesa. Actúan como Interruptores Moleculares

•PQ (520):

serina-treonina- quinasa

Tirosina quinasa

(150)

i) ii)

iii) Uniéndose a: otras proteína Mediadores pequeños (AMPc, Ca++) Modificaciones covalente: ubiquitinación

GTPasas trimérica

GTPasas monoméricas Proteínas reguladoras-Proteínas activadoras de GTPasas-Factor intercambiador de nucleótido de guanina

b. Actúan en complejas combinaciones complejas combinaciones que la célula integraintegra y genera una repuestarepuesta adecuada

b.1. Formas de integración de señales

Comportamiento celular: Forma movimiento metabolismo

Exxpresión génica

b.2. Forman complejoscomplejos de moléculas señal intracelulares

Permite •Interacción de componentes a concentraciones elevadas•Activación rápida y secuencial•Eficiente y selectiva repuesta•Impide entrecruzamientos con otras vías de señalización

b.2.1 b.2.2

b.2.3

C. Las moléculas señalizadoras intracelulares presentan dominios de interacción modularesdominios de interacción modulares:

Dominios de interacciónDominios de interacción:

Secuencia peptidica corta

Modificación covalentes (aa fosforilado)

Ubiquitinización

Dominio proteico

insulina

RESPUESTA CELULAR : MECANISMO DE REGULACION

Regulan procesos químicos y físicosDuración: milisegundos-horasNivel de acción: intracelular/ secreción de señales extracelulares

MECANISMO DE DESENSIBILIZACION

Fosforilación o metilaciónEjm Rodopsina

Ejm Receptor del FCE

Arrestinas

1. SEÑALIZACION MEDIADA POR PROTEINAS INTRACELULARES

2. SEÑALIZACION MEDIADA POR RECEPTORES INTRACELULARES

3.3. SEÑALIZACION MEDIADA POR SEÑALIZACION MEDIADA POR RECEPTORES DE SUPERFICIERECEPTORES DE SUPERFICIE

CANALES IONICOSCANALES IONICOS ASOCIADOS A PAROTEINA GASOCIADOS A PAROTEINA G

VIAS DE SEÑALIZACION

GMP

Fosfodiesterasa Viagra vasodilatación

Desaminación

eNOS

eNOSnNOSiNOS

OXIDO NITRICOOXIDO NITRICOVia Guanilato ciclasa

Vía independiente de Guanilato ciclasa: proteínas intracelular activada por nitrosilación de -SH de cisteínas

CO: CO: Guanilato ciclasa

1. SEÑALIZACION MEDIADA POR PROTEINAS INTRACELULARES

2. SEÑALIZACION MEDIADA POR RECEPTORES INTRACELULARES

3. SEÑALIZACION MEDIADA POR 3. SEÑALIZACION MEDIADA POR RECEPTORES DE SUPERFICIERECEPTORES DE SUPERFICIE

• Presente en la señalización sináptica

• Alteran la permeabilidad de la membrana

• Modifican la excitabilidad de m. postsinaptica

• Presentan varios dominios transmembrana

A. CANALES IÓNICOSA. CANALES IÓNICOS

2. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G2. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G

Estructura: 1 cadena peptídicaAtraviesa 7 veces la membrana

- Activados por diversas señales:proteína, peptidos, derivados de aa y ac. Grasos, fotones, químicos de olor, etc.

ADRENALINA (9R)

ACETILCOLINA (5R)

RODOPSINA

A. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE PROTEÍNA G

Acopla A:Acopla A:•ReceptorReceptor•Enzimas: AC, PLCEnzimas: AC, PLC•Canales iónicosCanales iónicos

Familias de proteínas G

B)RECEPTOR ASOCIADO A PROTEINAS G: VIAS DE SEÑALIZACIÓN

Proteína Diana

B1) VÍA ADENILATO CICLASA

RespuestaActivación de la transcripción de un gen mediante el aumento de la concentración de AMP cíclico

Complejo: β

Directa= β une AC

Indirecta= β une a αs

Algunas toxinas bacterianas modifican las proteínas G de manera irreversible

No Hidroliza GTP activo siempre

Toxina coleraSubunidad

Unión de ADPribosa a Gs

ADPribosilado-Gs

activa

Enterocito

proteínas membrana para flujo H2O y Cl-desde sangre a luz de intestino

Induce

Subunidad S1 de toxina

Toxina Pertrusis

ADPribosa a

Subunidad Subunidades

proteína G fijas

No libera

diarrea

B2) VÍA FOSFOLIPASA C-β

Receptor de IP3Receptor de rianodina

Acido araquidónicoeicosanoides:

Prostaglandinas

El calcio actúa como mediador intracelular

Ca++ actúa a través de calmudolina y activa:•Bombas de Ca++•PK dependientes de ca++

CaM-quinasa II•Dispositivo de memoria celular•Decodificador de la oscilación de Ca++

Cel- nerviosac. muscular

Proteínas G Regulan Actividad de Canales Iónicos Olor receptor

Proteína G olf

AC

AMPc

Canal Na+ abierto

despolarización de membrana

impulso a cerebro

OLFACION:

VISION: Canales iónicos regulados por GMPc

arrestina

Fuente:AlbertsCooperRoss

Estudiar para saber.Saber para valer.Valer para hacer.Hacer para servir.Servir para amar

"Lo poco que he aprendido carece de valor, comparado con lo que ignoro y no desespero en aprender." (Descartes)