A ESCOBAR

EL COMPLEJO

PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDA

D

A ESCOBAR

COMPLEJO PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDAD

MHC , MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX

ES UNA REGIÓN GENÉ TICA QUE CODIFICA

PARA LAS MOLÉ CULAS PRESENTADORAS DE

ANTÍ GENO

A LOS LINFOCITOS T

A ESCOBAR

EL MHC FUE DESCUBIERTO

DURANTE LOS ESTUDIOS

SOBRE RECHAZO DE

TRANSPLANTES

A ESCOBAR

15 DÍ AS

RECHAZO (1a. VEZ)

7 DÍ AS

RECHAZO (2a. VEZ)

RECHAZO (1a. VEZ)

15 DÍ AS

MEMORIA

ESPECIFICIDAD

RECHAZO DE TRANSPLANTES

A ESCOBAR

EL RECHAZO DE UN TRANSPLANTE

ES UN FENÓMENO MEDIADO POR LA

RESPUESTA INMUNOLÓGICA

DIRIGIDA CONTRA LOS ANTÍ GENOS

CELULARES DEL INJERTO

A ESCOBAR

LOS ANTÍ GENOS TISULARES

RESPONSABLES DEL RECHAZO DE UN

TRANSPLANTE SON MOLÉ CULAS

POLIMÓRFICAS UBICADAS EN

LAS MEMBRANAS CELULARES

SE DENOMINARON CON EL NOMBRE DE

ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

A ESCOBAR

POR SU GRADO DE INMUNOGENICIDAD

LOS ANTÍ GENOS DE

HISTOCOMPATIBILIDAD SE DIVIDEN EN

DOS GRANDES SISTEMAS:

ANTÍ GENOS PRINCIPALES

ANTÍ GENOS MENORES

A ESCOBAR

LOS ANTÍ GENOS PRINCIPALES DE

HISTOCOMPATIBILIDAD SE CODIFICAN

EN LA REGIÓN DEL GENOMA LLAMADA

COMPLEJO

PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDAD

Major Histocompatibility Complex

A ESCOBAR

EN EL HUMANO LOS PRODUCTOS DEL MHC

RECIBEN EL NOMBRE DE MOLÉ CULAS

HLA, SIGLAS EN INGLÉ S DE:

Human Leukocyte Antigens

ANTÍ GENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS

A ESCOBAR

COMPLEJO PRINCIPALDE HISTOCOMPATIBILIDAD

(MHC)

PRODUCTOS/MOLÉ CULAS DEL MHC

ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

ANTÍ GENOS/MOLÉ CULAS HLA

NÚCLEO

MEMBRANA

CELULAR

BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 6

CLASE II

CLASE I

A ESCOBAR

LA FUNCIÓN PRIMORDIAL

DE LAS MOLÉ CULAS DEL

MHC ES LA PRESENTACIÓN

DE ANTÍ GENOS A LOS

LINFOCITOS T

A ESCOBAR

LOS PRODUCTOS DEL MHC INCLUYEN

DOS GRUPOS DE MOLÉ CULAS CON

ESTRUCTURA Y DISTRIBUCIONES

DIFERENTES:

MOLÉ CULAS CLASE I

EN TODAS LAS CÉ LULAS NUCLEADAS

MOLÉ CULAS CLASE II

EN CÉ LULAS PRESENTADORAS DE

ANTÍ GENO

A ESCOBAR

EN TODAS LAS ESPECIES ESTUDIADAS,

EL MHC SE LOCALIZA EN UNA

REGIÓN CROMOSÓMICA ÚNICA,

CON LOS GENES DE CLASE I Y DE CLASE II

ORGANIZADOS EN FORMA MUY SIMILAR

EN EL HUMANO, EL MHC (HLA) ESTÁ

UBICADO EN EL BRAZO CORTO DEL

CROMOSOMA 6

A ESCOBAR

MOLÉ CULAS CLASE I

MOLÉ CULAS CLASE IA:

HLA-A, HLA-B, HLA-CEN TODAS LAS CÉ LULAS NUCLEADAS

SON ALTAMENTE POLIMÓRFICAS

PARTICIPAN LA HISTOCOMPATIBILIDAD

MOLÉ CULAS CLASE IB:

HLA-E, HLA-F, HLA-GDISTRIBUCIÓN CELULAR RESTRINGIDA

POLIMORFISMO MUY LIMITADO

NO PARTICIPAN LA HISTOCOMPATIBILIDAD

A ESCOBAR

MOLÉ CULAS CLASE II

HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DPEXPRESADAS CONSTITUTIVAMENTE EN

MEMBRANA CELULAR DE CPA

“PROFESIONALES”

(CÉLULAS DENDRÍTICAS, CÉLULAS DE LANGERHANS,

LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS)

INDUCIBLES (IFN, TNF) EN OTRAS CÉ LULAS

(ENDOTELIO, LINFOCITOS T ACTIVADOS)

HLA-DM, HLA-DOEXPRESADAS EN COMPARTIMENTOS

INTRACELULARES DE CPA

A ESCOBAR

α1

β2mα3

α2

CLASE I

β1

β2α2

α1

CLASE II

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉ CULAS DEL MHC

β2m

α2 α1

α3

SURCO

β2α2

α1 β1

SURCO

A ESCOBAR

CLASE I

β2m

α2 α1

α3

CADENA α - 44 kDa, GLICOSILADA

- CODIFICADA EN EL MHC

- TRANSMEMBRANAL

- TRES DOMINIOS EXTRACELULARES

α1 + α2: POLIMÓRFICOS

α3: CONSTANTE, SFIg

CADENA β2-microglobulina

- 12 kDa

- CODIFICADA EN EL CROMOSOMA

15

- NO TRANSMEMBRANAL

- UN DOMINIO DE LA SFIg

- SIN POLIMORFISMO

- NO GLICOSILADA

A ESCOBAR

CLASE II

β2

β1

CADENA β - 29-32 kDa, GLICOSILADA

- CODIFICADA EN EL MHC

- TRANSMEMBRANAL

- DOS DOMINIOS EXTRACELULARES

β1: POLIMÓRFICO

β2: CONSTANTE, SFIg

α2

α1

CADENA α - 32-34 kDa, GLICOSILADA

- CODIFICADA EN EL MHC

- TRANSMEMBRANAL

- DOS DOMINIOS EXTRACELULARES

α1: POLIMÓRFICO (NO EN DRα)

α2: CONSTANTE, SFIg

A ESCOBAR

CADENA βCADENA α

CADENA α

MOLÉ CULAS CLASE I Y CLASE II

CLASE I CLASE II

CADENA β2m

A ESCOBAR

CLASE I: HLA-A2 www.rcsb.org

A ESCOBAR

SURCOS MOLÉ CULAS CLASE I Y CLASE

II

CLASE I

CLASE II

A ESCOBAR

UNIÓN PÉ PTIDO-SURCO

Asn β82 Arg β71His β81 Trp β61

Asp β57

Arg α76Asnα66Asnα62

Glnα59

Serα53Pheα51

R1

R2

R3

R4 R5

R6

R7 R8

R9

R10

R11R12

R13

Stern et al. Nature 1994; 368:215

A ESCOBARStern et al. Nature 1994; 368:215

COMPARACIÓN DE SURCOS

CLASE I

CLASE II

UBICACIÓN DEL PÉ PTIDO (CLASE II)

A ESCOBARStern et al. Nature 1994; 368:215

BOLSAS(CLASE II)

A ESCOBAR

AB CD

EF

VαVβ

CDR2

CDR2CDR3 CDR3

P1

P2 P3

P4 P5

P6

P8

P9P7

CN

TCR

CLASE I

A ESCOBARKlein & Sato. NEJM 2000, 343:702

A ESCOBARwww.expertreviews.org

A ESCOBAR

INTERACCIÓN HLA-EPÍ TOPO-TCR

CDR1

CDR2

CDR3

TCR-Vα

CDR1CDR3

CDR2

TCR-Vβ

CLASE I

α1

α2

CDR1

CDR2

CDR3

TCR-Vα

CDR1CDR3

CDR2

TCR-Vβ

A ESCOBAR

TCR

Pé ptido (Tax/HTLV-1)

HLA-B7

A ESCOBAR

PRESENTACIÓN DE ANTÍ GENOS AL TCR

SEÑ ALES DEACTIVACIÓNSEÑ ALES DE

ACTIVACIÓN

TCR

CD3

Tc TCR ThCD3

EPÍ TOPOPÉPTIDO (9)

CPA

MHCCLASE I

CPA

EPÍ TOPOPÉPTIDO (15)

MHCCLASE

II

CD8 CD4

A ESCOBAR

KIR

NK

KAR¿?

NK

REGULACIÓN DE CITOTOXICIDAD NK

KAR¿?

KIRCLASE I

CLASE I

A ESCOBAR

REGULACIÓN DE CITOTOXICIDAD NK

MOLÉ CULAS KIR (KILLER CELL INHIBITORY RECEPTOR, KILLER Ig-LIKE RECEPTOR)

NKG2A-CD94 NKG2B-CD94

HLA-A HLA-B HLA-C HLA-G

MOLÉ CULAS ILT (Ig-LIKE TRANSCRIPTS)

HLA-E

HLA-A HLA-B HLA-C

A ESCOBAR

CLASE I

KIR

CD8

TCR

A ESCOBAR

Killer Cell Inhibitory Receptor (KIR2Dl3) específico para HLA-Cw3 www.rcsb.org

A ESCOBAR

DP DM DQ DR

DMα DMβ

DPα DPβ

DQα DQβ

DRα DRβ

CLASE II

C4 TNFHsp70C2

“CLASE III”

MHC HUMANO

CB E A G F

Fα

Gα

AαEα

Cα

Bα

CLASE I

β2mCROMOSOMA 15

CROMOSOMA 6

Brazo largo Brazo corto

REGIÓN HLA6p21.1 – 21.3

4 x 106 pb

224 LOCI 124 EXPRESADOS51 RESPUESTA

A ESCOBAR

Aα

A

Bα

B

Cα

C E

Fα

F

Gα

G

DPβ DMβ

DPα DMα

DQαDQβ DRα

DRβ

B2ψ

A2ψ

A1B1 A∗

B∗

A B B2ψ

A2ψ

A1B1 AB

DP DQDM DRDN DO

B1 B3 B8

B4 B5

B9B2 B6 B7

ORGANIZACION DEL M HC HUM ANOORGANIZACION DEL M HC HUM ANO

*

A ESCOBAR

LOS ANTÍ GENOS PRINCIPALES DE

HISTOCOMPATIBILIDAD SON EL

SISTEMA MOLECULAR

MÁS POLIMÓRFICO QUE SE CONOCE

EN LOS VERTEBRADOS

A ESCOBAR

EL POLIMORFISMO MOLECULAR SE REFIERE

A:

VARIANTES ESTRUCTURALES DE

MOLÉ CULAS

CON UNA MISMA FUNCIÓNSISTEMA ABO: 2

MOLÉ CULAS

ANTICUERPOS: 9

MOLÉ CULASPRODUCTOS DEL MHC: 1400

VARIANTES

A ESCOBAR

LAS VARIANTES MOLECULARES (POLIMORFISMO)

PUEDEN DEMOSTRARSE POR DIVERSOS

PROCEDIMIENTOS:

-ELECTROFORESIS: - MOVILIDAD DIFERENCIAL

- SEROLOGÍ A: - ANTICUERPOS ESPECÍ FICOS

- BIOLOGÍ A MOLECULAR:

- ENZIMAS DE RESTRICCION E HIBRIDACIÓN

CON SONDAS ESPECÍ FICAS

- INICIADORES ESPECÍ FICOS Y PCR

- SECUENCIACIÓN DE PRODUCTOS DE PCR

A ESCOBAR

LAS MOLÉ CULAS DEL MHC SE

PUEDEN DEFINIR

ESPECÍ FICAMENTE CON

ANTICUERPOS O CON CÉ LULAS

O BIEN, SE PUEDEN IDENTIFICAR

LOS GENES CORRESPONDIENTES Y

SUS SECUENCIAS

A ESCOBAR

NOMBRE ANTÍ GENOS ALELOS

HLA-A 28 250

HLA-B 59 488

HLA-C 10 118

HLA-E 1 5

HLA-F 1 1

HLA-G 1 14 NOMBRE ANTÍ GENOS ALELOS

HLA-DRA 24 1

HLA-DRB1 260

HLA-DRB3 75

HLA-DQA 9 22

HLA-DQB 53

HLA-DPA 6 20

HLA-DPB 100

HLA-DMA 2 4

HLA-DMB 5

JUL/2002

A ESCOBAR

ANTÍ GENOS EXPRESADOS

HLA + NOMBRE DEL LOCUS +

NÚMERO DE ANTÍ GENO (ESPECIFICIDAD)

HLA-A2, HLA-B27, HLA-DR3

ALELOS

HLA + LOCUS + ASTERISCO +

COMPONENTE GENÉ RICO + ALELO

HLA-A*0205, HLA-B*2703, HLA-DRB1*0310

NOMENCLATURA HLA

A ESCOBAR

NOMENCLATURA

HLA Regió n gené tica en el cromosoma 6

HLA-DRB1 Un locus en particular

HLA-DRB1*13 El grupo de alelos para el antígeno DR13

HLA-DRB1*1301 Un alelo HLA específico

HLA-DRB1*130102 El alelo previo con una mutació n sinó nima

SIGNIFICADO

NOMENCLATURA DE LOS ALELOS HLA

A ESCOBAR

B*2701

B*2702 B*2703

B*2704

B*2713B*2712

B*2711B*2710

B*2709B*2708

B*2707 B*2706B*27053

B*27052

B*2715

B*2714

HLA-B27

12/1998

POLIMORFISMO HLA

ESPECIFICIDAD SEROLÓGICA (ANTÍ GENO) vs SECUENCIAS ALÉ LICAS

16

A ESCOBAR

DEFINICIÓN DE LAS ESPECIFICIDADES HLA

PROCEDIMIENTOS MÉ TODOS APLICACIONES

SEROLÓGICOS LINFOCITOTOXICIDAD

ESPECIFICIDADES HLA-A, -B, -C, -DR,

-DQ

CELULARES CULTIVO DE MEZCLA DE LINFOCITOS

ESPECIFICIDADES HLA-D, -DP

MOLECULARESREACCIÓN EN

CADENA DE LA POLIMERASA

ESPECIFICIDADES Y VARIANTES GENÉ TICAS

A ESCOBAR

TODOS LOS GENES CLASE I Y II

SE EXPRESAN CODOMINANTEMENTE

EN LA CÉ LULA

A ESCOBAR

LA CERCANÍ A DE GENES HLA HACE QUE

POR LO GENERAL SE HEREDEN COMO UNA

UNIDADLA UNIDAD HEREDITARIA CONSTITUÍ DA

POR VARIOS GENES SE LLAMA HAPLOTIPO

EN LAS CÉ LULAS SOMÁTICAS DE CADA

SUJETO HAY DOS HAPLOTIPOS HLA (UNO

PATERNO Y OTRO MATERNO) Y EN LOS

GAMETOS SÓLO UNO DE ELLOS

A ESCOBAR

FENOTIPO (SEROLÓGICAMENTE DEFINIDO)

HLA-A3, -A28, -B7, -B40, -Cw3, -Cw7, -DR4, -DR9, -DQ4, -DQ6

HAPLOTIPOS (DEFINIDOS EN LOS PARIENTES)

HLA-A3, -B40, -Cw7, -DR4, -DQ6

HLA-A28, -B7, -Cw3, -DR9, -DQ4

A ESCOBAR

a

b

PROGENITOR

c

d

PROGENITOR

b

c

a

c

b

d

a

d

c d

GAMETOGAMETO

a

b

GAMETO

GAMETO

HIJOS

HERENCIA DE ANTÍ GENOS DEL MHC

A ESCOBAR

ASOCIACIÓN HLA Y ENFERMEDAD

A ESCOBAR

ASOCIACIÓN HLA-ENFERMEDAD

ENFERMEDAD ALELO RIESGO

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE B27 80

SÍ NDROME DE REITER B27 40

UVEITIS ANTERIOR AGUDA B27 8

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉ MICO DR2 3

ESCLEROSIS MÚLTIPLE DR2 4

SÍ NDROME DE SJÔEGREN DR3 6

ENFEMEDAD DE GRAVES DR3 4

DIABETES MELLITUS TIPO IDQ8

DR3/DR43225

A ESCOBAR

ANTÍGENOS HLA Y ENFERMEDAD

0 2 4 6 8 10 12 14 16 80 90

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE

GOODPASTURE

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

GRAVES

MIASTENIA GRAVE

LUPUS ERITEMATOSO

DIABETES TIPO I

ARTRITIS REUMATOIDE

PÉNFIGO VULGAR

HLA-B27

-DR2

-DR2

-DR3

-DR3

-DR3

-DR3/-DR4

-DR4

-DR4

RIESGO RELATIVO

A ESCOBAR

OTRAS

MOLÉ CULAS

CLASE I Y CLASE

II

A ESCOBAR

MHC

CD1

ZAG

HFE

FcRn

HLA-G

HLA-F

HLA-E

HLA-C

HLA-A

HLA-B

MIC-A

MIC-B

CLASE I

HLA-DR

HLA-DQ

HLA-DP

HLA-DM

HLA-DO

CLASE II

A ESCOBAR

MOLÉ CULAS CLASE

I NO CLÁSICAS

A ESCOBAR

HLA-E

HLA-F

HLA-G

A ESCOBAR

NK

HLA-G

HLA-E

KIR

NKG2A/B(CD94)

SINCICIOTROFOBLASTO

HLA-IA NEG

CONTROL DEL RECHAZO DE

EMBRIÓN

A ESCOBAR

MOLÉ CULAS CLASE

II NO CLÁSICAS

A ESCOBAR

HLA-DM

HLA-DO

EN EL COMPARTIMENTO MHC CLASE II

(MIIC)

FACILITAN LA ADQUISICIÓN DEL PÉ PTIDO

A ESCOBAR

MOLÉ CULAS CLASE

I NO DEL MHC

A ESCOBAR

MOLÉ CULA CD1

Zeng et al. Science 1997, 277:339

A ESCOBAR

FAMILIA CD1 (HUMANO)

CD1a CD, Langerhans

CD1b CD, B

CD1c CD

CD1d CD, B

CD1e

LIGANDOS DE CD1

ESFINGOLÍPIDOS

DIACILGLICEROL

ÁCIDOS MICÓLICOS

LIPOPÉPTIDOS

CARBOHIDRATOS POLIACILADOS

MOLÉCULAS ANFIPÁTICAS

A ESCOBAR

MIC-A

MIC-B

- EN EPITELIOS Y ENDOTELIOS

- PREDOMINANTEMENTE INTRACELULARES

- EXPRESIÓN EXTRACELULAR POTENCIADA

POR ESTRÉ S E INFECCIONES VIRALES

- LIGANDOS DE NKG2D EN CÉ LULAS NK

MIC = MHC CLASS I CHAIN-RELATED

A ESCOBAR

FcRn

- EN TROFOBLASTO E HÍ GADO

- TRANSPORTE TRANSPLACENTARIO DE

IgG

FcRn = NEONATAL Fc RECEPTOR

A ESCOBAR

HFE

- SOLUBLE EN PLASMA

- REGULA COMPETITIVAMENTE LA UNIÓN DE LA

TRANSFERRINA AL RECEPTOR TfR

- MUTACIONES EN HFE DAN LUGAR A LA

ACUMULACIÓN DE Fe EN TEJIDOS

(HEMOCROMATOSIS)

A ESCOBAR

ZAG

-SOLUBLE EN PLASMA - CARECE DE β2-m

- FACTOR MOVILIZADOR DE LÍ PIDOS- ESTIMULA LIPOLISIS- RESPONSABLE DE LA CAQUEXIA EN TUMORES

ZAG = Zn-α2-GLYCOPROTEIN

A ESCOBARZeng et al. Science 1997, 277:339

CLASE I CLASE II

FcRnCD1

A ESCOBAR

HIDROFOBICIDAD (VERDE) DE LAS SUPERFICIES MOLECULARES DEL SURCO

Zeng et al. Science 1997, 277:339

A ESCOBAR

A ESCOBAR

CD1b FcRn

www.rcsb.org