Lic. Alejandro Retamal Salazar

Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)

• Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas

• Probable equivalente en algunos invertebrados• Ocupa un corto segmento cromosómico (1-2

cM)• Contiene numerosos genes “relevantes” para

diferentes funciones inmunológicas• Alta homología estructural y funcional entre

especies (especialmente ratón y hombre)

• MHC humano: HLA– (Human Leukocyte Antigen)– Cromosoma 6

• MHC de ratón: H-2 – (Histocompatibility-2)– Cromosoma 17

• Pollo, Caballo, Conejo, Rata, Cerdo, Hamster, Chimpancé, etc.

Genes del MHC

• Clase IA (clásicos) - involucrados en presentación de antígeno - HLA-A, -B, -C

• “Clase IB (no clásicos)”- HLA-E, -F, -G• Clase II - involucrados en presentación de antígeno

- HLA-DR, -DP, -DQ• Clase III - componentes del complemento• Genes codificantes de moléculas que actúan en

eventos tempranos de presentación de antígeno• Genes codificantes de enzimas y de citocinas

Genes del MHC

• El complejo MHC es bastante grande:

• ocupa unos 2- 3 cM, unos 4 millones de pb

( 0.8% del genoma).

• La región HLA-I cubre unos 2.000 kb,

• HLA-II supone unos 900 kb.

Función : MHC clase I and clase II

Clase I Clase II

Péptido Péptido

Ag

AgAg

+

MHC

Los Anticuerpos unen Ag “nativo”

Las células T sólo unen Ag cuando este está “presentado” por las moléculas del MHC (antígenos HLA)

Genes y Productos MHC de Clase I

• Múltiples loci de Clase I– 3 “clásicos” en humanos (HLA-A, -B y -C)

• Codifican un único polipéptido de ~45 kd (aprox. 350 aminoácidos)

• Se expresan en la superficie de todas las células nucleadas

• Asociados No-covalentemente a 2-microglobulina (2M)

• Altamente polimórficos (numerosos alelos/locus)

Genes y Productos MHC de Clase I

• La interacciòn de 1 y 2:• Es muy polimórficos, interactúan para generar una

notable estructura tridimensional: una plataforma plana formada por 8 cadenas antiparalelas, de la que sobresalen, abarcándolas, dos largas hélices ligeramente arqueadas

• deja un surco profundo entre las dos hélices a , que tiene unas dimensiones de 25x10x11 C . Este surco o hendidura es el sitio destinado a albergar el péptido procesado: tiene una capacidad para péptidos entre 8 y 20 aminoácidos

Genes y Productos de MHC Clase II

• Se expresan constitutivamente en células presentadoras de antígeno (APC) como los monocitos, macrófagos, astrocitos, células dendríticas y linfocitos B

• Se pueden expresar transitoriamente en otros tipos celulares (endotelio vascular por ej.) bajos determinadas condiciones

• Altamente polimórficos (salvo pocas excepciones como el gen DRA humano)

MHC II

Los peptidos se unen a las molec MHC-II mediante interacciones a lo largo de toda la hendidura de unión. Peptido (amarillo: NH2 a la izq y COOH a la derecha), se une al MHC por puentes de H (puntos azules)

MHC II•Los dominios distales respecto de la superficie celular ( 1 y 1) interaccionan entre sí de modo no covalente, formando la estructura que se une a péptidos derivados de procesamiento intracelular por vía endocítica de Ag exógenos. Entre los dos forman una estructura tridimensional bastante parecida a la de los dos dominios distales de la cadena del MHC-I: •el surco de MHC-II alberga peptidos + largos que los de la clase I: de 13 a 20 aminoácidos. •Se debe al hecho de que la hendidura de MHC-II no está tan cerrada por sus extremos. Los péptidos no tienen por qué encajar entre los límites de esta hendidura, sino que pueden sobresalir de ellos

Una misma célula expresa

simultáneamente varias versiones de

moléculas de histocompatibilidad de clase I y clase II

EXPRESION

C4 Bf C2

Terminología HLA

B C A DPB1 DPA1 DQ1 DQA1 DRB1 DRB2 DRB4 DRA

Loci / Alelos / Haplotipos

Terminología HLA (Nueva - basada en la secuencia de nucleótidos)

A*0302 (Locus A; grupo 3; alelo 2)

C*0411 (Locus C; grupo 4; alelo 11)

DPA*0508 (Locus DPA; grupo 5; alelo 8)

DRB3*0202 (Locus DRB3; grupo 2; alelo 2)

HaplotiposA2,B7,DR4

A3,B8,DR7

A25(10),B15,DR9

A24(9),B35,DR8

A2,B7,DR4

A24(9),B35,DR8

A3,B8,DR7

A25(10),B15,DR9A2,B7,DR4

A25(10),B15,DR9

A3,B8,DR7

A24(9),B35,DR8

1 2 34

5

Variación del MHC

• Expresión Co-dominante

• Poligenia (múltiples loci homólogos)

• Polimorfismo (múltiples alelos/locus)

Asociaciones HLA-Enfermedad

Enfermedad Gen HLA Riesgo relativo

• Síndrome de Reiter B27 37

• Espondilitis anquilosante B27 106

• Tiroiditis de Hashimoto B47 15

• Esclerosis Múltiple DR2 5

• Artritis Reumatoide DR4 4

• Diabetes Juvenil DR3/DR4 3 - 6