COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica DRA SUSANA ELGUETA MIRANDA.
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DEFINICIONES GEN : SECUENCIA NUCLEOTIDICA QUE
CODIFICA PARA mRNA, tRNA o rRNA ALELO : UNA DE LAS VARIAS FORMAS
EN QUE PUEDE EXISTIR UN GEN LOCUS : LA POSICION FISICA DE UN
GEN EN UN CROMOSOMA (plural=loci)
Patrones de Expresión
HLA clase I: se expresan en casi todas las células nucleadas
HLA clase II: expresión restringida. Se encuentran en los Linfocitos B, Linfocitos T activados, células dendríticas, células tímicas epiteliales. Las células endoteliales pueden ser inducidos para que las expresen.
GENES MHC CLASE I LIKE O NO CLASICOS
Estructuralmente homólogos a clase I
Asocian a B2 microglobulina Distribución tisular restringida Polimorfismo restringido HLA- E , F, G
GENES CLASE I LIKE NO MHC : CD1
HLA NO CLASICOS: HLA-G
EXPRESADO EN TROFOBLASTO PRETEGE AL FETO DE RI DE LA MADRE UNE REPERTORIO LIMITADO DE PEPTIDO INTERACTUA CON LIR1 Y LIR2
(RECEPTORES INHIBITORIOS DE LEUCOCITOS)
GRANDES NIVELES DE sHLA-G EN MELANOMA, Ca MAMA Y OVARIO (¿DISMINUCION INMUNOVOGOLANCIA?
INHIBE LISIS NK
HLA NO CLASICOS: HLA-E
HLA NO CLASICOS: HLA MICA
•ROL EN LA ACTIVIDAD LITICA DE TUPOR NK
MOLECULAS CLASE II LIKE O NO CLASICOS
LMP 2 / LMP 7 Producción de peptidos (LARGE MULTIFUNCTIONAL PROTEASE PSMB)
TAP 1 / TAP 2 Transporte de peptidos al RE ( TRANSPORTER ASSOCIATED WITH ANTIGEN PROCESSING)
Ii CADENA INVARIANTE DMA / DMB DISOCIA MHC-II DECLIP
1 2 3 TM CYT 3’UTL
S REGULATORIAS1 2 3 4 5 6 7 8
Gen AHLA-clase I
EXONES
1 2 TM/CYT 3’UTL
1 2 3 4 5
Gen A HLA-clase II
1 2 TM CYT 3’UT
S REGULATORIAS
1 2 3 4 5 6
Gen BHLA-clase II
EXONES
S REGULATORIAS
L
EXONES
REPRESENTACION ESQUEMATICA DE GEN HLA CLASE I Y II
MOLECULAS HLA CLASE I Y II
CLASE I CLASE II
Heterodimero Heterodimero44 kDa y 12 kDa 32 kDa y 28 kDaPracticamente en todas LB, Macrofagoslas celulas C Dendriticas, LT actPresenta a LT CD8+ Presenta a LT CD4+Une peptidos de 8-10 Peptidos de 12- 25 residuos residuos
TABLA 2 : CARACTERISTICAS DE PEPTIDOS QUE UNEN A MOLECULAS HLA CLASE I Y II .
CARACTERISTICA CLASE I CLASE IILONGITUD DEL PEPTIDO 8-10 12-25 FUENTE DE DEGRADACION CITOPLASMATICA ENDOSOMAL/ DE PROTEINAS LISOSOMAL
POSICIONES DE ANCLAJE DE P2 y P8 (P9) P1, P4, P6 y P9CADENAS LATERALES MAS FRECUENTES INTERACCIONES CONSERVADAS N y C TERMINAL A LO LARGO DEL
PEPTIDO
INTERACCION RETICULO COMPARTIMENTOENDOPLASMICO ENDOCITICO
CHAPERONAS CALRETICULINA, CADENA INVARIANTE TAPASINA, TAP HLA-DM
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
POLIGENICOVarios genes MHC clase I y clase II codifican diferentes
tipos de moléculas MHC
POLIMORFICOVariación mayor de 1% en un locus, en una población de
individuos.
Polimorfismo del MHC
Variación >1% en un locus, en una población Cada variante polimórfica es llamada alelo
3
511
23
121
3269
748
429
217
A B C
No
depo
limor
fism
os Clase I
Datos de http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html 2006
DR DP DQ
Clase II
DR
NUMERO DE ALELOS HLA NO CLASICOS 2006
LOCUS ALELOSHLA-E 8 HLA-F 20 HLA-G 23 HLA-DMA 4HLA-DMB 7TAP-1 7TAP-2 4MICA 60MICB 25DOA 12DOB 9
NOMENCLATURA SEROLOGICA:Antigenos y subtipos o split
BIOLOGIA MOLECULARGrupos de alelos y alelos
Alelo:aquel cuyo gen se ha secuenciadoUso de * para gen secuenciado
CLASIFICACION SEROLOGICA
Los Antígenos son designados con números
Existen subtipos de antígenos:A-19: A-29, A30, A31, A32, A33, A74B-15: B62, B63, B75, B76, B77DR3: DR17, DR18Ej:HLA-A23(9) 23 SUBTIPO
9 ANTIGENO
NOMENCLATURA ALELOS HLA
HLA REGION HLA Y PREFIJO PARA UN GEN HLA
HLA-DRB1 LOCUS HLA PARTICULARHLA-DRB1*13 GRUPO DE ALELOS QUE
CODIFICAN ANTIGENO DR13HLA-DRB1*1301 ALELO HLA
ESPECIFICOHLA-DRB1*130102 ALELO QUE DIFIERE
EN UNA MUTACION SINONIMA
DESIGNACION DE ALELOS HLA. EJEMPLOS
ALELOS HLA ESPECIFICIDAD SEROLOGICA
A*0101 al 0102 A1A*0201 al 0213 A2A*0301 al 0302 A3A*2301 A23(9)
B*0701 al 0704 B7B*0801 al 0802 B8B*1401 B14B*1402 B65(14)
DESIGNACION ALELOS HLA. EJEMPLOS
ALELOS HLA-DR ESPECIFICIDAD
SEROLOGICADRA*0101 al 0102 -DRB1*0101 al 0104 DR1DRB1*1501 al 1504 DR15(2)DRB1*1601 al 1606 DR16(2)DRB3*0101 DR52DRB3*0201 al 0202 DR52DRB3*0301 DR52
CLASE II CLASE III CLASE I locus DP DQ DR C' B C A gen cadena DPβ/DPα DQ β/DQα DR β/DRα
ESQUEMA GENES HLA CLASE II
Fenotipo: antígenos o alelos identificados
Genotipo: antígenos o alelos identificados asociados a un cromosomaRequiere estudio familiar
Haplotipo: combinación de alelos en un cromosoma
Desequilibrio de ligamiento
HERENCIA CMH
a b c dac, ad , bc, bd
A1B5DR8
A2B8DR3
A9B12DR2
A3B16DR4
HLA-A1,B5,DR8/ A9,B12,DR2 A1,B5,DR8/ A3,B16,DR4 A2,B8,DR3/ A9,B12,DR2 A2,B8,DR3/ A3,B16,DR4
25% idénticos25% 0 match50% semiidenticos
ENFERMEDADES ASOCIADAS A HLA
ENFERMEDAD DE BEHÇET’S HLA-B51 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE HLA-B27 DIBETES MELLITUS INSULINO HLA-DR3 DEPENDIENTE HLA-DR4 HLA-DQ8 ARTRITIS REUMATOIDE HLA-DR4 DERMATITIS HERPETIFORME HLA-DR3 PENFIGO VULGAR HLA-DR4 MIASTENIA GRAVIS HLA-DR3 HLA-B8 ESCLEROSIS MULTIPLE DR2 NARCOLEPSIA HLA-DQB1*0602/ DQA1*0102 ENFERMEDAD CELIACA HLA-DQB1*0201/
DQA1*0501
CADENAS DR1 ASOCIADAS Y NO ASOCIADAS A ARTRITIS REUMATOIDE
CADENA ESPECIFICIDAD AMINOÁCIDOS ASOC. DR1 SEROLOGICA 70 71 72 73 74 AR 0401 DR4 Q K R A A + 0404 DR4 Q R R A A + 0405 DR4 Q R R A A + 0101 DR1 Q R R A A + 1402 DR14 Q R R A A + 1001 DR10 R R R A A + 0402 DR4 D E R A A - 0403 DR4 Q R R A E -
HLA y Enfermedad – Teorías Las moléculas HLA sirven como
receptores para diversos patógenos Las semejanzas accidentales entre los
antígenos del patógenos y las moléculas HLA u otras del hospedero (mimetismo molecular)
Es posible que locus vecinos al gen sean los responsables de la enfermedad.
CREGs GRUPO DE ANTIGENOS QUE
COMPARTEN UNO O MAS EPITOPOS INMUNOGENICOS (SECUENCIA AMINOACIDICA Y CONFORMACION MOLECULAR)