Tema 11. Cofactores enzimáticos.

Introducción.

Cofactores orgánicos: relación con las vitaminas.

Cofactores inorgánicos.

COFACTORES ENZIMATICOS

Proteína simple

Proteína conjugada

(Holoenzima)

Apoenzima (proteína)

COFACTOR

Orgánico:

Ion metálico:

Zn2+,Mg2+,Mn2+

Coenzimasvitaminas

Grupo prostético

ENZIMAS

VITAMINAS Y COENZIMAS

Hay coenzimas que no pueden ser sintetizados integramente en el organismo, sino que alguno de sus componentes o precursores debeser incorporado a partir de la dieta.

Las vitaminas son compuestos orgánicos esenciales en los procesos biológicos de organismos superiores y que debemos tomar en la alimentación.

La importancia que tienen en la dieta las vitaminas es la de participar en las catálisis. Se requieren en tan pequeña cantidad, porque no se consumen en las reacciones

Todas las vitaminas hidrosolubles (B y C) y algunas liposoluble, son precursores o coenzimas.

Características

No se modifican irreversiblemente

No son específicos

Son termoestables

Muchos tienen estructura de nucleótidos

En general la unión E-Co es temporal y débil, salvo en los grupos prostéticos donde la unión es permante

En general los coenzimas actúan como portadores transitorios de grupos químicos, actuando alternativamente como aceptores y donadores.

Las enzimas pueden tener varios cofactores

COFACTORES DE LAS REACCIONES ENZIMÁTICAS

FUNCION MIXTA

CLASIFICACION DE COFACTORES ORGÁNICOS

PROCESOS REDOX

•PIRIDIN NUCLEOTIDOS (NAD+ Y NADP+)•FLAVIN NUCLEOTIDOS (FMN Y FAD)•VITAMINA C

• BIOTINA (grupo carboxilo)•DERIVADOS DEL Ac. FOLICO (grupo formilo y metilo •DERIVADOS DE LA VITAMINA B12 (grupo metilo)•S-ADENOSIL METIONINA (grupo metilo)•PIRIDOXAL FOSFATO (grupo amino)•PIROFOSFATO DE TIAMINA (grupo aldehido)•COENZIMA A (grupo acilo)

TRANSFERENCIA DE GRUPOS

•ACIDO LIPOICO

TIAMINA (B1)

N

N

H3C

CH2 N+ SH3C

CH2 CH2OH

pirimidina

tiazol

metileno

N

N

H3C

CH2 N+ SH3C

CH2 CH2 O P O P O-

O-O-

O O

Tiamina pirofosfato, TPPN

N

H3C

CH2 N+ SH3C

CH2 CH2 O P O P O-

O-O-

O O

TIAMINA PIROFOSFATO

DESCARBOXILACIONES:

Piruvato Acetil-CoA (PDH)

α-cetoglutarato Succinil-CoA (α−CGDH)

TRANSCETOLACIONES:

Síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos

Formación de NADPH2 para biosíntesis de lípidos

Transformación de hexosas en pentosas

Cereales enteros, legumbres, nueces, cerdo, leche y huevos, pan

1.0- 1.5 mg

DEFICIENCIA: reducción de producción de energía con alteraciones neurológicas (Beri-beri). Necesario su administración en pacientes alcohólicos

RIBOFLAVINA (B2)

Flavina (Isoaloxazina)

Ribitol

Riboflavina(vit. B2)

O-P

O

O-OCH2

C

C

C

CH2

OHH

OHH

OHH

N

NNH

N

H3C

H3C

O

O

Se destruye fácilmente por la luz

Hígado, vegetales verdes, legumbres, leche, queso, huevo

1.2-1.8 mg

FMNFlavin mononucleótido

O-P

O

O-OCH2

C

C

C

CH2

OHH

OHH

OHH

N

NNH

N

H3C

H3C

O

O

Flavina (Isoaloxazina)

Ribitol

Riboflavina(vit. B2)

Fosfato

FADFlavin Adenin Dinucleótido

O

HH

OH

H

OH

CH2

H

OP

O

O-OP

O

O-O N

N

N

N

NH2

CH2

CC

C

CH2

OHH

OHHOHH

N

NNH

N

H3C

H3C

O

O

N

NNH

N

H3C

H3C

O

O

N

NNH

NH

H3C

H3C

O

O

N

NHNH

NH

H3C

H3C

O

O

Forma oxidada

Semiquinona(Radical libre)

Forma reducida

Transfieren 2 protones y 2 electrones

2 H+

+ 2 e-

FLAVIN NUCLEOTIDOS (FMN Y FAD)

FLAVOPROTEINAS IMPORTANTES

NADH-citocromo c reductasa (FMN) Destoxificación

L-amino-oxidasa (FMN) Oxidación de aminoácidos

Succinato Deshidrogenasa (FAD) TCA, cadena respiratoria

Acil-CoA deshidrogenasas (FAD) Oxidación de lípidos

Xantina oxidasa (FAD) Formación de ácido úrico

NO

HO

NO

H 2 N

NICOTINAMIDA

A C I D O N I C O T I N I C O

NICOTINAMIDA(vit. B3 o vit. PP)

Carne, pescado, levadura de cerveza, albaricoques,verduras, queso, leche,

huevos

10-20 mg

Es la más resistente de todas las vitaminas hidrosolubles

FUNCION: Cofactor de óxidoreducción (deshidrogenasas) , NAD+, NADP+

DEFICIENCIA: pelagra (dermatitis, diarreas y demencia)USO TERAPEUTICO: Hipolipemiante (reduce un 40%los triglicéridos y el colesterol de las VLDL, disminuye un 20% el colesterol de las LDL y eleva un 20% el colesterol de las HDL)

O

O

HH

OH

H

OH

CH2

H

OP

O

O-OP

O

O-OCH2 N

N

N

N

NH2

OH OH

N

CONH2

+

NAD+

Nicotinamida - Ribosa - P - P - Ribosa - Adenina

O

O

HH

O

H

OH

CH2

H

OP

O

O-OP

O

O-OCH2 N

N

N

N

NH2

OH OH

N

CONH2

P O-O

O-

+

NADP+

El anillo de nicotinamida es la parte activo de la molécula de NAD y NADP, e interviene como transportador de

dos electrones y un H+.

N

CONH2

N

H HCONH2

AH2 A + H+

NAD+, NADP+

(Formas oxidadas)NADH, NADPH

(Formas reducidas)

AH2 + NAD(P)+ A + NAD(P)H + H+

ACIDO PANTOTENICO (B5)

Precursor del CoA

La parte activa de la molécula es el grupo tiol.

Participa en la trasferencia de grupos acilos.

Importante en la biosíntesis y degradación de ácidos grasos.

Deficiencia: poco frecuente, está ampliamente distribuida en los alimentos (2-10 mg diarios). Puede

haber hipovitaminosis debido a altas cantidades de fibra en la dieta que reducen su absorción digestiva

ACIDO PANTOTENICO (B5)

CH2OH C

CH3

CH3

CHOH CO NH CH2 CH2 COOH

Ác. Pantoico β-Alanina

Ác. Pantoténico

CH2OH C

CH3

CH3

CHOH CO NH CH2 CH2 CO NH CH2 CH2 SH

Ác. Pantoténico Cisteamina

Pantoteína

Coenzima A

O

HH

OH

H

OH

CH2

H

N

N

N

N

NH2

OP

O

O-OP

O

O-O

H3C CH3

HO H

CN

CN

HS

O

H

O

H

ADPPantoteína

H: CoA: CoA-SH

CH3CO: AcetilCoA: CoA-SAc

PIRIDOXAL (B6)

FUNCION: metabolismo de aminoácidos.

DEFICIENCIA: convulsiones, anemia, neuropatía, lesión mucosas

Otros usos: tratamiento de intoxicación etílica, antioxidante (para síntesis de homicisteína y cisteína, aumenta los grupos -SH)

Hígado, pollo, bacalao, cerdo, queso, huevo, cereales, frutas

1.4 - 2.0 mg

Resistente al calor, sensible a la luz y cambios de pH

N

OH

CH3

HOH2C

CHO

Piridoxal

N CH3

HOH2C

CHO

O P

OO-

O-

Piridoxal fosfato

PIRIDOXAL (B6)

N CH3

HOH2C

CHO

O P

OO-

O-

N CH3

HOH2C

CH2NH2

O P

OO-

O-

Piridoxal fosfato Piridoxamina fosfato

MECANISMO DE ACCION DE LA VITAMINA B6

TRANSAMINACIONES:

Aminoácido 1 + Cetoácido 2 Cetoácido 1 + Aminoácido 2

DESCARBOXILACIONES DE AMINOACIDOS.

Glutámico Acido γ-aminobutirato (GABA)

FORMACION DE NICOTINAMIDA A PARTIR DE TRIPTÓFANO

Otras: síntesis del grupo hemo, transporte de aas a la célula, etc

BIOTINA (H ó B8)

FUNCION: Cofactor de carboxilaciones

HIPOVITAMINOSIS: tras largos tratamientos con antibióticos o por consumo excesivo de huevos crudos (avidina).

Hígado, nueces, judias verdes, huevo, síntesis intestinal

100 - 200 mg

Vitamina H: grupo prostético

Vitamina H “Haut” piel”

Estabilidad similar a la B6

BIOTINA (H ó B8)

CO2

NHHN

S COOH

Biotina

NHN

S COOH

CO

HO Carboxibiotina

Reacciones metabólicas en las que participa la biotina

ACIDO FOLICO (B9)

Brócoli, espinaca, hígado, naranjas

100-200 µg

Sensible a la luz, oxidantes, pH extremos

-El ácido fólico se produce en bacterias y plantas y es esencial en la dieta.

- La deficiencia de ácido fólico es muy grave para nuestro organismo, causando una reducción de la síntesis de ADN. Su falta origina anemia megaloblástica.

ACIDO FOLICO (B9)

N

N

N

N

OH

H2N

N

C NHO

C HCOO-

CH2

CH2

CO OH

H

n

4-amino benzoico

Pteridina

Poliglutamato

N

N

N

N

OH

H2N

N

C NHO

C HCOO-

CH2

CH2

CO OH

H

n

Ác. Fólico

Folatoreductasa

Ác.Tetrahidrofólico, THF

N

N

NH

NH

OH

H2N

N

C NHO

C HCOO-

CH2

CH2

CO OH

H

n

N

N

N

NH

OH

H2N

N

C NHO

C HCOO-

CH2

CH2

CO OH

H

nDHF Reductasa

Ác.Dihidrofólico, DHF

- El tetrahidrofolato transfiere grupos metilo y formilo a nivel del anillo pteridina.

- la síntesis de metionina. - la síntesis de ácidos desoxirribonucleicos.- la síntesis de proteínas (formilación de tRNA).

Síntesis de Metionina

COBALAMINAS (B12)

Alimentos de origen animal: carne, pescado, productos

lácteos

2 µg

Participa en la transferencia de grupos alquilos.

Su falta produce anemia perniciosa.

NH2COCH2CH2

H H

H CH2OHOH

H

CH3

CH3

H3C CH

CH2

NH

CO

CH2

CH2

NC

H3C

H

HCH3NH2COCH2

H

H3C

NH2COCH2

H3C

CH3

CH2CONH2

CH3

H

H

CH2CH2CONH2

CH3

CH3

CH2CH2CONH2

NN

NN

N

OO

OPO

O

N

Co+

VITAMINA C ó

ACIDO ASCORBICO

Cofactor hidroxilaciones

•síntesis de colágeno (escorbuto)•de catecolaminas, •metabolismo de hormonas esteroideas y drogas, •síntesis de ácidos biliares, •síntesis de carnitina

VITAMINA C

OO

OO

CH2C

HO

HOHO

O

OHHO

CH2C

HO

HOH

A AH2

VITAMINA K ó MENADIONASLiposoluble

Cofactor de CarboxilasasCarboxila ácidos glutámicos de

ciertas proteínas, aumentando la posibilidad de las mismas de

unirse a CALCIO.

Coagulación sanguíneaProtrombina (Factor II), VII, IX

y X

Hortalizas: coles, brócoli, coliflor, espinaca, lechuga.

Bacterias intestinales

Forma oxidada Forma reducida Forma acetilada

Acido lipóico

Participa en transferencia de grupos acilo y en procesos

redox

Cofactor mixto

El organismo sintetiza muy pocas cantidades de ácido lipoico.

Alimentos: espinacas, brócoli, carne y levadura y ciertos órganos (como riñón y corazón).

Antioxidante, hipoglucemiante y energizante.

Carboxipeptidasa

AnexosCofactores de naturaleza vitamínica. Ejemplos

1. Hidrosolubles

Tiamina Tiamina pirofosfato B1Riboflavina Flavinas: FAD, FMN B2Piridoxal Piridoxal fosfato B6Cobalamina Coenzimas cobamídicos B12Ác.Ascórbico Ac. Ascórbico CNicotinamida NAD+, NADP+ PPÁc.Lipoico LipoamidaÁc.Fólico Coenzimas folínicosÁc.Pantoténico Panteteínas (CoA, p.e.)

2. Liposolubles

Naftoquinonas γ-Carboxilación K

Cofactores de naturaleza no vitamínica. Ejemplos

Ácido lipoicoHemo Hemoenzimas, citocromosComplejos Fe-S FerredoxinasQuinonas Tr.electrónico mitocondrial y fotosintéticoGlutatión Redox; transporte de aminoácidosATP Transf.de fosfato y/o de energíaUTP Transf.de grupos glicosídicosPAPS Transf.de grupos sulfatoS-AM Transf.de grupos metiloCarnitina Transportador de grupos acil-

Vitaminas que no forman parte de cofactores enzimáticos

Liposolubles

Retinoides Vitamina ACalciferoles Vitamina DTocoferoles Vitamina E

Cofactores redox

Operan en procesos de transferencia electrónica, a vecescomo aceptores, a veces como donadores.

- Cofactores piridínicos (NAD+, NADP+)- Cofactores flavínicos- Cofactores hemínicos- Ferredoxinas- Quinonas- Ác. Ascórbico- Ác. Lipoico- Glutatión