COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD / MOLECULAS - Características principales - Organización genética - Polimosfismo1

Una molécula de MHC puede unir a tipos de péptiodos: presentación de péptidos

Influye en un organismo a rechazar o aceptar tejido transplantado a un miembro de la misma especie determinación de las inmunoreacciones adaptativas Reconocimiento intracelular y diferenciación entre lo propio y lo extraño Desarrollo de inmunoreacciones humorales y mediadas por células Genes del grupo I a IV codificaban antígenos de células sanguíneas Genes del gpo II participan en rechazo de tumores y otros tejidos transplantados2

Conjunto de genes dispuestos dentro de una tira larga de DNA en cromosoma 6 de seres humanos (HLA) y en el cromosoma 17 en ratones (H-2)Reconocimiento de Moleculas de MHC receptor LT reconoce Ag que esta incrustado en MHC

Moleculas MHC clasicas Su expresión se limita a ciertos tipos de células I3 Codifican glucoproteinas expresadas en la sup de © Nucleadas4, (NK) presenta LT CD8+5, TCR péptido MHC depende de que una molécula externa reconosca MHC

Vía citosólica o endógena de funcionamiento: Reconocen Ag en el citosol de la célula = Ag provenientes de citosol, intracelulares, externos

Super familia de Inmunoglobulinas6 glucoproteína tranmembranal 2 regiones polimorfas A,B y C / porcion NH2 terminalinserción del péptido

o La caden se fija en membranaplasmática por medio de su segmento transmembranal hidrófobo y la cola citolasmática hidrófila

o Organizada en tres dominios externos 1,2,3(90aa c/u) y un dominio transmembranal(25 aa hidrofobos) y un segmento citoplasmatico(30aa)

microglobulina7 Parecida a 38, pero no posee dominio

transmembranal

1 Formas alternativas del gen o alelos en cada locus 2 Genes de Histocompatibilidad Snell3 Las molecilas codificadas pro las regiones K y D en ratones y A,B,C en humanos fueron las primeras que se descubrieron 4 Expresa alrededor de 105 copias de cada molecula de MHC-I, 8aa, residuos especificos para la unión de MHC (residuos ancla o de fijación) 5 Destrucción6 45 KDa

Papaína = Escinde cadena (13aa) y libera la proción extracelular de la mlécula Par proximal= Dominio -3 y microglobulina: 2 láminas plegadas c/u formada por cadenas antiparalelas de aa= pliegue de la inmunoglobulina Par distal = Dominio -1 y -2 : plataforma de 8 hileras paralelas 4 tiras plegada + Hélice = 1 y 2 Forman sitio (hendidura) de unión a péptido en membrana de MHC-I= union de péptidos de 8 a 10 aa, bloqueada en ambos extremos, requiere que el péptido contenga aa especificos cerca de los extemos N yC terminale, requiere de doblamiento para pegar a 2 sitios de anclaje

GLICINA- PROLINA-LEUCINA-VALINA-ISOVALINA-TIROSINA

HGA-1: En citotrofoblasto en región fetomaterna protección de feto (evita que sea reconocido como extraño y sea rechazados por celulas Tc Maternas)

II Codifican glucoproteinas, 2 cadenas polipeptidicas diferentes (33KDa) y ( 28KDa) cada una con 2 dominios externos (1 y 2) que se expresan sobre todo en © que presentan Ag : Macrofagos (PAMP´s + fagocitocis = destrucción de Ag que provienen de fagolisosoma / externos) , Dentriticas , LB

Cd4+9 10unión de MHC IIporción distal, dominios y -1 = 8 hileras antiparalelas y los lados helices antiparalelos 13- 18 aa, residuos de fijación unidos a lo largo del peptido, hendidura abierta en ambos extremos , Sitios de unión en centro de péptido Clasificadas dentro de la superfamilia de las inmunoglobulinas DP, DQ, DR (IA-IE): Funciones relacionadas con el proceso inmunitario HLA-DPHLA-DQ MHC-II humano HLA-DR

Genes para siíntesis de moleculas no clasicas HLA- G, H, E = MHC-IHLA-DM y PROTEOSOMA TAP-1 y-2 = MHC-II

Exon lides 5´: codifica un péptodo sñal corto, seguido de 5-6 exones que codifican la cadena de la molécula de clase 1Peptido señal : facilita la inserción de la cadena en el rer3 Exones siguientes, codifican -1.-2,-31 Exon codifica region transmembranal

CARACTERÍSTIC MHC-I MHC-II MHC-III

7 12KDa : : ø LT CD8+ , Dificultad para comabtir infecciones y rechazar tumores transplantados, MHC-I øse expresa en membrana celular 8 Contiene una secuencia que interactúa con la molécula de membrana CD8+9 de citocinas macrofago LB cell dentritica 10 :ø L TCD4+ en Bazo y Linfáticos ø capacidad de reaccionar a Ag dependientes de ©T

AS TIPOS A= 370 alelos

B= 660 alelos C = 190 alelos

DR= 480 alelos DQ= 28alelos DQ=62 alelosDP=118 alelos

REGULACIÓN INMUNOLÓGICA

TNF (LT, macrofagos)IFN (fibroblastos)IFN (MACROFAGOS)

Citocinas proinflamatorias IF (NK/Th) CD4+ + Ag sintesis MHC superficial

PROCESAMIENTO DE AgComo se montan moleculas MHC y como se procesan

Proteínas intracelulares o citosólicas - Ag provenientes

de citosol degradados por proteosoma

- RE: por medio de TAP1y2

- MHC-I ocupa surco

- Transporte por vacuola para presentar MHC

Ag citosolicos- infección viral- bacterias intracelulares- proteínas virales marcadas por unbiquitina reconocidas por proteosoma, transporte por proteinas al interior, rompimiento 8-11 aa, transporte por TAP 1y 2. RER: Sintesis MHC-1Chaperona:

Proteínas o Ag extracelulalres Fagolisosoma + vacuola (estabilizada por cadena invariable)[RE]sintesis de MHC

Fagocitosis/ pinocitosisLisosoma- fagolisosoma (Destruye) RER: sintesis de y

*unidas por péptidos en el surco Chaperonas estabilizan moléculas (Calnexina) Cadena invariante bloquea entrada de péptido clnexinaTransporte a GolgiVescicula transp a fagolisosoma, rompe cola de cadena invariante CLIP (Asociacion con HLA-DM)Sale CLIP del surco, se externa y sale en vesícula IFN + CIITA promotor de MHC-II

calnexinaCalreticuina= 2 microglobulinaTapasina= Estabiliza la molecula en lo que llega el p´ptiodo al ciotosol, hasta llenar el surco en el péptido

III Codifican además de otros productos, varias proteínas secretadas que desempeñan funciones immunitarias, inclusive moleculas de complemento y otras relaciondas con inflamación, así como mléculas críticas en la reacción inflamatoria Componentes del complemento C4, C2 Y Factor B11 Citocinas proinflamatorias: TNF-yComplejo Péptido –MHC transportado a membrana de la célula= excibición de Ag = reconocimiento por LT

Grupo de alelos = Halotipo (1 padre y 1 madre) = Expresados de manera codominante (en la misma © se

expresan productos maternos y paternos)12

CBA, AKR, C3H: Poseen el mismo halotipo MHC pero difieren en genes que no pertenecen al H-2Cuando el padre y la madre tienen distintos halotipos. Hay una posibilidad de 4 que hereden los mismos halotipos paternos y maternos, ningun miembro de la descendencia será cimpatible con los padres

Cepas endogamicas en ratones Sigénicas13

Congenicas = si son genéticamente identicas excepto en un locus o region geneticamente aislados

MOLECULAS NO CLASICAS DE MHCDominios tipo Ig Tiras plegadas

11 Codificado por el gen BF12 Si se aparean ratones endogamicos, cada locus tendra halotipos identicos 13 Identicas en todos los loci genéticos

Embarazo llevado sin que la respuesta inmune se lleve al feto (Asociadas a tolerancia)Presentan péptidos ( glucolipidos / lipidos) mediados por CD1 codificada en otra región del cromosoma CD-1 : A-B-C-D-E MHC-ICD-1a: Células presentadoras de Ag , Timocitos inmaduros CD-1c: BcReconocimiento de lípidos y glucolípiodos © NKT Respuesta a lipidos y glucolipidos LT no clasicos CD4- y CD8- LT - y CD4+ y CD8-

HLA-G Cell NK (-) Expresan CD94 / NGK2

HLA-H Metabolismo de hierro HLA-E Reconocimiento de CD94/ MGK2A(NK

inhibidor de receptores)HLA-DM Procesamiento de Ag MHC-II

CELULAS ACCESORIAS Y ACTIVACION DE LTCorreceptores: CD4. CD8 Mejoran señal TRC .Adhesion Adhesión: LFA-1, ICAM-1, CD2,LFA-3Coestimulación: CD28,B27, (B7-1= CD80, B7-2=CD86): Apoptosis, TCR/MHC/ Peptido factores de crecimiento , citocinas proinflamatorias

CD4 Adhesión, correceptor14

Señalización

MHC II Super familia de Ig

CD8 Correceptor14

Adhesión Señalización

MHC I

CD2(LFA-2) LFA-3 (CD 58)Adhesión CD28 B7 Moleculas

coestimuladoras (2ª señal)

Expresion de citocina IL-2 = Cambio de isotipo

CD45 CD22CD278 (ICOS)CD54 CD40CD128LFA-1 ICAM-1 Integrina CTLA-4 (CD152) B7 (1 Y 2) Compite

con el CD 28

Control proteinas (+)

14 Mejoran señal TRC