Clases farmacodinamia

Farmacodinamia

• Mecanismo de acción• Interacción fármaco - receptor

Farmacodinamia

• Un fármaco produce un cambio en el funcionamiento fisiológico al interaccionar con el organismo a nivel químico

• Ciertos fármacos actúan conforme sus propiedades fisicoquímicas, mecanismo de acción inespecíficos como los anestésicos generales y antiácidos por eso se administran mega dosis

Farmacodinamia

• La mayoría producen efectos al hacer blanco sobre macromoléculas celulares especificas

• Implica:– Modificación de la función del ADN o ARN– Inhibición del sistema de transporte o enzimas– Acción sobre receptores (es el más frecuente)

Farmacodinamia

• Sistema de transporte de los fármacos es a través de: canales iónicos: algunos fármacos modulan la función del

canal iónico directamente al fijarse a una parte de la propia proteína del canal ejemplo acción bloqueadora de los anestésicos locales sobre los canales de sodio.

moléculas transportadoras: movimiento de iones o moléculas en contra de un gradiente de concentración facilitado por moléculas transportadoras localizadas en la membrana celular

• Puede ser dependiente de energía como los glucósidos cardiacos o no dependiente de energía

Farmacodinamia

Enzimas• Incrementan la velocidad de las reacciones

químicas sin sufrir cambio• Son blancos farmacológicos potenciales

algunos fármacos requieren pasar de una forma inactiva a su forma activa. Ejemplo clásico la morfina.

Mecanismo de acción

• Puede hacerse a nivel sistémico, tisular, celular y molecular

• Para que el fármaco pueda producir un efecto tienen que interaccionar en primer lugar con una diana molecular


Las dianas son:• La mayoría de las moléculas dianas es una proteína,

componentes macromoleculares lipídico de una membrana y ácidos nucleicos

• Receptores• Enzimas• Moléculas portadoras• Co-transportadoras o anti-transportadoras• Canales iónicos accionados por ligandos o voltaje dependientes• Dianas peculiares: iones metálicos, contenidos

gastrointestinales


• La mayoría de los fármacos producen sus efectos al hacer blanco o diana sobre:

• Moléculas celulares se asocian a macromoléculas la unión dependiente de su estructura molecular y que genera siempre una acción especifica.

• Otros fármacos depende de sus propiedades fisicoquímicas y son inespecíficos como ser los antiácidos y algunos anestésicos generales


• Los fármacos al unirse con moléculas celulares generan enlaces casi siempre son reversibles

• Pero puede ser intensamente irreversible y genera modificaciones importantes como la función de ADN o ARN.

Receptores farmacológicos

• Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica asociadas a radicales lipídicos o hidrocarbonados y localizados en las membranas externas de las células, citoplasma y núcleo de las células, que son consideradas como sensores en el sistema de comunicación química que coordina la función de todas las células del cuerpo.

Interacción fármaco-receptor

• Los antagonistas reducen la probabilidad de que los transmisores o agonistas se fijen al receptor oponiéndose a la acción

• Las fuerzas electrostáticas atraen al fármaco al receptor• Si la forma del fármaco corresponde con la del lugar de

fijación al receptor, será retenido temporalmente por enlaces débiles en caso de ser agonista si es antagonista enlaces mas fuertes

• Cuanto mayor es el numero de enlaces mayor es la afinidad por el receptor.

Fuerzas de unión fármaco- Receptor

• Enlaces covalentes • Enlaces iónicos y de hidrógeno• Fuerzas de Vander Waals


Enlaces covalentes:• Son irreversibles porque son de alta energía se

dan en el antagonismo no competitivoEnlaces iónicos:• Son importante ya que la mayoría de los

fármacos tienen grupos catiónicos y aniónicos y el pH puede afectar su interacción con los receptores.


Las uniones de Vander Waals:• Constituyen una débil interacción entre dipolos. • Son importantes porque las fuerzas de unión se

suman• Esto permite:– Discriminar entre un fármaco especifico y compuesto

relacionado pero con configuración diferente e– Interacciones reversibles, en consecuencia los

efectos de los fármacos son de corta duración


Los receptores responden a sustancias químicas exógenas y endógenas:

• Endógenas como la acetilcolina, noradrenalina insulina, histamina

• Exógenas como los fármacosActuando de la siguiente manera:• Activando receptores y produciendo una respuesta

subsiguiente (agonistas)• Asociándose a los receptores pero sin producir

activación (antagonistas)


• Existen efectos farmacológicos no mediados por receptores específicos como – Diuréticos: actúan por medio de los cambios de

osmolaridad– Cloruro de amonio y bicarbonato de sodio: cambian el

pH de los líquidos corporales– Agentes quelantes al unirse a los iones de metales

pesados tóxicos– Sustancias cancerosas análogos no naturales:

reemplazan las sustancias químicas biológicas esenciales con el resultado de muerte celular.


Funciones:• Modificando los movimientos de los iones y potenciales

bioeléctricos, estando este receptor ligado al canal iónico

• Generando cambios de actividad de enzimas para lo que está conectado a la estructura de la membrana o intercelular, facilitando unas reacciones químicas (hidrólisis, fosforilación de proteínas)

• Alterando la producción y/o estructura de proteínas siendo posible que alteren procesos de transcripción y síntesis proteica


• Pueden generar respuestas como consecuencia de una activación a nivel del flujo de iones, o de un segundo mensajero químico (hormonas o sustancias transmisoras)


• Los cuatro tipos de receptores para mensajeros químicos y factores de crecimiento son los siguientes:

• Asociados directamente a canales iónicos multiméricos (Inotrópicos)

• Asociados a través de proteína G a enzimas de membrana y procesos intracelulares (metabotrópicos)

• Asociados a interacciones con el ADN (receptores de esteroides)

• Asociados directamente a Tirosina - cinasas


Asociados directamente a canales iónicos multiméricos (Ionotrópicos):

Estos receptores son estructuras proteicas que forman poros en la membrana y que al ser activados sin la intervención de los segundos mensajeros, permiten el paso de los iones a través de la membrana

Se da principalmente en la neurotransmisión sináptica rápida en milisegundos, el ejemplo clásico es el receptor asociado directamente a un canal iónico de la acetilcolina



• El receptor nicotínico fue el primer receptor inotrópico clonado y el mas estudiado. Tiene 4 diferentes subtipos alfaα, beta β, gamma , delta δ, y la subunidad alfa se duplica.

• Cada sub unidad tiene cuatro estructuras lipofílicas hélice o segmento transmembranales (TM1-TM4) que atraviesan la membrana pero solo el segmento TM2 constituye la cavidad central del poro.



• El canal permite el paso de Na2+ y en menor cantidad K+

• En cada subunidad alfa se localiza un sitio de reconocimiento o de unión para la acetilcolina para abrir el canal

• Este es el lugar donde se une la tubocurarina que es un antagonista competitivo de la nicotina y acetilcolina



• Existe subtipos de receptor nicotínico como el NM que se localiza en el musculo esquelético y NN que se localiza en los ganglios vertebrales del sistema nerviosos autónomo

• La apertura de estos canales permite una despolarización rápida en la membrana neuromuscular para el inicio de la contracción en la placa neuromuscular



Otros ejemplos:• Receptor de serotonina 5HT3 que permite el paso de

Na+

• GABAA, GABAC, receptores de glicina que permiten la entrada de Cl- a la célula, produce hiperpolarización

• Receptores Ionotrópicos del glutamato y aspartato tienen cuatro proteínas con tres segmentos transmembranales (TM1, TM3, TM4)


Asociados a través de proteína G:• Están implicados en una transmisión relativamente rápida

generándose una respuesta en segundos los ejemplo son los receptores muscarínicos de la acetilcolina, los adrenérgicos, los dopaminérgicos, serotoninérgicos y los opioides

• Pueden las proteínas G interaccionar con canales iónicos o con segundos mensajeros

• Segundos mensajeros como :– Sistema Adenilciclasa /AMP cíclico– Sistema Fosfolipasa C/Inositol fosfato– Sistema Guanililciclasa


Asociados a través de proteína G:Por su homología y función de las subunidades alfa, se dividen

en cuatro familias:• Gs• Gi/o• Gq• En la familia Gβ/γ se agrupan las distintas isoformas de las

subunidades β y γ• Cada familia posee un subtipo de proteínas que activan a

efectores específicos y da como resultado una gran variedad de respuestas.


Asociados a través de proteína G:Familia Gs:• Se utiliza la letra “s” que vienen de estimulación,• Activa la adenilato ciclasa que cataliza la

conversión de ATP a AMP cíclico se une a regiones reguladoras de la Proteína Cinasa A , libera las subunidades catalíticas de la proteínas cinasa A que fosforila sustratos específicos.


Asociados a través de proteína G:Familia Gs:Otros ejemplos:• Los receptores adrenérgicos β1, β2 están

acoplados a proteínas Gs,• En el corazón la activación de los receptores

B1 tienen efecto inotrópico positivo.

Receptores farmacológicosAsociados a través de proteína G:Familia Gq:• Activa la fosfolipasa C-β que hidroliza el enlace éster del

fosfatidilinositol-4,5 bifosfato (PIP2)• Origina la formación de dos segundos mensajeros : inositol

1,4,5, trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG)• El IP3 se une a receptores en el retículo endoplásmico y libera

Ca2+ al citosol y junto al DAG activan a otras cinasas como la Proteína Cinasa dependiente del Ca2+ y esta a su vez también regula la transcripción de genes

• A través de la vía de señalización del IP3, muchas hormonas producen secreción de glándulas, contracción de musculo liso vascular y bronquial, aumentan el peristaltismo del intestino.


Asociados a través de proteína G:Familia Gi/o:• Esta familia inhibe la adenilato ciclasa y a la cascada

del AMP cíclico que de ella se deriva, incluyendo disminución de corrientes entrantes de Ca2+

• Las subunidades βγ se unen y abren canales de K+• La salida de K+ estabiliza a polarización de

membrana celular y disminuye la posibilidad de despolarización


Asociados a través de proteína G:Familia Gi/o:• Los receptores acoplados a esta familia que se

localizan en membranas postsinápticas son llamados autoreceptores que producen una retroalimentación, al disminuir la entrada de Ca2+, inhiben la liberación de neurotransmisores


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:• Están implicados en la regulación del

crecimiento y la diferencia del organismo algunas respuestas a señales metabólicas

• El tiempo de respuesta es lenta ejemplo los receptores de insulina, factores de crecimiento epidérmico y derivados de las plaquetas


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:• son reconocidos como receptores de un solo paso

membranal y a diferencia de los metabotrópicos inducen cascadas de señalización sin la producción de los de segundos mensajeros

• La actividad de catalizar fosforilización en diferentes residuos también se le conoce como actividad cinasa

• Participan en distintas cascadas de señalización que regulan procesos de metabolismo , diferenciación celular, la proliferación, la apoptosis y la transcripción


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:• Anomalías en estas proteínas están asociadas

a cáncer procesos inflamatorios y neurodegenerativos.


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:Existen tres tipos de receptores:• Receptores con actividad de tirosina cinasa• Receptores con actividad de

serina/treoninacinasa• Receptores con actividad guanilato ciclasa


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:Receptores con actividad guanilato ciclasa:• Sus dominios catalíticos estimulan la

formación de GMPcíclico un ejemplo es el receptor natriurético de la aurícula


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:Receptores con actividad de

serina/treoninacinasa: • Fosforila residuos de serina y treonina en lugar

de tirosina es el grupo más importante en el factor transformante del crecimiento.


Asociados directamente a Tirosina – cinasas:Receptores con actividad de tirosina cinasa:• Receptores con actividad intrínseca como el

factor de crecimiento epidérmico, receptor de insulina, receptores para citocinas que permiten el reclutamiento de cinasas citoplásmicas que activan la expresión genética, participan en la transcripción de genes proinflamatorios


Asociados a interacciones con el ADN (receptores de esteroides) o intracelulares

• Lo hace los corticosteroides, hormona tiroidea, acido retinoico y vitamina D

• Son moléculas que establece con sus receptores vínculos que les permiten interaccionar con el ADN

• El proceso es lento.

Receptores farmacológicosAsociados a interacciones con el ADN (receptores de

esteroides) o intracelulares• Son factores de transcripción inducen al ligando que se

unen a secuencias especificas de DNA y modifican positivamente o negativamente la actividad basal del complejo general de transcripción.

• A través de este mecanismo los receptores intracelulares regulan el control de la reproducción, del crecimiento, del metabolismo

• Son proteínas solubles que se unen a diversas hormonas y moléculas lipofílicas, por lo que son importantes blancos farmacológicos para el tratamiento de diferentes patologías



• 1. receptores citoplásmicos o de hormonas esteroides, entre los que se encuentran receptores de estrógenos, de progestágenos, de andrógenos, de glucocorticoides, de mineralcorticoides



• 2. receptores no esteroides que se localizan en el núcleo entre las que se encuentran las hormonas tiroideas, los receptores del ácido retinoico, los receptores de la vitamina D



• 3. receptores huérfanos: se localizan en el núcleo e históricamente fueron llamados así por su semejanza estructural con otros receptores nucleares pero no se habían identificado claramente ligandos endógenos con ellos, son receptores activados por la proliferación de peroxisoma (se unen a ácidos grasos) y se expresa en adipositos asociado a un medicamento utilizado en diabéticos otro es el receptor esteroide y de xenobioticos (Compuesto externo a un organismo vivo que interacciona con él, generalmente a tráves de alteraciones metabólicas


Mecanismos de interacción requisitos básicos:– Afinidad– Especificidad– Eficacia– Fármacos agonistas– Fármacos antagonistas– Actividad intrínseca


• Afinidad: probabilidad de que una molécula de un fármaco pueda interactuar con su receptor para formar el complejo fármaco-receptor, aun cuando la concentración de éste sea pequeña

• Está definida por el número de enlaces• Los fármacos con alta afinidad permanecen fijos a sus

receptores durante más tiempo y se dice que tienen baja velocidad de desconexión

• Debido a esto la probabilidad de que ese receptor este ocupado es alta.


• Especificidad: es la capacidad de combinación de un fármaco con un tipo específico de receptor.

• No hay ninguno verdaderamente específico• Es un acción puramente selectiva.


• Eficacia: capacidad para activar al receptor una vez fijados a estos e iniciar una acción

• Fármaco agonista: Es un fármaco que tienen afinidad por un receptor y actividad intrínseca en ese receptor. Se une al receptor y lo activa– Agonistas puros: son capaces de producir el

máximo de efecto posible– Agonistas parciales: son incapaces de producir una

respuesta máxima


Antagonistas Competitivos:• Se fijan reversiblemente a los receptores• Si hay una alta afinidad de antagonista al receptor deja

pocas posibilidades al agonista de acceder al lugar del antagonista

Antagonistas No competitivos: • Se fijan irreversibles a los receptores• El efecto del antagonista no puede ser superado

aumentando la dosis de agonista


Los Aceptores o Receptores Silenciosos: son complejos fármacos-receptores sin capacidad de acción farmacológica. Estos Aceptores se encuentran a nivel de las Proteínas Plasmáticas y de la Grasa Corporal.

• Razón por lo que denominan aceptores, receptores falsos o pseudo-receptores

• Estos se comportan como depósitos orgánicos del medicamento y se libera en forma lenta

a medida que se reducen la concentración en plasma y tejidos


Reserva de Receptores :La relación dosis-respuesta en una escala no se

da lineal sino que en forma logarítmica esto debido a que hay receptores de reserva

Niveles de respuesta según de fármaco a nivel del receptor


Actividad intrínseca: medida de la efectividad biológica de un fármaco-receptor siendo una constante proporcionalidad que relaciona la cantidad de complejos formados con la magnitud del efecto farmacológico producido.


Antagonistas competitivos:• Se fijan reversiblemente a los receptores y por

eso el bloqueo se puede remontar al aumentar la concentración del agonista

• Si hay una alta afinidad de antagonista al receptor deja pocas posibilidades al agonista de acceder al lugar del antagonista

Variación individual e interacción farmacológica

• Se debe a que concentraciones diferentes del fármaco alcanzan el lugar de acción o que existen respuestas biológicas distintas ante la misma concentración.

• Son tres categorías• Edad• Factores genéticos• Reacciones idiosincrásicas

Edad

• Excreción renal: el motivo principal por el que la edad afecta a la acción farmacológica es que la función renal de los niños y ancianos es menos eficaz por lo que los fármacos pueden producir efectos mas intensos y prolongados en ambos extremos de la vida.

Edad

Excreción renal: ejemplo• La vida media plasmática de la Gentamicina es

de 18 horas en los recién nacidos prematuros 6 horas en los recién nacidos a términos y unas 2 horas en el adulto

• Resultado: reducir y espaciar la dosis en los recién nacidos para evitar toxicidad del fármaco

Edad

• Metabolismo farmacológico:• En los niños prematuros la enzimas microsomales

hepáticas están escasamente desarrolladas, en comparación con el adulto

• A las 8 semanas el niño alcanza el nivel de actividad del adulto

• Ejemplo es el síndrome del niño gris por falta de conjugación se acumula el cloranfenicol en los tejidos

• La morfina no se utiliza en el trabajo de parto porque se transfiere al feto y ya en el recién nacido tienen una vida media muy larga y produce depresión respiratoria.

Edad

• Metabolismo farmacológico:• Ejemplo: en personas de 70 años puede llegar

a incrementarse la vida media plasmática de diazepam cuatro veces mas en relación a un joven de 20 años

Edad

Variaciones en la sensibilidad:• La misma concentración plasmática de un fármaco cause

efectos diferentes en individuos jóvenes y ancianos• Por ejemplo: los ansiolíticos, sedantes e hipnóticos como

benzodiacepinas producen mayor grado de sedación en los ancianos que en los jóvenes

• Los fármacos hipotensores causan mayor disminución de la presión arterial y sensación de vértigo en personas mayores que en jóvenes

• Las anfetaminas causan excitación y falta de sueño en adultos, tienen efectos opuestos en niños hiperactivos

Factores genéticos

Metabolismo farmacológico:• Existen los acetiladores rápidos y lentos

depende de un gen relacionada con la baja actividad de la acetiltransferasa hepática

• Las diferencias raciales• Diferencias sexuales solo han sido

comprobadas en animales y no en humanos

Reacciones idiosincrásicas

• Es un efecto farmacológico anormal que suele ser cualitativamente perjudicial

• Se da en un pequeño porcentaje de la población pero puede ser fatal en pequeñas dosis o habituales.

• Ejemplo la primaquina con la cloroquina en un 5 a 10 % de varones de raza negra causa anemia grave.

Tolerancia

• Es la necesidad de incrementar progresivamente la dosis de un fármaco para mantener determinado efecto terapéutico.

• Es posible adquirir tolerancia a los efectos de diferentes medicamentos en especial a los analgésicos opioides, barbitúricos, etanol y nitratos

• También se logra la tolerancia cruzada a los efectos de sustancias relacionadas con sus característica farmacológicas, sobre todo cuando estas tienen receptores comunes

Curva dosis respuesta

Relación entre efectos adversos y beneficiosos

• El objetivo de la farmacología es utilizar fármacos que posean eficacia pero que no produzcan efectos adversos

• Para su evaluar cuantitativamente los beneficios y los riesgos a la administración de un fármaco se hace el cálculo de índice terapéutico

• Índice terapéutico es: la dosis que produce los efectos tóxicos/ dosis que produce los efectos terapéuticos deseados

• Otros que se puede usar son la relación riesgo/beneficio y margen de seguridad.

Evento secundario

• Es cualquier suceso medico desfavorable ya sea un signo, síntoma, enfermedad, resultados anormales de las pruebas de laboratorios, como parte de un tratamiento de una enfermedad durante el estudio de investigación de la sustancia

Efecto secundario

• Surge como consecuencia de la acción fundamental de un medicamento

Efecto colateral

• son manifestaciones de la actividad de un fármaco que se produce con las dosis comunes de medicamentos, corresponde su acción farmacológica, pero no son deseables y por lo general derivan de reacciones perjudiciales

• pueden ser de tal gravedad que hace que suspenda el fármaco

Efecto adverso

• Engloba prácticamente a todos los demás (efectos secundarios y colaterales) excepto a las reacciones producidas por sobredosificación e intoxicaciones voluntarias y accidentales.

ÍNDICE TERAPÉUTICO

• Es la relación entre dosis toxica media (DT50) y la dosis efectiva terapéutica media (DE50)

• Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un fármaco, menor será su riesgo relativo y mayor la seguridad para aumentar la dosis hasta lograr un efecto terapéutico de la magnitud deseada

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