Farmacocinetica, farmacodinamia y ram

Farmacocinética,

Farmacodinamia y

RAM

Felipe A. R. González Quezada

Ayudante Farmacología

Fecha: 27/04/2013

Introducción

• Que es la farmacología?

• Es la ciencia que estudia a los fármacos; su historia, propiedades fisicoquímicas, asociaciones, el como actúa el fármaco en el organismo y viceversa (procesos de farmacocinética y farmacodinamia).

• Que es un fármaco?

• Es una sustancia cuyo uso se realiza con el objetivo de prevenir, tratar o incluso diagnosticar.

Farmacocinética

• Rama de la farmacología que estudia los procesos por los que pasa un fármaco en su paso por el organismo, analizando la variación de las concentraciones del fármaco y sus respectivos metabolitos en el organismo.

• Además, estudia los procesos que conforman la disposición farmacológica, procesos que determinan la concentración del fármaco que llega a las moléculas efectoras.

• Disposición Farmacológica:

Absorción

Distribución

Metabolismo (o biotransformacion)

Eliminación (o excreción)

Farmacocinética

• Vías de administración de fármacos:

• Determinadas por

Cualidades del fármaco Solubilidad en agua o lípidos, mayor o menor tendencia a ionizarse, etc.

Objetivo terapéutico Inicio de acción rápido, suministro prolongado, acción sistémica o local, etc.

Farmacocinética

• 2 grandes agrupaciones de las vias: • 1) Via Enteral A. Via Oral (VO): la mas utilizada. Es

tambien la que mas alteracion de variables recibe. Es la via que utiliza vias mas complejas. Algunos farmacos se absorven en el estomago y otros en el duodeno (sitio con mayor capacidad de absorcion y entrada de farmacos a la circulacion sistemica).

Farmacocinética

Absorcion en tubo digestivo

Circulacion portal

Higado Circulacion

general

B) Sublingual (SL): Permite la difusión del farmaco hacia la red capilar local, conllevando esto a su ingreso directo a la circulación sistémica. Por ende, no lo inactiva el metabolismo local. C) Rectal (VR): La biotransformacion de sustancias se minimiza por esta vía, puesto que el 50% de la circulación de la zona rectal no va a la circulación portal. También, como la vía SL, no se afecta por ph gástrico ni acción enzimática entérica. Útil como vía de administración si el fármaco provoca vómitos o si el paciente ya los presenta.

Farmacocinética

• 2) Vía parenteral Utilizada para fármacos de absorción deficiente en el TGI o para fármacos que son inestables en el TGI (por ej. insulina).

• Ventajas:

Uso en pacientes inconscientes

Inicio de acción rápido

Mejor control de la dosis de ingreso al organismo

Farmacocinética

• A) Intravascular o intravenosa(IV): es la vía parenteral mas común. Con esta vía, se evita el paso del fármaco por el tubo digestivo y su paso posterior por el hígado. Tiene un efecto rápido y permite un excelente control sobre la concentración circulante del fármaco.

• Desventajas y aspectos de cuidado: El suministro rápido se debe tener en cuenta frente a posibles RAM. Puede favorecer introducción y colonización de MO.

Farmacocinética

• B) Intramuscular (IM): Permite la administración de soluciones acuosas o preparaciones especiales para deposito solución de un fármaco en un “vehiculo” como etilenglicol.

Absorción soluciones acuosas RAPIDA Absorción soluciones para deposito

LENTA Proceso: En el lugar de la inyección, se

precipita el fármaco cuando el “vehículo” abandona el sitio y pasa al musculo. El agente se disuelve lentamente.

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• C) Subcutánea (SC)(hipodérmica): Requiere la absorción del fármaco. Efecto logrado mas tardíamente que la IV.

• Se minimizan los riesgos relacionados con la IV.

• En ocasiones, se combinan con una dosis mínima de adrenalina Efecto vasoconstrictor local.

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3) Otras Vías:

Inhalación

Intraventricular

Tópica

Transdérmica

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• Absorción de fármacos:

• “Transferencia de un fármaco desde el sitio en que se administra hasta el torrente sanguíneo”.

• Ritmo y eficacia del proceso, dependen de la vía del suministro.

• Ej: Vía IV absorción total!!

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Biodisponibilidad: Fracción del fármaco que llega a la circulación

sistémica

• De acuerdo a sus propiedades, un fármaco utilizara por medio el transporte activo o pasivo.

• Difusión pasiva: Es efectuado por una gradiente de concentración, siguiendo una cinética de primer orden La velocidad de transferencia es proporcional a la concentración del fármaco (esto en el lugar de la absorción). MECANISMO DE ABSORCION MAS UTILIZADO POR LOS FARMACOS.

• Transporte activo: Realizado con gasto de energía, contra gradiente de concentración, no necesita transportadores pudiendo sufrir saturación.

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• Efecto del pH sobre la absorción del fármaco:

• “Las concentraciones relativas de formas cargadas y no cargadas de cada sustancia determinan la concentración efectiva de la forma permeable en su sitio de absorción”

• la mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles.

Farmacocinética

Las sustancias no polares ( sin carga)

penetran fácilmente las membranas celulares

• Ecuación Henderson-Hasselbach.

pH = pka + log Fármaco ionizado ACIDOS

Fármaco No ionizado

pKa = pH + log Fármaco ionizado BASES

Fármaco No ionizado

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Utilizada para determinar la cantidad del agente que se puede encontrar en cualquiera de los lados de una membrana, la

cual separa compartimentos con ph distinto. Ej: Estomago y plasma sanguineo

• Velocidad de absorción: • Modificada por diversos factores. Propios del fármaco: Concentración (dosis) abarcando tamaño molecular Liposolubilidad Presencia o ausencia de transportadores activos Vía de administración Propios del sitio de absorción: Superficie de absorción Irrigación del tejido PH sitio de absorción

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• Biodisponibilidad:

• Fracción del fármaco que se administra, que llega a la circulación sistémica.

• Ejemplo: Si son administrados 100mg de un fármaco X, por vía oral (VO)se absorben sin cambios 70 mg Biodisponibilidad = 70%.

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• Factores que modifican la biodisponibilidad:

1) Metabolismo hepático de primer paso: cuando se absorbe un fármaco en el tubo digestivo, pasa a la circulación portal antes de llegar a la circulación sistémica.

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• Factores que modifican la biodisponibilidad: • 2) Solubilidad del fármaco: Un fármaco para que sea

absorbido mas fácilmente, ha de ser (relativamente) hidrofobico. Conservando, eso si, un grado de solubilidad en soluciones acuosas.

• 3)Inestabilidad Química: propiedad fisicoquímica de un fármaco. Ej: Insulina no resiste el actuar de enzimas del tubo digestivo ni su ambiente.

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• Biodisponibilidad

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Bioequivalencia: Se consideran a dos

fármacos como bioequivalentes si su

biodisponibilidad y su tiempo para alcanzar

concentración máxima en la sangre, son similares.

Equivalencia terapéutica: Eficacia y seguridad de dos fármacos son semejantes.

• Distribución de un fármaco:

• Proceso por el cual un compuesto deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al tejido intersticial (LEC) o las células de los tejidos.

• De que depende?

• 1) Flujo sanguíneo

• 2) Permeabilidad capilar

Estructura capilar Se refiere a la porción de mb basal que dejan expuestas las uniones oclusivas entre las células endoteliales.

Naturaleza química del fármaco Relación con la capacidad para cruzar las membranas celulares.

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Factor mas importante farmacos hidrofobicos Flujo sanguineo

Farmacos hidrofilicos no penetran con facilidad la

membrana celular Pasar por uniones estrechas

• Compartimentos farmacológicos

tejidos, sustancias, del organismo donde puede ocurrir distribución de un fármaco.

Central: incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible (es decir de los tejidos bien irrigados).

Periférico superficial: formado por el agua intracelular poco accesible (es decir tejidos menos irrigados) así como los depósitos celulares que se unen laxamente.

Periférico profundo: incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente y de los que, por lo tanto, se libera con mayor lentitud

Farmacocinética

• Distribución de un fármaco: • Volumen aparente de distribución (Vd): Relaciona la

cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento, con la concentración plasmática.

Vd = cantidad de fármaco

concentración plasmática

• Este depende del volumen real, de su unión a proteínas y de la fijación a tejidos.

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Modelo mono compartimental

Modelo bicompartimental

• Distribución de un fármaco:

• Unión de los fármacos a proteínas:

• Se presenta una unión reversible de los fármacos a las proteínas plasmáticas.

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“Captura” No se puede difundir +

enlentecimiento del la salida del compartimento vascular

Unión Relativamente selectiva Ocurre en sitios de la proteína donde hay habitualmente, unión de

compuestos endógenos.

Albumina plasmática

Proteína con mayor capacidad de unión a fármacos

Puede constituir un

reservorio

• Competencia entre fármacos por sitios de unión:

• Competencia por sitios de unión disponibles. • Farmacos Clase I: Dosis de un farmaco es

menor que la capacidad de union a la albumina proporcion dosis/capacidad es baja Sitios de union son mas abundantes que el farmaco disponible fraccion del agente unido = alta.

• Farmacos Clase II: Dosis que exceden el numero de sitios disponibles para union Proporcion dosis/capacidad es bajaCantidad de farmaco libre= relativamente alta.

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• Metabolismo o biotransformación: • La situación mas común, es que ocurra eliminación por

biotransformación o excreción de orina o bilis (o incluso, ambos).

• El hígado es donde ocurre principalmente el metabolismo farmacológico.

• Los metabolitos obtenidos del fármaco pueden ser activos, inactivos o tóxicos.

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Profármacos: Agentes que se administran

como compuestos inactivos y alcanzan sus formas activas

post-metabolización

• Cinética de absorción: Cinética de primer orden: Las enzimas catalizan la transformación

metabólica de los fármacos.

La mayoría de las reacciones se adecua a la cinetica de Michaelis-Menten:

Velocidad con que un fármaco se metaboliza= Vmax [C]

Km + [C]

En la mayor parte de las situaciones clínicas, la concentración de un fármaco [C] es menor a la Km=


Km

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La velocidad de metabolismo de un fármaco es directamente proporcional a la concentración del agente libre. La velocidad de absorción disminuye

con la cantidad de fármaco que queda por absorberse

• Cinética de absorción: Cinética de orden 0: En algunos compuestos como el acido

acetilsalicílico, el etanol y la fenitoina, las dosis suministradas son altas [C] > Km


[C]

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La enzima se satura por una concentración elevada de fármaco libre y la velocidad del metabolismo se mantiene constante Se metaboliza una

cantidad constante del agente.

• Eliminación de fármacos: • Riñón Depuración renal. • 1) Filtrado glomerular Fármaco

libre fluye al espacio de Bowman y forma parte del filtrado glomerular.

• 2) Secreción en el túbulo Proximal El agente que no pasa al filtrado glomerular, deja el glomérulo y en los túbulos proximales la secreción se lleva a cabo por transporte activo.

• 3) Reabsorción tubular distal Si el agente no esta cargado puede difundirse fuera de la luz tubular y regresar a la circulación sistémica.

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• Eliminación de fármacos:

• Riñón No puede eliminar eficientemente las sustancias lipofílicas Atraviesan con facilidad mb celulares y son reabsorbidas a nivel de túbulos distales.

• Por ende, ha de ocurrir una metabolización hepática por medio de dos tipos generales de reacciones:

• Fase I

• Fase II

Farmacocinética


• Fase I: • El fin es convertir moléculas lipofílicas en moléculas mas polares.

Por lo cual se introduce o expone un grupo funcional polar -OH o –NH2.

• El metabolito de fase I puede incrementar, disminuir o no alterar la actividad farmacológica de una sustancia.

• Se busca crear un lugar adecuado para el metabolismo de fase II

• Se presentan reacción de oxidación, hidrolisis o reducción.

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Fase I Fase II


• Fase I: • Citocromo p450:

• Sistema de importancia en el metabolismo de muchos compuestos endógenos y decodificación de sustancias exógenas.

• Se compone de familias de isoenzimas que contienen el grupo hem.

• Cada una de las isoenzimas tiene una especificidad determinada.

Farmacocinética

Fase I c/ p450: Las referidas con mas

frecuencia, son catalizadas por el p450.

Oxidación Fármaco + forma oxidada del P450

Fase I S/p450: Oxidación de aminas

Deshidrogenación de alcoholes Hidrolisis


• Fase II: • Reacciones de conjugación.

• Si el metabolito resultante de la fase I tiene polaridad suficiente, pueden excretarlo los riñones.

• Si son demasiado lipofílicos una reacción de conjugación con un sustrato endógeno produce compuestos polares.

• Glucoronidación es la reacción mas común e importante.

• Sustratos endógenos: ac. Glucuronico, acido sulfúrico, acido acético.

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Fase I Fase II

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Metabolismo o biotransformación, es el proceso farmacocinético mas afectado por factores varios

• Temporales EDAD!!!!

• Genéticos Sexo. Control genético de la cantidad de enzimas metabolizadoras.

• Fisiológicos Embarazo

• Ambientales Contaminación

Farmacodinamia

• Se refiere al estudio del actuar de los fármacos y sus efectos a nivel orgánico. Estudia como los

fármacos ingresan al organismo, interaccionan con sus respectivas dianas y los efectos que

consiguen.

Unión fármaco + diana Aumento de función

Disminución de función Inhibición de función

Modificaciones en la célula

Dianas Lugar de acción de fármacos

Enzimas Moléculas

transportadoras

Canales iónicos

Receptores


Enzimas:

Unión fármaco + Enzima

Alteración función

enzimática

Inhibición enzimática

Alopurinol Hiperuricemia Inhibe acción

enzimática de la xantina oxidasa


Enzimas:

Unión fármaco + Enzima

Alteración función

enzimática

Activación enzimática

Heparina Anticoagulante Antitrombina

III


Moléculas transportadoras:

Se ataca el transporte activo a través de membranas

Cocaína

Inhibidores de re captación de

neurotransmisores

Inhibidores de re captación de

serotonina Trazadona

Inhibe receptación de NA


Canal Iónico:

Benzodiacepina


Receptor:

Un receptor farmacológico es una macromolécula blanco especializada Se une a un agente y media sus acciones farmacológicas Se forma un complejo Fármaco-Receptor con una consecuente respuesta

biológica, siendo proporcional a al numero de complejos formados.

Fármaco + Receptor

Complejo Fármaco-Receptor

Efecto

Existe especificidad y afinidad en la formación del complejo Pero, el receptor no solo puede reconocer y unirse a su ligando (fármaco)

También puede acoplar esta unión en una reacción por medio de un cambio conformacional.

Curva graduada dosis-respuesta

• Un agonista es un agente que se puede unir a un receptor y generar una respuesta efecto símil al transmisor fisiológico.

• Un antagonista es aquel agente que se opone, bloquea los receptores.

• Agonistas parciales Pueden ser antagonistas o agonistas.

Magnitud del efecto

Depende de la concentración en el sitio del receptor Determinado a

su vez por sus caract. Y la dosis suministrada

Numero de complejos

• Medición del efecto de un fármaco grafica la relación entre magnitud y dosis-respuesta.

• Generalmente, se establece una relación gradual.


• Eficacia(Demax): Es la reacción máxima que produce un agente.

• Esta determinada por:

Numero de complejos Fármaco-Receptor

Eficiencia del receptor


• Potencia (concentración de dosis efectiva)(DE50): Medida de la cantidad de fármaco que se requiere para inducir una reacción determinada.

• A menor DE50 mas POTENTE es el fármaco


• Pendiente de la curva: la inclinación de la zona media varia acorde a cada fármaco.

• A mayor inclinación, indica que un pequeño incremento de la dosis GRAN cambio en la reacción.


Antagonismo de fármacos

• Reacción que se establece entre un agonista y antagonista para con un receptor.

Afinidad y Eficacia Afinidad

Antagonismo competitivo

Actúan en el mismo lugar

Desplazan curva a la derecha

manifestación menos potente

Antagonismo no-competitivo

Actúan en distinto lugar Disminuye pendiente de la curva menor

efecto maximo.

RAM

• “La OMS define como RAM a cualquier efecto perjudicial y no deseado, tras la administración

de un fármaco.”

• Cualquier efecto no terapéutico

• 2 Grupos:

Esperadas o Tipo A (Augmented)

Inesperadas o Tipo B (Bizarre)

Esperadas o Tipo A (Augmented)

• Las mas frecuentes.

• Relación con el fármaco y sus caract.

• Relación con la dosis.

• Se suelen conocer con anterioridad.

• En ocasiones se denominan efectos colaterales

Inesperadas o Tipo B (Bizarre)

• No se pueden preveer. • No están relacionadas con la farmacología conocida

del fármaco. • No relación con la dosis • No reproducibles en experimentos Reacciones idiosincrásicas Intolerancia Incremento del efecto, pero a

pequeñas dosis que habitualmente no producen ese efecto. Reacciones pseudoalergicas Reacciones alérgicas/hipersensibilidad

Por su atención, muchas gracias!

Fin

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