AMINAS

Estructura e las Aminas

S d id l i t it d d i d d lSe pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados delamoniaco (:NH3) en el que uno o más grupos alquilo o arilo están unidos al nitrógeno.El átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par electrónico libre, demanera que la forma de esta molécula considerando en ella al par de electrones nomanera que la forma de esta molécula, considerando en ella al par de electrones noenlazantes, es tetraédrica ligeramente distorsionada. El par aislado de electrones noenlazantes ocupa una de las posiciones tetraédricas. El ángulo del enlace H-N-H delamoniaco es de 107° y tanto la forma de la molécula como el valor anterior se puedenamoniaco es de 107 , y tanto la forma de la molécula como el valor anterior se puedenexplicar admitiendo una hibridación sp3 en el átomo de nitrógeno. El par electrónicolibre provoca una compresión del ángulo que forman entre sí los orbitales híbridos sp3,reduciéndolo de 109° a 107° grados.reduciéndolo de 109 a 107 grados.

En las aminas, como la trimetilamina ((CH3)3N:) el ángulo del enlace C-N-C no está tancomprimido como en el amoniaco porque los grupos alquilo, más voluminosos que losátomos de hidrógeno, abren ligeramente el ángulo, como se muestra a continuación..

La consecuencia más importante que cabría extraer de la hibridación sp3 del átomo denitrógeno de las aminas es que una amina, formada por tres sustituyentes distintosenlazados al átomo de nitrógeno, contendría un centro esterogénico y, eng g yconsecuencia, no se podría superponer con su imagen especular, y por tanto deberíaser ópticamente activa. Sin embargo, una amina con tres sustituyentes diferentes nopresenta actividad óptica debido a la interconversión de enantiómeros. Este fenómenose conoce como inversión del nitrógeno, y se produce a través de un estado detransición en el que el átomo de nitrógeno presenta hidridación sp2 y el par deelectrones no enlazantes ocupa el orbital p.

De hecho no se han separado nunca las dos forman enantioméricas de una aminaDe hecho, no se han separado nunca las dos forman enantioméricas de una aminaasimétrica en el nitrógeno debido a que la racemización (interconversión deenantiómeros) es muy rápida.

Al t i l i l l d i t i t tit tAl contrario que las aminas, las sales de amonio cuaternarias, con cuatro sustituyentesdistintos sobre el átomo de nitrógeno, no pueden interconvertirse y por tanto sonópticamente activas.

L i d l ifi ú l ú d l il tá id lLas aminas se pueden clasificar según el número de grupos alquilo que están unidos alnitrógeno. Si sólo hay uno, la amina es primaria. Si hay dos grupos, la amina essecundaria y si hay tres es terciaria.

Las aminas son muy polares porque el momento dipolar del par aislado de electronesse suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N. Además, las aminasprimarias y secundarias tienen enlaces N-H que les permiten formar puentes dep y q p phidrógeno. Las aminas terciarias, como no tienen enlace N-H, no pueden formar estetipo de enlaces intermoleculares. Sin embargo, pueden aceptar puentes de hidrógenocon moléculas que tengan enlaces O-H o N-H.

Como el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno el enlace N-H está menosComo el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno, el enlace N-H está menospolarizado que el enlace O-H. Por lo tanto, las aminas forman puentes de hidrógenomás débiles que los alcoholes de pesos moleculares semejantes y por tanto tienenpuntos de ebullición menores que los de los alcoholes análogos. Las aminas terciarias,puntos de ebullición menores que los de los alcoholes análogos. Las aminas terciarias,que no pueden formar puentes de hidrógeno, tienen puntos de ebullición más bajos quelos de las aminas primarias o secundarias de pesos moleculares semejantes.

En la siguiente tabla se comparan los puntos de ebullición de aminas, alcoholes yéteres de pesos moleculares semejantes.

Todas las aminas, incluso las terciarias, forman puentes de hidrógeno con disolventes, , p ghidroxílicos como el agua y los alcoholes. Por esta razón, las aminas de bajo pesomolecular (hasta 6 átomos de carbono) son relativamente solubles en agua y enalcoholes.La propiedad más característica de las aminas es su olor a pescado descompuesto.Algunas diaminas son especialmente pestilentes y sus nombres comunes describencorrectamente sus olores (putrescina, cadaverina).(p )

Como clase, las aminas comprenden algunos de los compuestos biológicos másimportantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos comobiorreguladores neurotransmisores en mecanismos de defensa y en muchas otrasbiorreguladores, neurotransmisores, en mecanismos de defensa y en muchas otrasfunciones más. Debido a su alto grado de actividad biológica muchas aminas seemplean como medicamentos. A continuación, se muestran las estructuras y los usosde algunas aminas biológicamente activas (adrenalina, noradrenalina, dopamina,de algunas aminas biológicamente activas (adrenalina, noradrenalina, dopamina,serotonina, anfetamina, novocaína, acetilcolina, ácido nicotínico, piridoxina, histamina).

La adrenalina y la noradrenalina son dos hormonas secretadas en la médula de laglándula adrenal y liberadas en el torrente sanguíneo cuando un animal se siente enpeligro. La adrenalina causa un aumento de la presión arterial y de las palpitaciones, loque prepara al animal para la lucha. La noradrenalina también causa un incremento dela presión arterial y está implicada en la transmisión de los impulsos nerviosos.

La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el cerebro.Los niveles anormales de dopamina se asocian con muchos desórdenes pisquiátricos,incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la presencia deniveles anormales de serotonina en el cerebro.

La acetilcolina es una molécula pequeña e iónica y por tanto altamente soluble en agua.Las moléculas de acetilcolina son liberadas por la membrana presináptica en grupos de10E4 moléculas, difundiéndose en la región de contacto entre las prolongacionesg p gnerviosas de dos neuronas adyacentes y dando lugar a la transmisión del impulsonervioso de una célula nerviosa a otra.

Los alcaloides son un grupo importante de aminas biológicamente activas, que sonbiosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animalesdepredadores. A continuación, se indican las estructuras de algunos alcaloidesp grepresentativos (coniína, cocaína, nicotina, mescalina, morfina, heroína, codeína,histrionicotoxina).

Aunque en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como analgésicos, todos son tóxicos y causan la muerte si se ingieren en grandes cantidades. El fílososo griego Sócrates fue envenenado con coniina. Los casos benignos de intoxicación por alcaloides pueden producir alucinaciones o efectos psicológicos que se asemejan a la tranquilidad o a la euforia.

El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de unas ranas que habitan en laselva amazónica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parálisis de losmúsculos respiratoriosmúsculos respiratorios.

Basicidad de las aminas.Ya visto. Repasar clase clase10

Reacción de las aminas como nucleófilos.Las aminas reaccionan con los halogenuros de alquilo primarios para formarhalogenuros de amonio alquilados. La reacción transcurre mediante el mecanismo SN2y por tanto los halogenuros terciarios, estéricamente impedidos, no reaccionan y lossecundarios pueden dar lugar a reacciones de eliminación.

El problema con estas reacciones de N-alquilación es que la sal de la amina sedesprotona y la amina secundaria resultante es nucleofílica y puede reaccionar con otramolécula de halogenuro de alquilo.molécula de halogenuro de alquilo.

La aplicación de la reacción de alquilación se ve seriamente limitada ante la dificultadque entraña detener la reacción en la etapa de monoalquilación. Incluso agregando unsólo equivalente del halogenuro, algunas moléculas de amina reaccionan una, dos yhasta tres veces, produciendo la sal de tetralquilamonio. El resultado de la reacción esl f ió d l l j d ila formación de una mezcla compleja de aminas.

Síntesis controlada de aminas.

Para evitar las alquilaciones múltiples que se producen en la reacción del amoniaco, olas aminas, con halogenuros de alquilo, se emplean métodos alternativos que hacenuso de nucleófilos nitrogenados incapaces de provocar polialquilaciones. Algunos deg p p p q gestos métodos se comentan a continuación.

Síntesis de Gabriel.Este método permite la alquilación controlada de aminas primarias. Para ello se empleacomo reactivo nucleofílico la sal potásica de la ftalimida que evita las alquilacionescomo reactivo nucleofílico la sal potásica de la ftalimida, que evita las alquilacionesmúltiples que se producen cuando el amoniaco reacciona con halogenuros de alquilo.

La ftalimida es bastante ácida (pKa=9) y se puede convertir en su sal potásica mediante

(Nota: en el anterior mecanismo se han omitido las etapas de transferencia protónica).

La ftalimida es bastante ácida (pKa 9) y se puede convertir en su sal potásica mediantereacción con hidróxido potásico. El resultado de esta reacción ácido-base es laformación del anión ftalimida que es un buen nucleófilo. La reacción SN2 conhalogenuros de alquilo genera una N-alquilftalimida. La N-alquilftalimida se puedehalogenuros de alquilo genera una N alquilftalimida. La N alquilftalimida se puedehidrolizar con ácido acuoso o con base, aunque la hidrólisis es a menudo difícil. Porello, es más conveniente tratar la N-alquilftalimida con hidrazina (NH2NH2) en etanol areflujo, lo que lleva a la amina primaria y a la ftalazina-1,4-diona.j , q p y ,

Otros métodos para la síntesis de aminas.La síntesis de Gabriel emplea un mecanismo SN2 para la creación de un enlace C-N.p pMediante el empleo de reacciones SN2 y de otros nucleófilos nitrogenados se puedeconseguir también la síntesis controlada de aminas. A continuación, se indican dosmétodos para la síntesis de aminas que emplean como nucleófilos nitrogenados elanión azida y el anión cianuro.

a) Reacción de halogenuros de alquilo con el anión azidaa) Reacción de halogenuros de alquilo con el anión azida.La reacción SN2 entre haluros de alquilo y el ion azida genera azidas de alquiloque, por reducción, proporcionan aminas.

b) Reacción de halogenuros de alquilo con el ión cianuro.

La reacción SN2 entre haluros de alquilo y el ión cianuro genera cianuros dealquilo que por hidrogenación proporcionan aminasalquilo que, por hidrogenación, proporcionan aminas.

Sales de amonio cuaternario. Reacción de eliminación de Hofmann.Un grupo amino es un mal grupo saliente porque debería ser desplazado en forma deanión amiduro (-NH2), que es una base muy fuerte. Sin embargo, un grupo amino sepuede convertir en un buen grupo saliente por metilación exhaustiva, lo que lo convierteen una sal de amonio cuaternario, que puede eliminarse como una amina neutra. La

til ió h ti ll b ió d l i d dmetilación exhaustiva se lleva a cabo por reacción de la amina con un exceso de yodurode metilo.

La eliminación de la sal de amonio cuaternaria se lleva a cabo a través de unmecanismo E2 y necesita una base fuerte. Para suministrar esta base, el yoduro deamonio cuarternario se convierte en el hidróxido de amonio cuaternario mediantetratamiento con óxido de plata. Cuando se calienta el hidróxido de amonio cuaternariose produce la reacción de eliminación E2 y se forma un alqueno. A este proceso se le

l b d li i ió d H fconoce con el nombre de eliminación de Hofmann.

Se ha visto anteriormente que las eliminaciones de halogenuros de alquilo, por logeneral, siguen la regla de Saytzeff, esto es se forma el alqueno más estable que es elmás sustituido Sin embargo el alqueno mayoritario en una reacción de eliminación demás sustituido. Sin embargo, el alqueno mayoritario en una reacción de eliminación deHofmann es el alqueno menos sustituido.

Aunque la preferencia en la eliminación de Hofmann se debe a varios factores, uno delos más determinantes es el gran volumen estérico del grupo saliente. El mecanismo deeliminación E2 implica una disposición anticoplanar entre el grupo saliente y el protón.p p p g p y pEl grupo trialquilamonio interfiere en esta disposición anticoplanar.

Por ejemplo, en la reacción de eliminación de Hofmann de la 2-butanamina, la sal deamonio metilada puede experimentar la eliminación de trimetilamina y de un protón yasea en C-1 o en C-3 A continuación se muestran las conformaciones posibles para elsea en C-1 o en C-3. A continuación, se muestran las conformaciones posibles, para elestado de transición de la reacción de eliminación, a lo largo del enlace C2-C3 y delenlace C1-C2.

En la conformación que conduce a la formación de la olefina más sustituida (eliminaciónSaytzeff) se produce una interacción estérica, entre el grupo metilo del C-4 y el grupotrimetilamonio, que desestabiliza el estado de transición. Por el contrario, laconformación que lleva a la olefina menos sustituida (eliminación de Hofmann) nopresenta este tipo de interacción estérica desestabilizante. El producto Hofmann

d i l li i ió d d l t d C 1 i li t d dpredomina porque la eliminación de uno de los protones de C-1 implica un estado detransición de menor energía, y es más probable que el estado de transición impedidoque necesita la orientación Saytzeff.

Eliminación de Cope.Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando están encontacto con el aire La oxidación atmosférica es una de las razones por las quecontacto con el aire. La oxidación atmosférica es una de las razones por las quenormalmente las aminas se convierten en sus sales de amonio para almacenarlas ousarlas como medicamentos. Algunos de los estados de oxidación de las aminas semuestran a continuación:muestran a continuación:

La mayor parte de las aminas se oxidan con agentes oxidantes como H2O2 o ácido m-cloroperoxibenzoico.

Las aminas primarias se oxidan con mucha facilidad pero con frecuencia se obtienenmezclas complejas de productos.

Las aminas secundarias se oxidan fácilmente para dar hidroxilaminas, aunque tambiénse forman varios subproductos y con frecuencia los rendimientos son bajos.

Las aminas terciarias se oxidan, con H2O2 o ácido m-cloroperoxibenzoico, a óxidos deamina con buenos rendimientos.

Debido a la carga positiva en el átomo de nitrógeno, los óxidos de amina puedenparticipar en reacciones de eliminación, denominadas reacciones de eliminación deCope El oxígeno del óxido de amina es el centro básico que se requiere en el procesoCope. El oxígeno del óxido de amina es el centro básico que se requiere en el procesode eliminación. La eliminación se efectúa a través de un estado de transición cíclico ytranscurre, por lo general, con la misma orientación que la eliminación de Hofmann,proporcionando el alqueno menos sustituidoproporcionando el alqueno menos sustituido.

Nit tNitrosocompuestos.Las reacciones de las aminas con ácido nitroso (HO-NO) son especialmente útiles.Como el ácido nitroso es inestable, se genera in situ, mezclando nitrito sódico (NaNO2), g , ( )con ácido clorhídrico diluido y frío.

En una disolución ácida, el ácido nitroso se protona y a continuación pierde agua paraformar el catión nitrosonio +N=O.

Cada una de las tres clases de aminas reacciona de forma diferente con el ionnitrosonio.

Reacción de las aminas primarias con el ácido nitroso.Las aminas primarias reaccionan con el ácido nitroso para formar sales dediazonio. A este procedimiento se le llama diazoación (o diazotación) de laamina.

El mecanismo de la reacción se inicia con el ataque nucleofílico de la aminaEl mecanismo de la reacción se inicia con el ataque nucleofílico de la aminasobre el catión nitrosonio, lo que genera una N-nitrosoamina.

A continuación, la transferencia de un protón de un átomo de nitrógeno al oxígeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N Nun grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N.

La protonación del grupo hidroxilo seguida de pérdida de agua produce el catiónLa protonación del grupo hidroxilo, seguida de pérdida de agua, produce el catióndiazonio.

Las sales de alcanodiazonio son inestables y se descomponen rápidamente ennitrógeno y carbocationes.

La fuerza impulsora del proceso es la formación de N2, que es una molécula muyestable Los carbocationes que se generan en estos procesos tienden a disminuir suestable. Los carbocationes que se generan en estos procesos tienden a disminuir suenergía reaccionando con nucleófilos, reaccionando con bases dando lugar a olefinas, oexperimentando reacciones de transposición. Debido a la competencia que seestablece entre las vías de reacción del carbocatión, por lo general, las sales deestablece entre las vías de reacción del carbocatión, por lo general, las sales dealquildazonio se descomponen para dar mezclas de productos y en consecuencia estareacción no tiene una gran utilidad sintética.

Reacción de las aminas secundarias con el ácido nitroso.L i d i i l á id it f NLas aminas secundarias reaccionan con el ácido nitroso para formar N-nitrosoaminas.

Las N-nitrosoaminas secundarias son estables bajo las condiciones de reacción, porqueno tienen el protón N H necesario para participar en la segunda etapa de formación deno tienen el protón N-H necesario para participar en la segunda etapa de formación decationes de diazonio. La N-nitrosoamina secundaria se separa de la mezcla de reaccióncomo un líquido aceitoso.Se ha demostrado que pequeñas cantidades de N-nitrosoaminas provocan cáncer enanimales de laboratorio, lo que ha causado preocupación acerca de la práctica normalde emplear nitrito sódico como conservante de carnes como tocino, jamón y salchichas.El it it ódi ñ d l li t i hibi l i i t d lEl nitrito sódico se añade a algunos alimentos para inhibir el crecimiento de laClostridium botulinum, la bacteria que produce la toxina botulina. Cuando se ingiereesta carne, el nitrito sódico se combina con el ácido gástrico formando ácido nitroso,que convierte las aminas del alimento en N nitrosoaminas Como los nitritos estánque convierte las aminas del alimento en N-nitrosoaminas. Como los nitritos estánpresentes normalmente en muchos otros alimentos, no se sabe hasta qué punto secorre un riesgo adicional al emplear el nitrito como conservante.

Reacción de las aminas terciarias con el ácido nitroso.Las aminas terciarias reaccionan con el ácido nitroso para formar sales de N-nitrosoamonio. Como no hay un protón N-H ácido en la sal de N-nitrosoamonio terciario,es imposible la pérdida de protón para dar la N-nitrosoamina y se produce un equilibrioentre la amina y la sal de N-nitrosoamonio.

Sales de diazonio aromáticas.La reacción más útil de las aminas con el ácido nitroso es la reacción de las arilaminaspara formar sales de arildiazonio Las sales de arildiazonio son estables en disolucionespara formar sales de arildiazonio. Las sales de arildiazonio son estables en disolucionesacuosas entre 0° y 10°C. A temperaturas más altas se descomponen. El grupo diazoniose puede sustituir por muchos grupos funcionales incluyendo el -H, -OH, -CN y loshalógenos.halógenos.

Las sales de arildiazonio se generan por reacción de una amina primaria aromática conácido nitroso. A su vez, la amina primaria aromática se puede obtener por nitración del, p p panillo aromático seguida de reducción del correspondiente nitrocompuesto.

Sustitución del grupo diazonio por hidróxido.

La hidrólisis de un sal de arildiazonio se efectua por acidificación, generalmente conH2SO4, seguida de calentamiento. El grupo hidroxilo del agua reemplaza al N2formando un fenolformando un fenol.

Por ejemplo,

. Sustitución del grupo diazonio por cloruro, bromuro y cianuro: reacción de SandmeyerEl l b i i l l d ildi iEl cloruro, bromuro y cianuro cuprosos reaccionan con las sales de arildiazonio paraformar cloruros, bromuros y cianuros de arilo. El empleo de las sales cuprosas parareemplazar a los grupos diazonio en las sales de arildiazonio se llama reacción deSandmeyerSandmeyer.

Ejemplos:

Sustitución del grupo diazonio por yodo.

Las sales de arildiazonio reaccionan con yoduro potásico para dar productos en losLas sales de arildiazonio reaccionan con yoduro potásico para dar productos en losque el grupo diazonio ha sido sustituido por yodo.

Sustitución del grupo diazonio por fluor.La reacción de las sales de arildiazonio con ácido fluorobórico (HBF4) provoca laprecipitación del fluoroborato de arildiazonio. Esta sal se aísla, se seca y se calientapara provocar su descomposición, lo que conduce a la obtención del correspondientep p p q pfluoruro de arilo.

Sustitución del grupo diazonio por hidrógeno: reacción de desaminación.

Las sales de arildiazonio reaccionan con ácido hipofosforoso (H3PO2) para dar lugarp ( ) p ga productos en los que el grupo diazonio ha sido sustituido por un hidrógeno.Usualmente, las sales de arildiazonio se obtienen por nitración del anillo aromático(sustituyendo –H por–NO2) reduciendo el grupo nitro a amina (transformando –NO2 en(sustituyendo H por NO2), reduciendo el grupo nitro a amina (transformando NO2 en–NH2) y luego llevando a cabo la reacción de diazotación (transformando -NH2 en -N2+). Según este esquema de reacciones la sustitución del grupo diazonio por unhidrógeno (de -N2+ en -H) debería ser una reaccióncompletamente inútil porquehidrógeno (de N2 en H) debería ser una reaccióncompletamente inútil porquemediante una secuencia de cinco pasos se volvería al punto de partida. Sin embargo, lareacción encuentra su utilidad en síntesis orgánica porque se puede introducir un grupoamino en el anillo aromático para orientar la entrada del electrófilo, y luego eliminar elp , y ggrupo amino mediante la reacción de desaminación.

Por ejemplo, el 3,5-dibromotolueno no se puede preparar directamente por bromacióndel tolueno o mediante una reacción de alquilación de Frieldel-Crafts del bromobencenoporque en ambos casos se obtendrían mezclas de o- y pdibromotolueno.

Sin embargo, si se inicia la síntesis con la p-toluidina, el grupo amino fuertementeactivador y orientador orto - para, dirige la bromación a la posición orto (la posición paraestá ocupada por el grupo metilo). La eliminación del grupo amino, por diazotación yreducción, da el producto deseado.

A continuación se resumen de forma gráfica las reacciones de las sales de arildiazonio(ver página siguiente):ver página siguiente):