Células y órganos del sistema inmune

F. Borrego, M. Frias, R. Aguado y J. Peña

Para que el sistema inmune actúe se requiere la participación de diferentes poblaciones celularesque son conocidas como células inmunocompetentes. Estas células, que mayoritariamenteson leucocitos, circulan por la sangre y la linfa, además se encuentran en todo el cuerpo: piel,mucosas, ganglios linfoides, etc. Esto hace que sea posible el encuentro de estas células con losantígenos y además que sea posible la interacción entre ellas, aspectos que son necesarios parael desarrollo de unarespuesta inmuneadecuada tanto innatacomo adaptativa.Los leucocitos son unconjunto heterogéneo decélulas. Entre ellasdestacan los neutrófilos,basófilos, eosinófilos,linfocitos, célulasdendríticas, monocitos yotras. Todas estas célulasderivan por diferenciaciónde las células madreCD34+ presentes en lamédula ósea. Esteproceso se conocecomo hematopoyesis dando lugar a la formación de todas las células de la sangre, tanto leucocitarias como noleucocitarias.En concreto mediante procesos de diferenciación de las células madre pluripotentes, seforman dos tipos distintos de células, son los progenitores mielomonocíticos y los progenitoresde leucocitos o glóbulos blancos. Estos procesos de diferenciación no ocurren al azar, sino queestán estrechamente regulados por sustancias conocidas como factores estimuladores decolonias producidos por el estroma y macrófagos de la médula ósea.Los progenitores mielo-monocíticos, se diferencian a su vez en siete líneas celulares que,tras diferentes grados de maduración, terminan formando los eritrocitos, plaquetas, basófilos,eosinófilos, neutrófilos, monocitos y células dendríticas mielomonocíticas.Por otra parte los progenitores linfocíticos, se diferenciaran en linfocitos T (timo), B (médulaósea), células NK (timo y médula) y ciertos tipos de células dendríticas (médula) (FiguraHematopoyesis)

En este capítulo estudiaremos: Las características morfológicas y fenotípicas de las células inmunocompetentes. La organización de los órganos linfoideos secundarios (ganglios linfáticos, bazo y otros). La estructura de los órganos linfoideos primarios (timo y médula) y de cómo en ellos maduran

los leucocitos.........

Células inmunocompetentesEntre las células inmunocompetentes destacamos: Neutrófilos Eosinófilos Basófilos y mastocitos Monocitos y macrófagos Linfocitos B y T Células NK y NKT y Células dendríticas

Neutrofilos

Estas células que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares, se encuentran encontinua renovación debido a que su vida media es menor de 48 horas. Son células de grantamaño cuya característica más llamativa es la segmentación del núcleo en varios lóbulos y gran

cantidad de gránulos en su citoplasma conenzimas líticas para destruir microorganismos(Figura: Leucocitos polinucleares). Tienen unorigen similar a losmacrófagos ya que proce-den de un precursor común, la CFU-GM ounidad formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea. Su funciónprincipal es la de fagocitar y destruirpatógenos. En la sangre se encuentran detránsito hacia los tejidos donde ejercen su

función prioritaria y representan entre el 40-70% de todos los leucocitos en sangre.EosinófilosSon polimorfonucleares recubiertos de IgE e IgG y con una función fagocítica muy reducida ymuy ricos en gránulos repletos de histamina. Cuando se degralunan estas células y vierten alexterior la histamina producen una fuerte respuesta inflamatoria que puede dañar la membranade los parásitos debido a la propiedad que tienen de unirse a ellos (Figura: Leucocitospolinucleares).

Basófilos y MastocitosLos basófilos sonpolimorfonucleras circulantesmientras que los mastocitosesencialmente se encuentran enlos tejidos. Ambos tiposcelulares poseen receptores parael extremo Fc de las

inmunoglobulinas y participan en lahipersensibilidadinmediata, liberando de sus gránuloshistamina y otros inmunomediadores cuando son estimulados (Figura: Leucocitos polinucleares).Monocitos y MacrófagosCon el término de monocitos se engloban a células con características y funciones similares,presentes en la sangre y también distribuidas en varios lugares del organismo. Losmonocitos son células grandes con un solo núcleo, expresan CD14, poseen un aparato de Golgimuy desarrollado, gran cantidad de lisosomas muy ricos en enzimas de diferentes tipos, entrelos que destacan proteasas, peroxidasas y lipasas.Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos,sufren ciertas modificaciones y se les conoce comomacrófagos en genral, aunque pueden recibir distintosnombres según el tejido donde se encuentran (Tabla:Leucocitos en sangre).La función principal de estas células es la de fagocitartodos los cuerpos extraños que se introducen en elorganismo, como las bacterias y sustancias dedesecho de los tejidos, así como en ciertascircunstancias actuar como células presentadoras deantígenos y la de producir las citocinasproinflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6 cuando sonactivados. Así mismo, estas células poseen capacidad de adherirse a los tejidos, demoverse sobre los mismos ( quimiotaxis) y una vida media de varios meses (Figura: Macrófago).

Tanto los monocitos como los macrófagos procedende un precursor común, la CFU-GM o unidadformadora de colonias granulocítico-macrofágicas, dela médula ósea. En una primera instancia aparecencomo monocitos circulantes durante un período cortode tiempo para después instalarse en diferentestejidos y diferenciarse a macrófagos.LinfocitosLos linfocitos son células que poseenun núcleo muy voluminoso y sufrenun proceso muy complejo de

maduración desde sus células madre progenitoras. En humanos, maduran bienen el timo (los linfocitos T) o bien en médula ósea (los linfocitosB)(Figura: Linfocito).Linfocitos BLos linfocitos B se caracterizan por la presencia de inmunoglobulinas en sumembrana y las moléculas CD19, CD35, MHC II y CD21. Cuando los linfocitosB se activan se transforman en células plasmáticas que son más grandes quelos linfocitos, muy ricas en retículo endoplásmico y están especializadas en lasíntesis y secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas. Además, seforman células memoria, preparadas para actuar en caso de una nueva entrada

del agente causante de la activación anterios (Figura: Célula plasmática).Los linfocitos B se definen por su capacidad de producir inmunoglobulinas que puedenquedar unidas a la membrana donde actúan como receptores específicos de antígenos o bien sersecretadas, en cuyo caso actuarían identificando y destruyendo antígenos

Linfocitos TLos linfocitos T se caracterizan por poseer receptores decélulas T(TCR) que reconocen péptidos antigénicos unidosa proteínas codificadas por las moléculasde histocompatibilidad. Fenotípicamente se caracterizan porexpresar la CD3, CD2 y CD7. Los linfocitos T son losresponsables de la respuesta inmune celular.Los linfocitos T maduran en el timo, durante dichoproceso, los timocitos adquieren una serie de moléculasnuevas en su superficie que después tendrán aspectosfuncionales de relevancia. En el proceso de diferenciación

de timocitos a linfocitos maduros se destruyen un gran número de células (aproximadamente el97% de los timocitos), que son precisamente aquellas que presentan mayor capacidadautorreactiva. Esto se lleva a cabo por un proceso de selección tímica que se realiza en dos fasesy está condicionado por el grado de afinidad del TCR con las moléculas del MHC de las célulasepiteliales del timo.Los linfocitos T son unapoblación celular muyheterogénea formadapor diferentes tipos decélulas y representanalrededor del 40-60%de los linfocitosperiféricos.Hay cuatro tipos delinfocitos Tfuncionalmentediferentes:• Linfocitos T de colaboración(Th). Se caracterizan por su capacidad de producir

citocinas. En consecuencia participan en la iniciación y el desarrollo de la respuesta inmune.Pueden ser de dos tipos Th1 y Th2. El tipo Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12). El tipo Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Fenotípicamente sonCD3+ y CD4+ y reconocen MHC de tipo II.• Linfocitos T citotóxicas (Tc): Principales responsables de la citotoxicidad de la respuesta

inmune celular. Destruyen células infectadas por virus y células tumorales. Fenotípicamente sonCD3 + y CD8+, reconocen MHC de tipo I. También se les conoce como CTLs.• Linfocitos T reguladoras (Tr): Como su nombre indica, su función principal es la de regular

las actuaciones de las células T y suprimir las células T autorreactivas. Pueden ser de variostipos, siendo las más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+. Estas células presentan una potente

acción reguladora de la respuesta inmune y tienen gran relevancia en los procesosde tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.Células NKEn la década de los años 70, Herberman observó que ciertos linfocitos obtenidos de individuossanos eran capaces de destruir células tumorales sin que existiera sensibilización previa. Lacitotoxicidad mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural, y a las célulasencargadas de desarrollar esta actividad se las denominó natural killer (NK) o células asesinasnaturales.

Desde el punto de vista morfológico la mayoría de lascélulas NK corresponden con los linfocitos granularesgrandes (LGL) por su gran tamaño y la presencia deabundantes gránulos citoplasmáticos (Figura: Célula NK).La principal característica de la célula NK es su capacidadpara actuar frente al crecimiento de células tumoralesimpidiendo su expansión y la formación de metástasis asícomo, contribuir en la defensa frente a células infectadaspor virus. Ello se debe a su capacidad destructora, quepuede ser directa (citotoxicidad directa) o bien mediadapor anticuerpos (citotoxicidad mediada por anticuerpos),gracias a la presencia en su superficie del receptor CD16.Estas células representan aproximadamente el 10% de

las células mononucleares de sangre periférica y no poseen marcadores ni de los linfocitos T nide los linfocitos B y corresponden con un tercer tipo de células linfoides. Las células NK sedefinen como linfocitos que no poseen en su superficie ni inmunoglobulinas, ni TCR.Fenotípicamente las células NK se definen como linfocitos CD3-, CD56+, CD16+. Poseen ademásen su superficie celular receptores reguladores de la citotoxicidad de gran importancia funcional,entre los que destacan los KIRs (Killer immunoglobulins- like receptors) y los NCRs (Naturalcitotoxicity receptors).Según los niveles de expresión de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, NKdim yNKbright las primeras con una función predominantemente citotóxica y las segundas con máscapacidad de producción de citocinas. Las células NK juegan un papel fundamental en el paso deuna respuesta innata a una adquirida, ya que intervienen regulando otras poblaciones de célulasinmunocompetentes así como en la maduración de las células dendríticas.Se cree que el proceso de maduración de las células NK se efectúa en parte dentro del timo yen parte fuera del mismo en órganos linfoides periféricos, desconociéndose los procesosrequeridos para que esta diferenciación se produzca. Esto explica que no se afectensustancialmente los niveles de células NK en animales atímicos y en inmunodeficiencia severacombinada observada tanto en animales como en el hombre.Células NKTLas células NKT (Natural Killer T cells) son un tipo especial de linfocitos que desempeñanfunciones parecidas tanto a las células T colaboradoras como a las T citotóxicas. A diferencia delos linfocitos T clásicos, las células NKT reconocen glicolípidos presentados por la molécula CD1d.Fenotípicamente se caracterizan por tener un receptor TCR con las cadenas Va24 y Vb11.

Además presentan marcadores específicos de células NK como CD161 y de células T comoCD3. Constituyen el 0.2% de los linfocitos periféricos.Células DendríticasLas células dendríticas ( CD) son las célulaspresentadoras de antígenos (APCs) máspotentes. Comprenden una serie de leucocitosque está ampliamente distribuidos por todos lostejidos, especialmente en aquellos que estánsituados en la interfase de distintos medios. Lascélulas dendríticas derivan de progenitores de lamedula ósea y circulan por la sangre comoprecursores inmaduros hasta que migran a lostejidos donde maduran y se diferencianactivándose, capturando y presentandoantígenos mediante moléculas MHC. Con unaadecuada estimulación migran a las tejidoslinfoides secundarios donde presentan los Ag a las células T e inducen unarespuesta inmune (Figura: Célula dendrítica).Las CD se dividen en dos tipos según su origen: CD mieloides (CD11+,CD123+ y CD33+) que provocan respuestas T de tipo Th1 y requieren GM-CSFpara sobrevivir; las CD plasmacitoides (CD11C+, CD123+) inducen respuestasT de tipo Th2 y al contrario que las mieloides requieren IL-3 para sobrevivir.Las CD regulan los mecanismos involucrados tanto en la respuesta innatacomo en la adquirida, por lo que son foco de interés debido a su papel claveen las respuestas anti-cáncer y anti-virus, de ahí su uso potencial en eldesarrollo de vacunas, así como, por su participación en los mecanismos tantode tolerancia inmunológica como en el desarrollo de enfermedades porautoinmunidad.Órganos linfoideosLas células que componen el sistema linfoide se agrupan en órganos discretamenteencapsulados, o bien en acúmulos difusos que reciben en su conjunto el nombre de sistemalinfoide. Estos órganos desde el punto de vista funcional se dividen en primarios, en los que se

produce la diferenciación de los linfocitos y secundariosen los que se agrupan células de diferentes tipos paradesarrollar la respuesta inmune.Órganos linfoides primariosLos organos linfoides primarios son la médula ósea y eltimo, donde los linfociots B y Trespectivamenete adquieren sus receptores específicos ytambién aprenden a discriminar entre autoantígenos, queserán tolerados y antígenos extraños en cuya destruccióncolaborarán una vez maduros.

Médula ósea

La médula ósea está formada por un tejido esponjoso de color rojizo que se encuentra en elinterior de los grandes huesos y posee en adultos un promedio de 2.6 kgs. Aquí se albergan unagran cantidad de células madre y es de donde se originan las restantes células de la sangre,entre ellas los leucocitos.Linfopoyesis B. E

s el procesomadurativo de loslinfocitos B, que serealiza en la médula yque es independientede los estímulosantigénicos. Duranteeste proceso, que seinicia a partir delas célulasprogenitoras (CFU-B),se van formandoprogresivamente células pre-pre-B, célulaspre-B, células B inmaduras y linfocitos B maduros, cada una de ellas con difeentes característicasy expresión de distintas moléculas (CDs) en su superficie (Figura: Linfopoyesis B).

Ya en las células pre-B se detecta la presencia de la cadena pesada m intracitoplasmática,adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las cadenas ligeras ypesadas de las inmunoglobulinas IgM eIgD. Posteriormente estos linfocitos, mediante un procesode reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase deinmunoglobulina, de los isotipos IgG, IgA, IgM, IgD o IgE.

Muchos de estos marcadores de diferenciación de las células B están siendo utilizados para lasificarlas enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciación de losmismos (leucemias y linfomas).

Timo

El timo es un órgano situado en la parte superiordel mediastino anterior y es donde maduran loslinfocitos T. El timo presenta su máximo desarrolloen el feto, donde aparece a partir del tercer mes degestación, y en el niño adolescente. A partir de los15 años comienza un proceso atrófico ydegenerativo con gran invasión grasa, de tal formaque en las personas mayores de 65 años sóloquedan residuos funcionales del mismo (Figura:Evolución tímica).

El timo está constituido por una malla de célulasepiteliales rellena de células, denominadastimocitos y se organiza formando lobulillostabicados por trabéculas conjuntivas. Dentro decada lobulillo se puede distinguir una zona externao corteza, que contiene la gran mayoría de lostimocitos, y una zona interna o medular que espobre en timocitos. El estroma del timo está constituido por una malla de células epiteliales, decélulas dendríticas interdigitadas, que actuan como células presentadoras de antígenos (Figura:Folículos tímicos).

En la unión corticomedular se hallan también macrófagos. En la médula existen, además, unasestructuras denominadas corpúsculos de Hassal formados por células epiteliales y macrófagosdispuestos de forma concéntrica. Las células epiteliales del timo, tanto de la corteza como de lamédula, expresan altas cantidades de moléculas de histocompatibilidad, imprescindibles para elreconocimiento de autoantígenos por los linfocitos T.

Linfopoyesis T

El proceso de maduración de los linfocitos T en el timo o linfopoyesis T comienza con la llegadade los precursores de los linfocitos T, que durante el proceso de maduración intratímica, recibenel nombre de timocitos. Durante este proceso mueren muchos timocitos, aproximadamente el 95% de ellos.Se eliminan aquellos timocitos que reconocen los antígenos propios del organismo

mientras que el restoabandonarán el timo,víasanguínea, comolinfocitos T maduros. Todoello se realiza mediante undoble proceso conocidocomo selección positiva ynegativa queestudiaremos en elcapítulo del receptor delos linfocitos T.

Estos linfocitos colonizanlos órganos linfoideossecundarios, situándoseen la zona paracortical delos ganglios linfáticos yvainas paracorticaleslinfocíticas del bazo. Sehan identificado algunosfactores de transcripción,que son imprescindibles

para la diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis (Figura: Selección tímica).

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de moléculasnuevas en su superficie. Estas moléculas van apareciendo secuencialmente en los diferentesestadíos de maduración intratímica así como, en general, en todos los procesos de maduración ydiferenciación hematopoyéticos.

Posteriormente estas células, ya en el timo, maduran distinguiéndose varios estados diferenciati-vos con la presencia de diferentes marcadores de superficie. Así en los timocitos inmadurosaparecen los marcadores CD7 y CD2, añadiéndose en un estadío posterior de maduración( timocito común), el marcador CD1. Ya en el timo va a ocurrir una especialización funcional,distinguiéndose dos subpoblaciones de timocitos maduros: una es aquella que expresa en susuperficie el marcador CD4 y que será el precursor inmediato de los linfocitos Tcolaboradores y los linfocitos T reguladores que aparecen en sangre periférica.

La otra expresaen la superficieel marcadorCD8 y daráorigen aloslinfocitos Tcitotóxicos/supresorescirculantes. En ambassubpoblacionesse pierde laexpresión de lamoléculaCD1. Lostimocitos másinmaduros noexpresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como células triples negativas. A medidaque van madurando, en estas células se produce la reorganización del TCR y expresan CD3 y lasmoléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otraquedando bien como CD4-CD8+ o como CD4+CD8-.

Por último, hemos de decir que a lo largo de la vida, debido fundamentlamente a estos cambiostímicos, en el ser humano van cambiando las proporciones de linfocitos. Por ejemplo en losprimeros meses hay un predominio de las células vírgenes, mientras que la proporción delinfocitos memoria aumenta en los últimos años. También se observa un aumento progersivo decélulas CD8 a lo largo de la vida y un leve descenso de CD4 (Figura: Ratio) (Figura: Niveleslinfocitos T).

Órganoslinfoides

secundariosEntre los

órganoslinfoides

secundarios seencuentran elbazo, los

ganglioslinfáticos

yMALT (mucosal associated

lymphoid

tissue) (amígdalas, placas de Peyer del intestino y acúmulos linfoides del tracto urogenital), queproporcionan el medio idóneo en el que las células del sistema inmune (macrófagos, célulaspresentadoras de antígenos, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sí y con el antígeno.

Una vez que los linfocitos B y T abandonan los órganos primarios donde han madurado, pasan altorrente circulatorio, a través del cual se mueven por todos los tejidos del organismo, y alcanzande nuevo los ganglios linfáticos, y así sucesivamenete.

Cuando estas células se extravasan,llegan a los tejidos y son recogidospor los vasos periféricos del sistemalinfático.

Si en un determinado momento seanaliza la cantidad de linfocitos encada uno de los compartimentos, seobserva que la mayor parte de loslinfocitos se encuentran en losórganos linfoides, mientras que enla sangre y el bazo se encuentra unaproporción baja de los mismos(Figura: Circulación linfática)

Esto hace que, por su granimportancia en el desarrollo de ladefensa del organismo, estudiemos

brevemente cada uno de estos órganos.

El Bazo

Se trata de un órgano situado en elhipocondrio izquierdo, detrás del estómagoy cerca del diafragma. Su superficie externase compone de una cápsula fibrosa conalgunas fibras musculares lisas y penetraprofundamente en el parénquima delórgano. Básicamente, en el bazo sedistingue la pulpa roja que es un reservo-rio de hematíes y la pulpa blanca quecontiene el tejido linfoide, el cual sedispone alrededor de una arteriola central,presentando áreas mas ricas en linfociots

T y otras en linfocitoss B.

Las áreas T se disponen más próximasy alrededor de la arteriola central,mientras las áreas B se disponenexteriores a la misma. También sonfrecuentes las células reticularesdendríticas y macrófagos en el centrogerminal, así como macrófagosespecializados en la zona marginal(área que rodea a los folículos lin-foides) que junto a las célulasfoliculares dendríticas de los folículosprimarios (folículos no estimulados sincentro claro germinal) se ocupan de lapresentación del antígeno al linfocito B(Figura: Bazo).

Ganglios linfáticos

Los ganglios linfáticos conforman, junto a los vasos linfáticos, una compleja red corporal cuyafunción es filtrar los antígenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante sucirculación desde la periferia hasta el conducto torácico. Los ganglios linfáticos, en el humano,son redondeados u ovoides y presentan un hilio donde los vasos sanguíneos entran y salenrespectivamente. Básicamente, se distingue un área B denominada córtex, un área Tdenominada paracórtex y un área medular central (Figura: Ganglio). La corteza contieneagregados de linfocitos B dispuestos formando folículos primarios y secundarios, según queposean centros geminares o no en función de que hayan recibido estímulos antigénicos.

La paracorteza, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno (célulasdendríticas), quienes presentanabundantes antígenos MHC clase IIen superficie. La zona medularpresenta algunos cordones linfoidesseparados por espacios vasculares(senos medulares) que contienen lamayor parte de las célulasplasmáticas y los macrófagossinusales de los ganglios linfáticos.

Tejido linfoide asociado amucosas (MALT)

Acúmulos dispersos de tejido linfoide no encapsulado se observan frecuentemente enáreassubmucosas gastrointestinales, respiratorias y urogenitales a los que se les conoce de maneragenérica como tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (Figura: Tejido MALT )

En el intestino, se observan estos elementos linfoides difusos en la submucosa delórgano formando folículos linfoides con centro germinal en las denominadas placas de Peyer. Losantígenos pueden atravesar los epitelios de las mucosas transprtados por las células dendríticasy a traves de las células M. En sentido contrario, se trasporta la IgA secretora producida por lascélulas plasmáticas muy abundantes en los tejidos MALT (Figura: Mucosa Intestinal). Enhumanos, además se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales en lasamígdalas faríngeas y también en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.

Circulación linfocitaria

Los órganos linfoides, que es donde residen mayoritariamente las células inmunocompetentes,se comunican entre sí a través de la circulación sanguínea y linfática que es por donde circulanestas células de unos lugares a otros. Esta circulación implica el tránsito de células desde losórganos linfoideos primarios donde se forman, hasta los órganos linfoideos periféricos que esdonde se almacenan para ejercer su función inmune. También las células activadas o las célulasmemoria salen de estos órganos linfoideos secundarios para distribuirse por los tejidos y ejercerallí su función de defensa. Después, por el sistema linfático vuelven a los ganglios e incluso sepueden incorporar a la circulación sanguínea (Figura: Circulación linfática). En capítulosposteriores se analizará este aspecto de la circulación y los factores que en ello intervienen.