Catalisis- Sintesisestereocontrolada

Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II

Introducción

SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADACATÁLISIS ASIMÉTRICA

Jose Luis VicarioDepartamento Química Orgánica IIFacultad de Ciencia y Tecnologí[email protected]://www.ehu.es/GSA

INTRODUCCIÓN: CONCEPTOS Y DEFINICIONES

Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsita tea


Introducción

INTRODUCCIÓN

CATÁLISIS ASIMÉTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINÉTICO

React.

Prod.

EA

Reacción no catalítica.

EFECTO DEL CATALIZADOR

� Un catalizador sólo disminuye la energía de activación de la reacción que cataliza (no interviene en su termodinámica)

� El catalizador induce un nuevo curso mecanísticopara la reacción que cataliza.

� Esto supone la formación de un intermedio de reacción en el que el catalizador se encuentra incorporado.

1.- La catálisis (asimétrica) es un proceso eminentemente bajo control cinético

2.- Existe la posibilidad de modulación estérica/electrónica a través del catalizador

React. Prod.

EA

Reacción catalítica.

Intermedio dereacción.


Introducción

INTRODUCCIÓN

CATÁLISIS ASIMÉTRICA: VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS

� Menor cantidad de reactivo quiral

(normalmente caro).

� No hay necesidad de llevar a cabo

reacciones para unir/desligar la fuente de

información quiral al sustrato.

� Mayores posibilidades (y más sencillo

experimentalmente) para la variación en la

estructura del inductor de quiralidad

(ligando y metal).

DESVENTAJAS

� Dificultad para incrementar la pureza

óptica del producto final en caso de que

la reacción no sea totalmente

enantioselectiva.

� Los metales normalmente empleados son

tóxicos y caros y es difícil su reciclaje.

� Los ligandos empleados son muy complejos

y caros. A veces no están disponibles an

ambas formas enantioméricas.


Introducción

Cat. HETEROGÉNEAMETALES DE TRANSICIÓN

EN SOPORTE SÓLIDO

Cat. HOMOGÉNEACOMPLEJOS DE METALES

DE TRANSICIÓN

TIPOS DE CATALIZADORES

INTRODUCCIÓN

TIPOS DE CATALIZADORES

Homogénea Heterogénea

� Actividad por contenido en metal ☺☺☺☺ ��

☺☺☺☺� Modulación estérica y electrónica ��

�� Vida del catalizador ☺☺☺☺

☺☺☺☺� Sensibilidad al envenenamiento ��

☺☺☺☺� Condiciones de reacción ☺☺☺☺

☺☺☺☺� Problemas de difusión ��

�� Reciclado del catalizador ☺☺☺☺


Introducción

INTRODUCCIÓN

ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL

Catalizador = Complejo Metálico + Ligandos Quirales

� La situación más habitual:� Los ácidos de Lewis promueven un gran número de reacciones orgánicas� Muchas reacciones orgánicas transcurren a través de la formación de una

especie organometálica intermedia

� Alternativa:� Ciertas moléculas orgánicas de pequeño tamaño son capaces de promover

ciertas reacciones orgánicas (ORGANOCATÁLISIS)� En este caso, la molécula orgánica se une al sustrato mediante la formación de

un nuevo compuesto o intermedio de reacción mediante una transformación reversible...

� o bien, activa al sustrato mediante la formación reversible de un agregado molecular via puentes de hidrógeno o fuerzas electrostáticas.

Catalizador = Molécula orgánica quiral de pequeño ta maño

� Sin olvidar:� Muchos enzimas catalizan un gran número de transformaciones en síntesis orgánica

Catalizador = Enzima (Proteína)


Introducción

CATALIZADOR:

LIGANDOS

� Modulación estérica

� Regioselectividad� Diastereoselectividad� Enantioselectividad

� Modulación electrónica

� Actividad catalítica� Selectividad química

COMPLEJO METÁLICO

(METAL DE TRANSICIÓN)

CENTRO METÁLICO ACTIVO

� Proporciona reactividad� Condiciona el tipo de reacción

INTRODUCCIÓN

ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL


Introducción

INTRODUCCIÓN

LIGANDOS QUIRALES: EJEMPLOS

DIPAMP325 Euro/g

CHIRAPHOS354 Euro/g

(S)-[2.2]PHANEPHOS628 Euro/g

BINAP325 Euro/g

P P

PhPhOMe OMe

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2 OH

OH

Ph Ph

Ph Ph

O

O

N

O

N

O

tBu tBu

tBu-box408 Euro/g

TADDOL25.40 Euro/g

BINOL22.10 Euro/g

OH

OH

SALEN26.50 Euro/g

N N

OH HOtBu tBu

tBu tBuFeringa’s Phosforamidite

462 Euro/g

O

OP N

Ph

Ph

Trost ligand210 Euro/g

NH HN

PPh2 Ph2P

O O

Josiphos500 Euro/g

Fe PCy2

Me

Cy2P

DIOP108 Euro/g

O

O PPh2

PPh2

Me-DUPHOS400 Euro/g

P P

Me

Me

Me

Me

Me-BPE431 Euro/g

P P

Me

Me

Me

Me

NO

N N

O

Ph Ph

tBu-Pybox281 Euro/g


Introducción

INTRODUCCIÓN

CATÁLISIS ASIMÉTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINÉTICO

EFECTO DEL CATALIZADOR QUIRAL

OH

O

NH2

H2

cat. quiralOH

O

NH2(S)-alanina

(S)

CO2H

NH2

H H

cat. quiral

CO2Et

H NH2

CO2Et

H2N H

(R)

CO2Et

NH2

CO2H

NH2

HH

cat. quiral

OH

O

NH2

H2

cat.OH

O

NH2(±)-alanina

(S)

EA(R)

CO2H

NH2

H H

cat

CO2Et

H NH2

CO2Et

H2N H

(R)

CO2Et

NH2

CO2H

NH2

HH

cat

Estados de transición

Enantiomericos

EA(R) = EA(S)

EA(S) EA(R)

EA(S)

Estados de transición

diastereoméricos

EA(R) ≠≠≠≠ EA(S)

CATALIZADOR AQUIRAL CATALIZADOR QUIRAL


Introducción http://www.nobel.se/chemistry/educational/poster/2001/catalyst.html

INTRODUCCIÓN

MODO DE ACCIÓN DE UN CATALIZADOR QUIRAL


Introducción

INTRODUCCIÓN

MECANISMO DE REACCIÓN: EL CICLO CATALÍTICO� El catalizador no se consume en la reacción.� El mecanismo de una reacción catalítica se expresa en forma cíclica (ciclo catalítico)� El estudio cinético indicará cual es el paso determinante de la velocidad� Conviene que el paso determinante sea aquel en el que se genera el(los) centro(s)

estereogénico(s)

DetermineadsorptionIsoterms

Identificationof surface

species (LEED,Auger, mass

spectrometry);Analogies withorganometallics

PostulatedMechanism

Determine overall ratelaw and selectivity

as a function ofconcentration

Determine complexFormation and

equilibria of metal complexes

SpectroscopicIdentification ofIntermediates: Analogies withstoichiometric

reactions

Rate laws ofIndividual steps

Supporteffects

Differentialpoisoning

isotopestudies

Stereo-chemistry

Solvent andLigand effects

Best availableCatalytic mechanism

Heterogeneous General Homogeneous

UN CICLO CATALÍTICO DETERMINACIÓN DE MECANISMOS EN REACCIONES CATALÍTICAS


Introducción

INTRODUCCIÓN

DOS PARÁMETROS IMPORTANTES: TON Y TOF

� TON (TurnOver Number): Es el número de ciclos catalíticos que es capaz de dar el catalizador antes de verse desactivado. También se define (a nivel académico) como el número de moléculas de sustrato transformadas por molécula de catalizador.

TON = Moles de sustrato

Moles de catalizadorx

Rendimiento de producto

100

� TOF (TurnOver Frequency): Es el número de ciclos catalíticos que es capaz de dar el catalizador por unidad de tiempo.

TOF = Moles de sustrato

Moles de catalizadorx

Rendimiento de producto

100x

1

Tiempo de reacción

Un TON elevado (10 6-1010) indica que se tiene un catalizador estable y de

vida larga.

TON = 1 en una reacción estequiométrica

Un TOF elevado indica que se tiene un catalizador m uy activo.


Introducción

INTRODUCCIÓN

CATÁLISIS ORGANOMETÁLICA

Organometallic Catalysis

� Fuente de información estereoquímica. Normalmente de un ligando que suele tener simetría C2

� Activación del sustrato por formación de enlaces C-M, facilitando la reacción y proporcionando organización en el estado de transición

� Cantidad subestequiométrica


Introducción

INTRODUCCIÓN

UNA SITUACIÓN MUY COMÚN: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS

Lewis Acid Catalysis

� Fuente de información estereoquímica. Normalmente de un ligando que suele tener simetría C2

� Activación del sustrato por complejación, facilitando la reacción y proporcionando organización en el estado de transición

� Cantidad subestequiométrica


Introducción

INTRODUCCIÓN


� ¿Qué puede hacer un Ácido de Lewis Quiral en la reacción? ¿Qué diferencias se logran

con respecto a la reacción en su ausencia?

� ¿Qué controla el proceso catalítico?: velocidad de reacción, paso determinante en el

mecanismo, modo de unión entre el Ácido de Lewis Quiral y el sustrato.

� ¿Existe un Ácido de Lewis Quiral de uso general para la reacción en cuestión o para el

sustrato en cuestión?

� Cómo se organiza el Ácido de Lewis con el Ligando Quiral?. Geometría del complejo

formado.

� ¿Cuáles son las reglas generales para conseguir buen regio- diastereo- y enantiocontrol

en la reacción en estudio?.

� ¿Qué factores mecanísticos intervienen al variar la estructura de los reactivos? ¿Se

puede predecir la generalización de las condiciones experimentales una vez optimizadas

con un sistema modelo?.

ASPECTOS A CONTEMPLAR


Introducción

INTRODUCCIÓN


CARACTERÍSTICAS DE LOS ÁCIDOS DE LEWIS

� Un estado de oxidación elevado conduce a ácidos de Lewis más fuertes

p. ej.: Cu(II) es un ácido de Lewis más fuerte que Cu(I)

� Para el mismo estado de oxidación menor tamaño conduce a ácidos de Lewis más fuertes

p. ej.: Mg(II) > Ca(II) > Sr (II) > Ba(II)

� Un contraión más labil conduce a un ácido de Lewis más libre

p. ej.: Cu(SbF6)2 > Cu(OTf)2 > CuCl2

� La coordinación con el ligando va a disminuír la acidez del metal

� La acidez decrecerá en presencia de un disolvente coordinante

p-. Ej.: Un mismo metal será menos ácido en THF que en diclorometano


Introducción

INTRODUCCIÓN


ÁCIDOS Y BASES DE LEWIS DUROS Y BLANDOS(Principio HSAB)

Bases blandas

� Baja electronegatividad

� Alta polarizabilidad

� Fáciles de oxidar

� No se unen fuertemente a sus electrones de valencia

Ácidos blandos

� Radio iónico grande

� Poca carga positiva

� Alta polarizabilidad

� Baja electronegatividad

Principio HSAB

Los ácidos duros prefieren unirse a bases duras y los ácidos blandos prefieren unirse a bases blandas


Introducción

INTRODUCCIÓN

EFECTOS NO LINEALES

� Situación lógica:

OH

O

NH2

H2

cat. quirale.e.: 99%

OH

O

NH2(S)-alanina: 99% e.e.

OH

O

NH2

H2

cat. quirale.e.: 80%

OH

O

NH2

(S)-alanina: 80% e.e.

� Sin embargo:

Et2Zn

Tolueno, 0ºCH

O

OHNMe2

(-)-DAIB

OH>99

80

50

30

20

10

>99

>99

>99

99

85

80

e.e. (cat.) e.e. (prod.)

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028


Introducción

INTRODUCCIÓN

EFECTOS NO LINEALES

(+)-NLE

e.e

. P

roducto

e.e. catalizador

(-)-NLE

Correlación

lineal

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 0

En un sistema lineal:

e.e. = e.e.max x e.e.cat

Efecto no lineal positivo ((+)-NLE, asymmetric amplification):

e.e. > e.e.max x e.e.cat

Efecto no lineal negativo ((-)-NLE, asymmetric depletion):

e.e. < e.e.max x e.e.cat


Introducción

INTRODUCCIÓN

EFECTOS NO LINEALES

¿Qué información da la existencia de un efecto no lineal?

� Que en el paso determinante de la reacción catalítica intervienen dos moléculas de catalizador o ligando quiral.

Un ejemplo: El modelo ML2

M + LR + LS MLRLR + MLSLS MLRLS

meso

KRs

Productoeemax

Producto- eemax

KRR Kss

Productoracémico

x y zCantidad de catalizador

Se define:

Parámetro ββββ: cantidad relativa de catalizador meso y homoquiral ββββ =z

x + y

Parámetro g : constante de velocidad relativa entre la reacciónconducente a producto racémico y enantiopuro

g =KRS

KRR

eeprod = eeprod x eemax x 1 + ββββ

1 + gββββ

g=0

e.e

. P

roducto

e.e. catalizador

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 0

g=0.5

g=1

g=5

g=25

g=100

Si g=1: (cat. homoquiral y meso tienen la misma activ idad)ó ββββ=0 (no hay cat. meso )

Correlación lineal

Si g<1: (cat. homoquiral tiene mayor actividad que meso ) (+)-NLE

Si g>1: (cat. homoquiral tiene menor actividad que meso ) (-)-NLESignifica que el cat. meso secuestra moléculas del enantiomero minoritario que contamina el catalizador

Kagan, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9430


Introducción

INTRODUCCIÓN

EFECTOS NO LINEALES: ALGUNOS EJEMPLOS

� Reacción aldólica

e.e

. P

roducto

e.e. catalizador

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 0

Evans, D.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 669

H

O

BnO

(10 mol%)

CH2Cl2, 20ºC, 4h.

StBu

OTMS+

NO

N N

O

Ph Ph

Cu

2+

2) HCl/THF

1)

StBuBnO

OH O

O

N O

O

� Reacción de Diels-Alder

ON

O O

OO

N NO

PhPh

+ Ni(ClO4)2•6H2O (2 mol%)

CH2Cl2, -40ºC, 72h.

(2 mol%)

� Adición conjugada

ON

O

SCu iPr

+ THF, HMPA, -78ºC, 1h.

(5 mol%)

Curran, D.P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3074

MgCl

O

Pfaltz, A. et al. Tetrahedron 1994, 50, 4467

(A)

(B)

(C)

A

B

C


Introducción

INTRODUCCIÓN

OTROS FENÓMENOS RELEVANTES EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA

� Resolución cinética dinámica

� Resolución cinética

� Activación asimétrica


Introducción

INTRODUCCIÓN

IMPORTANCIA DE LA CATÁLISIS ASIMÉTRICA

EVOLUCIÓN DE LAS PUBLICACIONES

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

1941

1951

1961

1970

1980

1990

2000

Síntesis asimétrica

Catálisis asimétrica

� Primera publicación en catálisis asimétrica:

1928 (Reacción enzimática)

� Primera publicación en catálisis asimétrica

con metales: 1947 (Natta, G. et alpolimerización asimétrica)


Introducción

INTRODUCCIÓN

IMPORTANCIA DE LA CATÁLISIS ASIMÉTRICA

EVOLUCIÓN DE LAS PUBLICACIONES

0

100

200

300

400

500

600

700

1965

1975

1985

1995

2005

Organocatálisis

Catálisis enzimática

Catálisis metálica


Introducción

INTRODUCCIÓN

CATÁLISIS ASIMÉTRICA

1. Hidrogenación catalítica de olefinas

2. Reacciones de reducción

3. Reacciones de adición a alquenos

4. Reacciones de formación de enlaces C-C


Introducción



REDUCCIÓN DE ENLACES C=C:

HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA



Introducción

R1

R2

R3

R4H2

catalizador

HH

R1 R3R2 R4* *R1

R2

R3

R4H2

catalizador

HH

R1 R3R2 R4* *

CATALIZADOR

METAL DE TRANSICIÓN

� Activa la molécula de H2

H2M M H

� Activa el enlace C=C

� Actúa como molde para la reacción

M MC C C

C

MC

C

H

MC

CH

HIDROGENACIÓN CATALÍTICA


Introducción

HIDROGENACIÓN CATALÍTICA

MODELO DE ENLACE EN COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIÓN

M

C

C

Donación ππππ →→→→ dσσσσRetrodonación d ππππ →→→→ ππππ*

ENLACE METAL - OLEFINA

M

H

H

Donación σσσσ →→→→ dσσσσRetrodonación d ππππ →→→→ σσσσ*

ENLACE METAL – H2


Introducción

K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr

Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe

Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn

Fr Ra Ac Unq

Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu

Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr

Na Mg

B C N O F Ne

Al Si P S Cl Ar

Li Be

H He

METALES DE TRANSICIÓN ACTIVOS

Ni

Pd

Pt

Cu

Ru Rh

Catálisis heterogénea

RhRu

Ti

ZrY

Sm

Ir

Co

La

Nb

Lu

Catálisis homogénea


Introducción

LIGANDOS QUIRALES

P P

PhPhOMe OMe

NBoc

P

P

H

Ph

Ar

Ph

ArH

DIPAMP TMO-DEGUPHOS

PPh2

PPh2

CHIRAPHOS

P P

R

R

R

R

DUPHOS

PPh2

PPh2

(S)-[2.2]PHANEPHOS

Fe

PPh2

X

PPh2

(R)-(S)-BPPFA

PPh2

PPh2

BICHEPBINAP

P(c-C6H11)2

P(c-C6H11)2CH3

CH3

QUIRALIDAD EN EL FÓSFORO

QUIRALIDAD PLANAR

QUIRALIDAD EN ELESQUELETO CARBONADO

QUIRALIDAD AXIAL

FOSFINASQUIRALES


Introducción


Ph

[(-)-MPF]2RhCl

H2 (3 atm), MeOH, 60ºCCH3

Ph

P

CH3

C3H7

(-)-metilpropilfenilfosfina 69% ee

HOOC HOOC

Knowles, W.S. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1968, 1445.

15% ee

Ph NHAc

COOH[(R,R)-DIOP]RhCl

H2 (1 atm), EtOH, 20ºC Ph NHAc

COOH

(R,R)-DIOP

O

O PPh2

PPh2

72% ee

Kagan, H.B. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1971, 481.

1968-71


Introducción

NHAc

CO2H [(R,R)-DIPAMP]-Rh +

H2 (3 atm), MeOH, 50ºCAr

NHAc

CO2HAr

Knowles, W.S. et al. J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 5946.

1977

95% ee (R,R)-DIPAMP

P P

PhPhOMe OMe

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7117; ibid, 1987, 5856.

1985 —

(S)-BINAP

PPh2

PPh2

ee > 95%

R1

O

R2

[(S)-BINAP]RuCl 2L2

H2 (100 atm), ROH R1

OH

R2



Introducción


HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA: ¿POR QUÉ Y PARA QUÉ?

� Metales de transición tóxicos y caros.� Ligandos quirales no comerciales y extremadamente cos tosos.� Ausencia de catalizadores genéricos.� Equipos especiales para trabajar a altas presiones.

Reacción limpia. Economía de átomos. Reacción reproducible a escala industrial. Respetuosa con el medio ambiente.

PRODUCTO FINAL DE GRAN VALOR AÑADIDO


Introducción

HIDROGENACIÓN DE ENAMIDAS

P P

PhPhOMe OMe

(R,R)-DIPAMP

PPh2

PPh2

(S)-BINAP

P P

R

R

R

R

P P

R

R

R

R

(S,S)-BPE (S,S)- DUPHOS

HIDROGENACIÓN DE DEHIDROAMINOÁCIDOS

ee = 90 - >99%R1 = H, Alquil, Aril;

NHAc

CO2Me Catalizador

H2 (1-4 atm), MeOHR1

NHAc

CO2MeR1

*

� METAL DE TRANSICIÓN:

� FOSFINA QUIRAL:

Rh (I), Ru (II)


Introducción

MECANISMO DE LA HIDROGENACIÓN DE DEHIDROAMINOÁCIDOS

H2

Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.

NHAc

CO2MePh

H

H

IntermedioMH2

S = MeOH

+I

RhSP

P S

NHAc

CO2MePh

16 e- 16 e-

IP O

P

Rh

+

NH

MeO2C

Ph

18 e-

IIIH O

PRh

+

NH

MeO2C

Ph

P

H

18 e-

IIIH O

PRh

S

+

P

HN

MeO2C

PhHCH

MeOH


Introducción

MECANISMO DE LA HIDROGENACIÓN DE DEHIDROAMINOÁCIDOS

INTERMEDIOS DIASTEREOMÉRICOS POSIBLES

Mayoritario

Menos reactivo

Minoritario

Más reactivo

Rh RhRh O

NH

CH3MeO2C

R

RhO

NH

H3C CO2Me

R

P

C

Rh

NHAc

CO2Me [(S)-BINAP]RhClO 4

H2 (1-4 atm), MeOHR

NHAc

CO2MeRR R

Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.


Introducción


SENTIDO DE LA INDUCCIÓN: REGLA EMPÍRICA

Brown, H.C. et al. Tetrahedron, 1988, 44, 4905.

ENAMIDA (Z)

AMINOÁCIDO (R) AMINOÁCIDO (S)

P Rh PR

RR

R

λλλλδδδδ P Rh PR

RR

R

Rh Rh


Introducción


SENTIDO DE LA INDUCCIÓN: REGLA EMPÍRICA

NHCOR3

COOHPh

NHCOR3

CO2H+ H2

Ph

NHCOR3

COOHPh

NHCOR3

CO2HPh + H2

(S)-BINAP-Rh +

(R)-BINAP-Rh +

RZ

(S)-BINAP-Rh +

SE


Introducción


� Necesaria la función -NHAc� Necesidad de enamidas diastereoméricamente puras� Amidas β,ββ,ββ,ββ,β-disustituidas no dan buena enantioselectividad� No se conoce un catalizador general

PROBLEMAS:

P P

Et

Et

Et

EtE + Z

(R,R)-Et- DUPHOS

NHGp

CO2R3[(R,R)-Et-DUPHOS-Rh] +


NHGp

COOR3

R1

Gp = Ac, Boc, CbzR1 = H, Alquil, Aril, Heteroaril, Alquenil

ee = 95-99%

Burk, M.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 657.

R1, R2 = H, Alquil, alquenil, Ph, -(CH2)n-, -(CH2)n-X-(CHn)n- (S,S)-Me-BPE

NHAc

CO2Me [(S,S)-Me-BPE-Rh] +


NHAc

CO2MeR1

R2 R2

ee = 96-98%

P P

Me

Me

Me

Me

Burk, M.J. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7054.


Introducción

H2

(difosfina)Rh(COD)ClO 4

CHO

HO

OCH3

AcHN COOH+

AcO

OCH3

COOH

NHAc

Ac2O

AcO

OCH3

COOH

NHAcHO

OH

COOH

NH2

H3O+


APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE L-DOPA

L-DOPA 95% ee

DIFOSFINA:

(R,R)-DIPAMP

P P

PhPhOMe OMe

MONSANTO


Introducción

HIDROGENACIÓN DE OTRAS ENAMIDAS

a-ARIL ENAMIDAS

NH

CH3O

HO

OH

OCH3

(S)-BINAP-Ru

H2 (1 atm) MeOHR1

NCHO

R2

R1

NCHO

R2

Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 297.

SÍNTESIS DE 1-ALQUILTETRAHIDROISOQUINOLINAS

NH

CH3O

CH3O

OCH3

OCH3

tetrahidropapaverina, >99% ee (S)-norreticulina , 96% ee (S)-salsolidina , 97% ee

NH

CH3O

CH3O

R = H, Me, MeOCH2O-

ee = 93-97%E + Z

Burk, M.J. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6084.

NHAc

Ph

[(R,R)-BPE-Rh] +

H2 (3 atm), MeOHR

NHAc

PhR

[(R,R)-Me-DUPHOS-Rh]+ó


Introducción

NH

O

ENAMIDA

O

O

ÉSTER DE ENOL

ANALOGÍAESTRUCTURAL

HIDROGENACIÓN DE ENAMIDASANÁLOGOS ESTRUCTURALES

OBz

CO2EtR1

R2

Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345.

82-90 % ee

R1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, ArR1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, Ar

COOHR1

COOH94-99 % ee

Burk, M.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1931.

� Permite trabajar con mezclas E/Z

� Permite trabajar con derivados mixtos

� Alto rango de sustitución en ββββ(S,S)-Me-BPE

P P

Et

Et

Et

Et

ÁCIDO ββββ,γγγγ-INSATURADO


OH

O


Introducción

HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS α,β-INSATURADOS

ÁCIDOS α,βα,βα,βα,β-INSATURADOS

No existe un punto de anclajea la distancia adecuada.

PROBLEMA

Los complejos de Rh (I) no dan buena enantioselectividad


ENAMIDA ÁCIDO αααα,ββββ-INSATURADO

� L2Ru(OAc) 2 es un excelente catalizador para hidrogenación.

� Es necesario un punto de anclaje en la olefina

Los complejos (difosfina)Ru(OAc) 2

deberían intercambiar ligandos OAccon el sustrato para dar buena enantioselectividad

SOLUCIÓN

NH

O

OH

O


Introducción

Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3174.

� Presión de H 2 elevada.

(S)-BINAP

PPh2

PPh2

COOH

CH3O

(S)-Naproxeno ( S)-Ibuprofeno

COOH

MONSANTO

(S)-H8- BINAP

PPh2

PPh2

ee = 95-99%

� Mejores resultados: R 1, R2 ó R4 = Ar.

� Enantioselectividad desciende drásticamente cuando R 4 = alquilo.

R4

COOH [(S)-BINAP]Ru(OAc) 2R1

H2, (100 atm), MeOH

R2

R4

COOHR1

R2

**

HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS α,β-INSATURADOS


Introducción

αααα-H: Proviene de H 2ββββ-H: Proviene del disolvente

D 0.96 H 0.71

COOH

H2, MeOD

H 0.95 D 0.84

COOH

D2, MeOH

HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS INSATURADOS:MECANISMO

� Adición de H 2 sin

� Experimentos con D 2 /MeOH, H2/MeOD y D2/MeOD

D 0.94 D 0.81

COOH

D2, MeOD

EXPERIMENTOS PREVIOS

Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.


Introducción

HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS INSATURADOS:MECANISMO

H—HMeOH

MeOH

H—H

AcOHRu

P

P

H

O

SR

O

18 e- RuP

P

S

O

S

O

RH

HH

18 e-

RuP

P O

OMe

O

S

R

HH

H

H

18 e-Ru

P

P O

H

O

S

R

HH

H

H

18 e-

IntermedioMH

RuP

P O

H

O

S

R

S = MeOH

18 e-

RuP

P O

O

O

O

R

CH318 e-

Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.

HOOCR

HO

O

R

H H

H H

AcOH

Ru(P2)(OAc)2

HOOCR


Introducción

H2

(difosfina)RuOAc 2N

N

O

O COOH

N

N

O

O COOH

N

N

COOHNH

Ph

EtO2C

HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS INSATURADOS

APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE CILAZAPRIL

Cilazapril

95-99% ee

HOFFMANN – LA ROCHE

(S)-pTolMeOBIPHEP

P(p-Tolil) 2

P(p-Tolil) 2

CH3O

CH3O

DIFOSFINA:


Introducción

HIDROGENACIÓN DE ALCOHOLES ALÍLICOS

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596 y 4129.

+ H2

OH

[(S)-BINAP]Ru(OAc) 2

(R)-citronelol , 97-99% e.e.geraniol (E)

+ H2OH OH

[(S)-BINAP]Ru(OAc) 2OH

(S)-citronelol , 97-99% e.e.

[(R)-BINAP]Ru(OAc) 2

nerol (Z)


OH

O

OH

ÁCIDO αααα,ββββ-INSATURADO ALCOHOL ALÍLICO


Introducción

H2

(difosfina)Ru(BF 4)2O

O

C6H13

OHC11H23

O

O

C6H13

OHC11H23

H2, cat. O

O

C6H13

OHC11H23

OO

OO

NHCHO

APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE TETRAHIDROLIPSTATINA

Tetrahidrolipstatina

96% de

HOFFMANN – LA ROCHE

(S)–3,5–di–t–BuMeOBIPHEP

DIFOSFINA:

97% ee

P(Ar)2

P(Ar)2

CH3O

CH3O

Ar: 3,5-( t-Bu) 2C6H3

HIDROGENACIÓN DE ALCOHOLES ALÍLICOS


Introducción

NHAc

CO2Me [Rh(COD)]BF 4

H2 (4 atm), CH 2Cl2

R1

NHAc

CO2MeR1

>99 eeRto cuant.

O

OP N

Et

Et

HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS FUNCIONALIZADASAVANCES RECIENTES

USO DE LIGANDOS MONODENTADOS

Feringa, B.L.; de Vries, J.G. et al., Acc. Chem. Res. 2007, ASAP.

H2 (75 atm)

O

MeOOMe

CO2H O

MeOOMe

CO2H

iPrOH/H2O, 55ºC

Rh(COD)2BF4

Aliskiren (Rasilez®)Inhibidor de renina

Tratamiento de hipertension

O

OP N

90%98% ee

TON: 5000TOF: 1800

APLICACIÓN INDUSTRIAL

O

MeOOMe

H2N

OH

NH

O

CONH2

NOVARTIS


Introducción

HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS

CONCLUSIONES

� Precoordinación del sustrato.

� Reacción limpia y selectiva en la mayoría de los casos.

� Empleo de distintos metales y ligandos quirales según el tipo de sustrato.

� Cada metal opera con un mecanismo diferente

� Catalizador Metal de transición : Rh (I) / Ru (II)Ligando : Difosfina quiral

Enamidas, enaminas,ésteres de enol, ácidos β,γβ,γβ,γβ,γ-insaturados.

Enamidas exocíclicas, ácidos α,βα,βα,βα,β-insaturados, alcoholes alílicos.

Rh (I)DIPAMP,

BPE,DUPHOS

Ru (II)BINAP

Rh(I) : INTERMEDIO MH2

Ru(II) : INTERMEDIO MH


Introducción

OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS

� Apenas se ha desarrollado.� No existe efecto de precoordinación del sustrato.� Los catalizadores convencionales de Rh(I) y Ru(II)

no dan buena selectividad.

DISEÑO DE NUEVOS CATALIZADORES

Si M CH(TMS)2

M = La, Nb, Sm, Y, Lu

Marks, T.J. et al.J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10241.

O

O

M

M = Ti, Zr

Buchwald, S.L.. et al.J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4916.

NAr2PIr

CODtBu

+

Pfaltz, A. et al.Synlett. 1999, 1814.

H2, catalizador

CH2Cl2, tolueno ó heptano

*Ar

R2

R1

ArR2

R1

� Difícil determinación del exceso enantiomérico.


Introducción

OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS

N

O

PIr

Ph

o-Tolil

o-Tolil

ee: 80 - >99%

Pfaltz. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194.

Science 2006, 311, 642.

H2 (50 bar), catalizador

CH2Cl2, 25ºC*

ArR2

R1

ArR2

R1

� Nuevos catalizadores más efectivos.

AVANCES RECIENTES

N

NN

O

iPr RIr

+

ee: 76 - >99%

Pfaltz. et al.Chem. Eur. J. 2006, 12, 4550.


Introducción



REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS



Introducción


MÉTODOS DE REDUCCIÓN DE ENLACES C=O Y C=N

1. Hidrogenación catalítica

2. Hidrosililación

3. Adición de hidruros metálicos


Introducción




2. Hidrosililación



Introducción

MO

H

C

HIDROGENACIÓN DE CETONAS

ACTIVACIÓN DEL ENLACE C=O

H

MO C H

M O

Coordinación M — O=C Coordinación M —C O

COMPLEJO σσσσ COMPLEJO ππππ

� Catalizadores más activos� Estabilización del intermedio ππππE (ππππC=C) < E (ππππC=O)

MM M

OM

O

C=C vs C=O

vs


Introducción

9810150000m-tolilm-tolil

12

1

50

H2 (atm)

95130000p-tolilp-tolil

66200c-C6H11c-C6H11

8790PhPh

ee (%)S / CR2R1

(R)-Pantolactona

H2

[(difosfina)Rh]ClO 4O

O

O

O

OH

O

HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS

CATALIZADORES DE Rh(I)

� Hidrogenación generalmente más lenta y menos estereoselectiva� Modulación de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones� No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general

(difosfina)

N

Boc

P(R2)2

(R1)2P

Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.


Introducción



12

1

50

H2 (atm)

95130000p-tolilp-tolil

66200c-C6H11c-C6H11

8790PhPh

ee (%)S / CR2R1

(R)-Pantolactona

H2

[(difosfina)Rh]ClO 4O

O

O

O

OH

O

CATALIZADORES DE Rh(I)

� Hidrogenación generalmente más lenta y menos estereoselectiva� Modulación de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones� No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general

(difosfina)

N

Boc

P(R2)2

(R1)2P

Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.

HOFFMANN- LA ROCHE Escala 200 kg



Introducción

CATALIZADORES DE Ru (II): NATURALEZA DE LOS LIGANDOS ANIÓNICOS

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.

Sistema catalítico T (ºC) H 2 (atm Rto (%) ee (%)

Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] ta 100 1 -

Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 CF 3CO2H ta 100 99 15

Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 HClO 4 ta 100 99 51

Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 HCl ta 100 99 99

Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 HCl 100 4 98 98

Ru(Cl)2[(R)-BINAP] ta 100 99 99

Ru(Br) 2[(R)-BINAP] ta 100 99 99

Ru(I)2[(R)-BINAP] ta 100 99 99


O OHH2, [(R)-BINAP]Ru(II)

OMe

O

OMe

O


Introducción

MECANISMO

OMe

O O

MeOH

2 MeOH

OMe

OH O

H

H2

MeOH

H2

(P2)Ru(Cl)2

HCl

MeOH18 e-

S = MeOH

RuP

P S

S

Cl

H

18 e-

RuP

P O

O

Cl

H

OMe

18 e-

RuP

P OCl

H

OMe

OH+

18 e-RuP

P O

O

Cl

S

OMe

HH

+

18 e-

RuP

P S

S

Cl

OMe18 e- HCl

Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.



Introducción

ESTADOS DE TRANSICIÓN POSIBLES

O OHH2, [(R)-BINAP]RuCl

OMe

O

OMe

O

R R

Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.

RuRu

P

C

Rh

Cl

H

RuOOH

CH3O

+

RR

Ru OHO

OCH3

+

RR



Introducción

R

OH2, (R)-BINAP-Ru(II)

R

OHH2, (S)-BINAP-Ru(II)

R

OH XX X

H2, (R)-BINAP-Ru(II)

R


R

OH OX

R

X X

R1

O

R2

O

98-99 % ee

R1

O

OR2

O

93-98 % ee 94-96 % ee

R1

O

N(CH3)2

O

98 % ee

O OH


97-99 % ee 96 % ee 97 % ee

R

O

OEt

O

O CO2H O CO2Et

Noyori, R. et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5509.



Introducción

RX

OH2, (R)-BINAP-Ru(II)

RX


RX

OH

97100EtCl

56taEtCl

H

Et

Et

Et

R

96taCl(CH3)3N

95ta(i-Pr)3SiO

98100BnO

78taBnO

ee (%)T (ºC)X

ORu(Br) 2[(R)-BINAP]

O

ORX

OH O

ORX

H2 (100 atm), MeOH



R1SCH3

O

94-96 % ee 91-92 % ee

RN(CH3)2

O

ROH

O

83 % ee 90-96% ee

OO

OCH3



Introducción

HO

O

H2

[(R)-BINAP]Ru(Br) 2HO

OH

N

CO2H

O

O

F

N

CH3N

APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE LEVOFLOXACINA

Levofloxacina

>99% ee

TAKASAGO INT. CORP.

> 50 toneladas / año



Introducción

Blaser, H.U. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 121, 12675.

Brunner, H. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 159.

88-94% ee

OMe

OPt/Al 2O3 / quinina

H2, C6H6, EtOH ó AcOH

O

OMe

OH

O

R

ONi/Raney

OCH3

O

R

OH

OCH3

O

H2, H2O / MeOH

Ác. (R,R)-tartárico, NaBr

60-75% ee


CATÁLISIS HETEROGENEA ASIMÉTRICA


Introducción

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

O

R2

H2, catO

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

(R) (R)

(S) (R)

(S) (R)

(S) (S)

+

+


RESOLUCIÓN CINÉTICA


Introducción

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

O

R2

H2, catO

kR

(R)

R1 OR3

O

R2

H2, catO

kS

(S)

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

(R) (R)

(S) (R)

(S) (R)

(S) (S)

H2, cat. quiral

H2, cat. quiral

+

+




Introducción

kS >> kR

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

O

R2

H2, catO

kR

(R)

R1 OR3

O

R2

H2, catO

kS

(S)

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

(R) (R)

(S) (R)

(S) (R)

(S) (S)

H2, cat. quiral

H2, cat. quiral

+

+

: RESOLUCIÓN CINÉTICA



Conversión: 50%


Introducción

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

O

R2

H2, catO

kR

(R)

R1 OR3

O

R2

H2, catO

kS

(S)

R1 OR3

OH

R2

O

R1 OR3

OH

R2

O

(R) (R)

(S) (R)

(S) (R)

(S) (S)

inversió nkinv

H2, cat. quiral

H2, cat. quiral

+

+

kS >> kRkinv >> kS

: RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA


RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA

Conversión: 100%


Introducción Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 144.

= 0.01

0.1

10 1

100

100

50

0

0 50 100

% S

EL

a 10

0% c

onve

rsió

n

Krápido /K lento

k inv

krápido

105

10

100

32

100

50

0

0.01 10 100

% S

EL

a 10

0% c

onve

rsió

n

K inv /K lento

= 1krápido

k lento

10.1

%SEL = isómero mayoritario

(R,R) + (S,S) + (R,S) + (S,R)x 100


RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA


Introducción Noyori, R. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 1.

n = 1, 2, 3 anti / sin : 95/5 - >99/1

91 - 99% ee para el isómero anti

OCH3

O[(R)-BINAP]RuBr 2

H2 (100 atm), MeOH ó CH2Cl2

O

n

OCH3

OHO

n

OCH3

OHO

n

+

sin / anti : 99:199% ee para el isómero sin

O

+[(R)-BINAP]RuBr 2

H2 (100 atm), MeOH

O

O OH

O

O OH

O

O

(±)

(±)

R1 = CH3, Ar, X = NHAc, NHBoc, CH 2NHAc, Cl

sin / anti : 90/10 - >99/195 - 99% ee para el isómero sin


(±)R1 OCH3

O

X

O

R1 OCH3

OH

X

O

R1 OCH3

OH

X

O

+[(R)-BINAP]RuBr 2

H2 (50-100 atm), MeOH ó CH2Cl2

HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA


Introducción

HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA

OCH3

O O

[(R)-BINAP]RuBr 2

H2 (100 atm), MeOH

NHBn

OCH3

OH O

NHBn

NH

OAc

O

HTBDMSO

NO

HOH

CO2H

SR

H

sin / anti : 94/698% ee

(±)

carbapenems

TAKASAGO Int. Corp..

> 120 toneladas / año

APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE CARBAPENEMS


Introducción

No existe efecto de

precoordinaciónCatalizadores habituales

no funcionan� Actividad

� Enantioselectividad

Sistema catalítico para cetonas aromáticas

RuCl2(difosfina)+

(1,2-diamina)+

Base inorgánica

Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.

HIDROGENACIÓN DE CETONAS NO FUNCIONALIZADAS


Introducción Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.

ELECCIÓN DEL LIGANDO DIAMINA

Difosfina Diamina ee (%)

(S)-BINAP NH2CH2CH2NH2 57

PPh3 (S,S)-DPEN 75

(S)-BINAP (R,R)-DPEN 14

(S)-BINAP (S,S)-DPEN 97

H2N

Ph

NH2

Ph

(S,S)-DPEN

[RuCl 2(difosfina)] / diamina

KOH, H2 (4 atm), i-PrOH

O OH

HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS



catalizador

t-BuOK, H 2 (4-8 atm), i-PrOHAr R

O

Ar R

OH

Cl

Ru

H2N

ClP Ar2

NH2

Ar 2P

OMe

OMeAr = 3,5-(CH3)2C6H3

trans -RuCl 2[(S)-XylBINAP][( S)-DAIPEN]

OH

NCH3

OH

S

OH

N

OH

NR2

OH

R1

OH

R1 R2R2

OH

N

R2

OH

O

OH

N

S

R2

OH

R1

96-99 % ee 93-99 % ee 94-96 % ee >99 % ee >99 % ee

97-99 % ee 99 % ee 97 % ee

95-98 % ee96 % ee



Introducción Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 7931.

MECANISMO

Ar R

O

H2

t-BuOK

t-BuOH

RuP

PH2N

NH2

H

X

OR

Ar

+

18 e-

RuP

PH2N

NH2

S

X

+

18 e-

S = i-PrOHX = H, OiPr

RuP

PH2N

NH2

H

X18 e-

RuP

PH2N

NH2

Cl

Cl

t-BuOH

t-BuOKH2

18 e-

RuP

PH2N

NH2

Cl

Cl

O

OH

18 e-

RuP

PH2N

NH2

S

X

O

R

Ar

H

i-PrOH

Ar R

OH

H

t-BuOHt-BuOK



Introducción

SISTEMAS CATALÍTICOS MODIFICADOS

Ar = 3,5-(CH3)2C6H3

RuH(ηηηη1-BH4)[(S)-XylBINAP][( S,S)-DPEN]

H

Ru

H2N

HP Ar2

NH2

Ar2P

Ph

PhBH3

SISTEMA CATALÍTICO SIN NECESIDAD DE BASE INORGÁNICA

Noyori, R. et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 369.

Cl

Ru

H2N

ClP Ph2

NH2

Ph2P

Ph

Ph

HN

O

CATALIZADOR HETEROGÉNEO




Introducción

P P (R,S,R,S)-Me-PennPhos

DIALQUILCETONAS

H2, catalizador

R CH3

O

R CH3

OH

9451(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rht-Bu

8599(R)-XylBINAP/( R)-DAIPENc-C6H11

9290(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rhc-C6H11

8499(R,S,R,S)-Me-PennPhos-RhI-Pr

51100(R)-XylBINAP/( R)-DAIPENPhCH2CH2

99

100

96

Rto (%)

73(R,S,R,S)-Me-PennPhos-RhPhCH2CH2

1(R)-XylBINAP/( R)-DAIPENn-Bu

(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh

Catalizador

75n-Bu

ee (%)R

Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1100.



Introducción

SELECTIVIDAD: C=C vs C=O

C=C C=O

H2 (4 atm)

O

+

OH

+RuCl2(PPh3)3

R1 R4

R3O

R2H2

cat

R1 R4

R3O

HR2 H

H2

cat

R1 R4

R3OH

R2H

Aditivo C=C / C=O

250 : 1

1 : 1500NH2(CH2)2NH2 + KOH


HIDROGENACIÓN DE ENONAS


Introducción

R1 R4

R3O

R2

trans -RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-DAIPEN]

H2 (8-10 atm), t-BuOK ó K 2CO3

i-PrOHR1 R4

R3OH

R2

89-97 % ee 93 % ee 99 % ee

94 % ee

OH

R4R1

OH OH

OH

>99 % ee 99 % ee

OHOH

96 % ee

OH

97 % de

OH

>99 % de

OH


HIDROGENACIÓN DE ENONAS


Introducción

R+

activo

R

desactivante

R R

activo

R+

activo

S

desactivante

S R

inactivo

DESACTIVACIÓN ASIMÉTRICAACTIVACIÓN ASIMÉTRICA

CONCEPTO

Mikami, K. et al., Nature 1997, 385, 613.

R+

inactivo

R

activante

R

muy activo

+

inactivo

S

activante

S

menos activo

R

R R

HIDROGENACIÓN DE CETONAS:ACTIVACIÓN ASIMÉTRICA


Introducción

(S,S)-DPENactivante

+

RuCl2[(S)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]

RuCl2[(R)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]

muy activo

menos activo

RuCl2(S)-XylBINAP

RuCl2(R)-XylBINAP

inactivo

inactivo


O

RuCl2[(±)-XylBINAP] / ( S,S)-DPEN)

H2 (100 atm), t-BuOK, MeOH

OH

90% ee




Introducción

Cl

Ru

H2N

ClP Ar2

NH2

Ar 2P

Ph

Ph

(S,SS)-RuCl 2

(S,SS)-RuHX (cat)

H2

(R,SS)-RuHX (cat)

H2O

OH OH

S / R: 99/1 S / R: 46/54

(R,SS)-RuCl 2

RuCl 2(±)-XylBINAP(S,S)-DPEN(S,S)-DPEN (S,S)-DPEN

ciclo ( R,SS)

1

ciclo ( S,SS)

13


k(S,SS)

k(R,SS)= 13

Cl

Ru

H2N

ClP Ar2

NH2

Ar2P

Ph

Ph



Introducción

HIDROGENACIÓN DE CETONAS:“TRANSFER HYDROGENATION”

� Versión catalítica de la reacción de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)� Es un proceso redox entre una cetona y un alcohol (que actua como reductor, normalmente

i-PrOH), oxidándose a la correspondiente cetona (acetona)

� Se genera una especie catalítica intermedia tipo M-H de manera análoga a como sucede en la hidrogenación catalítica

R1 R2

O OH+ Cat.

R1 R2

OH

*

O+

H

OMLn

O

LnM

H

R1 R2

O

LnM

H

R1 H

OMLn

R2

H

OMLn

R1 R2

O

LnM

HOH

R1 R2

OH

*

R1 R2

O

X-MLn

OH

XH

precatalizador

Necesaria unabase

O

Review: Gladiali, S.; Alberico, E. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 226.


Introducción

Noyori, R. et al., Chem. Commun. 1996, 233.Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738.

catalizador (1 mol%)

i-PrOH, de -30ºC a reflujoR1 R2

O

R1 R2

OHt-BuOK, (2 mol%)

Ru

ClNH2

NTs

Catalizador

( )n

OH

Me

OH

R1R2

OH

R2

OH

R2

OH

O

OH

R2

OH

R1

96-99 % ee 95-99 % ee 96 % ee 95-99 % ee

99 % ee

97-99 % ee88 % ee


XS

OH

98-99 % ee




ORIGEN DE LA ENANTIOSELECTIVIDAD

Interacción σσσσ(sp 3)-ππππRu

N

N

H

OR

Ph Ph

Ts

HH

H

HH

Puentede hidrógeno

La necesidad de grupo amino primario sugiere interacción por puente de hidrógeno en la segunda esfera de coordinación del metal

MODELO PROPUESTO

Ru(p-cimeno)Cl 2, Ligando

i-PrOH, 30ºCPh Me

O

Ph Me

OHt-BuOK, (2 mol%)

Ligando (R) (R)H2N

Ph

NHTs

Ph

(R) (S)H2N

Ph

NHTs

Ph

(R) (R)TsHN

Ph

NHTs

Ph

tiempo 22h 220h 15d

conversión 100 32 0

ee (conf.) 98(R) 70(S) -


Introducción


OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS

Ph2P

N

O

RuPPh3

ClCl

iPr

Fe

Quiralidad planarLigandos fosfina dadores aumentan reactividad

Pfeffer, M. et al., Org. Lett. 2005, 7, 1247.

P

PRu

Ph2

Ph2

Cl

H2NCl

N

Catalizador extremadamenteActivo (TOF >50000 h -1)

Rigo, P. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3584.



catalizador (1 mol%)

acetona, 25ºc

O t-BuOK, (2 mol%)R1 R2

OH

R1 R2

OH

+ +OHR1 R2

O

R1 R2

OH

+ +

Ru

ClNH2

NTs

Catalizador


RESOLUCIÓN CINÉTICA DE ALCOHOLES

Me

OH

Me2N

Rto: 44%, 98 % eeKrapido /K lento > 30

Me

OH

MeO

MeO


OH


Fe

OH


OH

Rto: 43%, 93 % eeKrapido /K lento = 14

OH

Rto: 49%, 45 % eeKrapido /K lento = 4


Introducción

CONCLUSIONES

� Dialquilcetonas: No se conoce catalizador general

� Reacción limpia y selectiva en la mayoría de los casos.

� Precomplejación del sustrato

� Catalizador: Ru(BINAP)X2

� Cetonas funcionalizadas:

� Cetonas no funcionalizadas:

� El origen de la selectividad en este caso reside en la interacción entre sustrato carbonílico y el ligando diamino

� Catalizador selectivo C=O vs C=C

� Cetonas aromáticas: Ru(BINAP)X2 + DIAMINA QUIRAL +BASE

INORGÁNICA

HIDROGENACIÓN DE CETONAS

� Posibilidad de llevar a cabo la reacción en condiciones MPV


Introducción

� En la reacción de formación del compuesto azometínico no siempre hay conversión completa

� Incompatibilidad con H2O� Equilibrio imina / enamina� Isomería Z / E del doble enlace C=N

� La reducción estereoselectiva es más compleja

� El producto de reducción forma complejos estables con los metales de transición

� Poco desarrollada� No se conoce un catalizador general para esta reacción� Distintos catalizadores según el tipo de función azometínica

� Metal de transición: Ru (II), Rh (I), Ir (I) y Ti (IV)� Ligando quiral

HIDROGENACIÓN DE COMPUESTOS AZOMETÍNICOS


Introducción

R1 R2

NX

H2

catalizador R1 R2

HNX

*

ebthi ta-65Iminas cíclicas 98-995-33Ti

difosfina ta-40Sulfoniminas 82-994-70Rh

difosfina>0-ta

<0-ta

Acil hidrazonas

Iminas

70-964

91-9660-100Ru

iminofosfina

difosfina

ta

ta

0-ta

Iminas

Iminas cíclicas

N-Ariliminas

100

20-40

20-80

75-89

85-94Ir

80-90

Ligando T (ºC)Tipo de sustrato H 2 (atm)Metal ee (%)

ebthi:iminofosfina:

NAr2P

tBu

difosfina:

DUPHOS,

BINAP, BPPM,

DIOP, BDPP...



Introducción

APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE METOLACHLOR

(R)-(S)-XYLIPHOS

PPh2

PAr 2

CH3

Fe

Ar: 3,5-(CH 3)2C6H3

(S)-Metolachlor79% ee

NOVARTIS AG

> 10.000 toneladas / año

N

H2, (80 atm), AcOH

[IrCl(COD)] 2, n-Bu4NI

(R)-(S)-XYLIPHOSCH3O

HN

CH3O

N

CH3O

O

Cl



Introducción

OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS

N

O

P Ir

Ar Ar

Bn

+

Zhou, Q.-L. et al ., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12886.

OMe

Ph2P NIr

Fe

+

Knochel. P. et al ., Org. Lett. 2007, 9, 3089.

catalizador

H2

Ar

NNAr

Ar

HNNAr

*

(1 mol%)

H2 (50 atm)R

NPMP

O

OMeR

HNPMP

O

OMe

P P

H H

tBu tBuRu

CH2Cl2, 50ºC, 24h

Zhang, X. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6360.

Ar Me

NTs

Ar Me

HNTs

(1 mol%)

H2 (75 atm)

P P

H H

tBu tBuPd

F3COCO OCOCF3

CH2Cl2, 40ºC, 24h

Ar=3,5-Me2C5H3

PH PH

H H

tBu tBuPd

F3COCO OCOCF3

Tang, W. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612.

Zhang, X. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3832.



Introducción




2. Hidrosililación



Introducción

HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS

� Consiste en la adición 1,2- de un hidruro de silicio (hidrosilano)� Desde que se descubrió que el catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3) era activo en esta

transformación se han desarrollado numerosos catalizadores quirales basados en Rh(I)

� Algunos ejemplos:

R1 R2

O

R3 Si H

R3

R3

+ Cat.

R1 R2

O

*

SiR33

Elaboraciónacuosa

R1 R2

OH

*

Me

O

+ Ar2SiH2Ligando

Me

OH

(R,R)-DIOP

O

O PPh2

PPh2

Ojima, I. et al ., J. Org. Chem. 1977, 42, 1261.

Rto: 96%; 85%ee

(S)-Amphos

NMe2Ph2P

Payne, N. C. et al ., Inorg. Chem. 1982, 21, 182.

Rto: 98%; 72%ee

[Rh(cod)Cl] 2

(S)-TRAP

N Fe

Ph2P

Me

Me MeMeMe

Me

Fu, G. C. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.

Rto: 97%; 992%ee


Introducción


� Problemas:

R1 R2

O

+THF, 25ºC

MesPhSiH 2

95-99%ee

(2 mol%)

N Fe

Ph2P

Me

Me MeMeMe

Me

Fu, G. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.

� Excesiva dependencia de la enantioselectividad con la naturaleza del diarilsilano

� Los diarilsilanos son reactivos caros (uso estequio métrico)

[Rh(cod)Cl] 2 (1 mol%)Ar 1

SiH2

Ar2 R1 R2

OH

Ar Me

OH

o-Tol 2SiH2

72-96%ee

Alk1 Alk2

OH

MesPhSiH 2

95%ee

OH

HIDROSILILACIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)


Introducción


� Mejora sustancial: Ligandos nitrogenados bidentados

Ar R2

O

+Ph

SiH2

Ph R1 R2

OH

HIDROSILILACIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)

Ligando

[Rh(cod)Cl] 2

NO

N N

O

iPr iPri-Pr-PyboxPyThia

N

HN

SH

CO2Et

Brunner, H. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 337.

Rto: 86-99%; 87-98%ee

Itoh, H. et al ., Organometallics 1991, 10, 500.

Rto: 95-98%; 92-99%ee

� Se elimina la dependencia con respecto a la natural eza del silano

� La hidrosililación de compuestos azometínicos no da buenos resultados (ee maximo 85%)

NOH

+Ph

SiH2

Ph

HNOH

THF, 25ºC

[Rh(cod)PPh 3]

Fe N

O

PPh2 Ph

63%

85% ee

Uemura, S. et al., Chem. Commun. 2001, 2360.


Introducción


� Catalizadores tipo titanoceno:

Ar R2

O

+ PMHSAr R2

OH

HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)

+ PhSiH3

� Catalizador muy activo y estable

� Necesidad de activar el catalizador con nBuLi (se g enera la especie catalítica activa de tipo

hidruro de Ti(III)). Trabajos posteriores permiten emplear PhSiH 3 como activante

� Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato

TiCl

Cl

84-90%

Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5640.

(0.5 mol%)

MeOH, 15ºC84-99 ee%


Introducción


� Hidrosililación de iminas:

R1 R2

NR3

+ PhSiH 3R1 R2

HNR3

HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)

� Catalizador muy activo y estable� Reductor: PhSiH 3

� Dependencia de la enantioselectividad con el sustit uyente en el nitrógeno (ee altos si R 3 = Me, Ar), (ee>50% cuando R 3=Bn)

TiF

F

80-96%

Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 37, 81103.

(1.5 mol%)

MeOH, 15ºC97-99 ee% Ti

H

Especie catalítica (identificada)

97% ee

Me

NHMe

Me

NHMe

93% ee

NH

(S)-nornicotina

99% ee

NHPMP

98% ee

NHPMP

90% ee


Introducción


� Catalizadores basados en hidruro de cobre (I)

Ar R2

O

+ PMHSAr R2

OH

HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)

� Catalizador muy activo (TOF ≈ 50000 h-1) y estable (TON ≈ 20000)

� El catalizador es una especie de hidruro de cobre(I ) generada in situ

� Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato

MeO

MeO P

P

Ar

Ar

Ar

Ar

(R)-3,5-xyl -MeO-BIPHEP

85-99%

Lipschutz, B. H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779.

(0.005 mol%)

Tolueno, -50ºC

88-97% ee

CuCl (0.005mol%),

NaOtBu (0.005mol%)

94% ee

Me

OH

Me

OH

F3C

95% ee 94% ee

OH

92% ee

OH

97% ee

Me

OH

MeO

OMe

Ar = 3,5-Me2C6H3


Introducción


� Hidrosililación de iminas

Ar R2

NP

O

(3,5-Me2C6H3)

(3,5-Me2C6H3)

+


� Hidrosililación de fosfiniliminas� Necesidad de sustituyente voluminoso en el átomo de nitrógeno� Reductor: TMDS (Tetrametildisiloxano)

P

P

Ar

Ar

Ar

Ar

(-)-DTBM-SEGPHOS

O

O

O

O

90-99%

Lipschutz, B.H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2228.

(6 mol%)

Tolueno, 25ºC 94-99% ee

CuCl (6mol%),

NaOtBu (6mol%)

99% ee

Me

NP(O)xilil2

Me

NP(O)xilil2

MeO

95% ee 95% ee

NP(O)xilil2

98% ee

NP(O)xilil2

97% ee

Me

NP(O)xilil2

F

Ar = 3,5- tBu 2-4-MeC6H2

SiO

SiMeO

MeO

OMe

OMeH H Ar R2

HNP

O

(3,5-Me2C6H3)

(3,5-Me2C6H3)


Introducción


� Los sistemas αααα,ββββ-insaturados dan adición 1,4

R1O R2

O

+ PMHS


Válido para ésteres acíclicos, lactonas, lactamas y cetonas cíclicas

P(p-Tol)2

P(p-Tol)2

(S)-p-Tol-BINAP

84-98%

Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9473.

(1 mol%)

Tolueno, 25ºC 90-91% ee

CuCl (2mol%),

NaOtBu (2mol%)

R1O R2

O

� Posibilidad de resolución cinética dinámica de enon as cíclicas quirales racémicas

O

R2

R1

+ PMHS

89-95%

Tolueno, 25ºC91-94% ee

CuCl/(S)-p-Tol-BINAP (10 mol%)

NaOtBu (1.7 eq.), tBuOH (1.7 eq.)

O

R2

R1

Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2892.


Introducción


� Hidrosililación de sistemas αααα,ββββ-insaturados: Variaciones

O

( )n R1+ PMHS


Lipshutz, B. H. et al, Org. Lett. 2002, 4, 4045.

90-99% ee

� Un catalizador más activo para enonas cíclicas

P

P

Ar

Ar

Ar

Ar

(-)-DTBM-SEGPHOS

O

O

O

O

88-96%

(0.1 mol%)

Tolueno, 25ºC

CuCl (1mol%),

NaOtBu (1mol%)

Ar = 3,5- tBu 2-4-MeC6H2

n=0,1

O

( )n R1


Introducción


� Hidrosililación de sistemas αααα,ββββ-insaturados: Variaciones

+ PMHS


Lipshutz, B. H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4789.

87-99% ee

� Único sistema descrito para la hidrosililación 1,4 de nitroalquenos

O2NR2

R1

+ PMHS

55-94%

Tolueno, 25ºC66-94% ee

(S)/(R)-JOSIPHOS (0.1 mol%)

CuOtBu (0.1 mol%)

Carreira, E.M. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4793.

� Único sistema descrito para la hidrosililación 1,4 d e enonas acíclicas

(R)/(S)-JOSIPHOS

Fe PCy2PPh2

91-97%

(1 mol%)

Tolueno, -78ºC

CuCl (2 mol%),

NaOtBu (2 mol%)

R1, R2 = Me, Ph, Bn, CH 2CH2Cy

R1 R2

O

R1 R2

O

O2NR2

R1

R1 = Me, n-Pr, i-PrR2 = Ar, Ar het


Introducción




2. Hidrosililación



Introducción

“Lewis acidic site”Punto de coordinación para la cetonaActivación del electrófilo

“Lewis basic site”Punto de coordinación para BH 3

“Backbone chirality”Información quiral para controlestereoquímico

ADICIÓN 1,2- DE HIDRUROS METÁLICOS

� Oxazaborolidinas: Un catalizador óptimo para la reducción con borano

REDUCCIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS

Cho, T.C. Tetrahedron 2006, 62, 7621.Corey, E.J. et al Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

R N

R

BO

R RR

R

Reviews:

� Primer estudio: Una versión estequiométrica

+ BH3·THF

Itsuno, S. et al. Chem. Commun. 1981, 315.

94% ee

1.25 eq.

H2N

Ph

OH

PhPh

O

2.50 eq.

PhPh

NHB

O

HH3B

Ph

OH

99%

1.00 eq.


Introducción


� El mejor método: Reducción CBS (Corey-Bakshi-Shibata)


Corey, E.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5501.

R1 R2

O

N

B O

Ph

Ph

Me (10%)

BH3· THF, THF, -78ºC R1 R2

OH

Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986

94% ee

R

OH

SMe

OH

97% ee 99% ee

OH

92% ee

Br

OH

91% ee

Me

OH

N

95-99% ee

R2

OH

R1

94-97% ee

OMe

O

Ar

OH

( )n Ph

OH

96% ee

O

OHMeO

OMe

O

97% ee

R2

OH

R1

94-98% ee

Fe R

OH

95-99% ee


Introducción


� Reducción CBS: Mecanismo



PhO

N B

H2BO

RS

RL

MePh

HN B

O

H Ph Ph

Me

BH3

H2O

Interacción estérica mínima

N BO

H Ph Ph

MeH3B

PhO

N B

H2BO

RS

RL

Me

PhH

RL RS

O

RL RS

OBH2

RL RS

OH

La clave del control esteroquímico reside en la dif erencia de volumen estérico de los dos

sustituyentes de la cetona de partida


Introducción


� Reducción CBS: Preparación del catalizador



Es fundamental garantizar la pureza del catalizador para obtener buenos rendimientos y

diastereoselectividades, asi como para garantizar l a reproducibilidad de los resultados

NH

HO

Ph

Ph

MeB(OH)2 N

B O

Ph

Ph

Me

H

O BMe

OH

0.1 mmHg

Tamiz molecular 4ÅTolueno, reflujo

(-MeB(OH)2)N

B O

Ph

Ph

Me

BH3·SMe2Xileno/hexano

N

B O

Ph

Ph

Me

H3B

cristalizaciónN

B O

Ph

Ph

Me

H3B

� Sólido cristalino� Estable durante tiempo prolongado� Se guarda bajo argon durante meses� No es excesivamente sensible a oxígeno y

humedad ambientales (se puede pesar y transferir en atmósfera abierta)

� Se guarda bajo argon durante meses a -40ºC como disolución en tolueno


Introducción


� Reducción CBS: Mejorando el catalizador



� Cuando el catalizador original no proporciona buen resultado

� los dos sustituyentes de la cetona son de tamaño si milar

� El sistema es conformacionalmente muy flexible

� Modulación de la enantioselectividad con el sustitu yente en el átomo de boro

� Empleo de un borano voluminoso (catecolborano) y te mperatura baja

N BO

H Ph Ph

R

97% ee

OHBr

Me

OH

Ar

95-97% ee 91% ee

Cl3C

OH

90% ee

OH

95% ee

OH

MeO NO2

R1 R2

O

N

B O

Ph

Ph

nBu (10%)

catecolborano,THF, -78 a -40ºCºC

R1 R2

OH


Introducción



ADICIÓN A ALQUENOS

Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsi tatea


Introducción

ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS

1. Epoxidación y aziridinación

2. Dihidroxilación y aminohidroxilación

3. Hidrometalación y Carbometalación

4. Hidroformilación

5. Reacción de Heck


Introducción








Introducción

EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS

� Los epóxidos son uno de los intermedios sintéticos quirales más versátiles en síntesis orgánica

� Su reactividad es predecible (la apertura de epóxidos es regio- y diastereoselectiva)

� Permite la preparación de unidades con funcionalidad 1,2

� La reacción consiste típicamente en la adición electrófila de un peróxido catalizada por un metal de transición.

� Alternativamente existe la epoxidación con perácidos orgánicos pero al no necesitar catálisis metálica no se han desarrollado apenas variantes enantioselectivas.

EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS

R2

R1 R3

R4R5 O

OH+

Cat.

R2R1 R3

R4

O

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.Xia, Q.-H. Chem. Rev. 2005, 105, 1603.

Arends, I. W. C. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6250.

Reviews:


Introducción

� Epoxidación de Sharpless:� Epoxidación enantioselectiva de alcoholes alílicos

� Catallizador: Alcóxido de Ti(IV) y (+)- ó (-)-tartrat o de dialquilo (DAT) como ligando quiral

� El complejo Ti(IV)-tartrato es muy sensible a la hu medad. Se incluye tamiz molecular 4Å

� Oxidante: terc-butil hidroperóxido o cumeno hidrope róxido

� Reacción muy eficaz, enantioselectiva y reproducibl e

� Ambos enantiomeros del ligando quiral (tartrato de dialquilo) son comerciales y baratos

� Estereoquímica predecible: Regla nemotécnica:


R1

R3

OHR2

(S,S)-(-)-tartrato

(R,R)-(+)-tartrato

tBuOOHTi(O iPr)4 (5 mol%)

(+)- ó (-)-DAT (5 mol%)

Tamiz 4ÅCH2Cl2, -20ºC

R1

R3

R2

OH

R3

O

R2OH

R1

R3

O

R2OH

R1

(R,R)-(+)-DET

EtO2C

OH

CO2Et

HO

EtO2C

OH

CO2Et

HO

(S,S)-(—)-DET


Katsuki, T.; Sharpless, K.B., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974.


Introducción

� Epoxidación de Sharpless: Mecanismo



Sharpless, K.B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6430.

E

TiTi

O

OO OO

E

OEtO

O

OE

RE

Rgem

RZ

tBu

iPrOiPrO

tBuOOH

RgemHO

RZ

REE

TiTi

O

OOO

E

OEtO

O

OE

RE

Rgem

RZtBu

iPrOiPrO

O

E

TiTi

O

OOO

E

OEtO

O

OE

RE

Rgem

RZ

tBu

iPrOiPrO

Rgem

HO

RZ RE

OTi(O iPr)4

+(R,R)-DET

tBuOOH

E=CO2Et

E=CO2Et

E=CO2Et

tBuOH


Introducción

� Epoxidación de Sharpless: Mecanismo



E

Ti TiO

OO OO

E

OEtO

O

OE

RE

Rgem

RZ

tBu

iPrOiPrO

R2

R1

E=CO2Et

� Intermedio clave para el control estereoquímico:

� Consecuencias:

� El volumen del sustituyente R Z puede influir de manera importante en la reacción

� Sustituyente R E: No influye apenas en la reacción

� Sustituyente R gem: Interacciona con el ligando tartrato (grupo E) y puede influir en la reacción

� Sustituyentes R 1 y R2: Ambos interactúan con el ligando tartrato (reacció n más lenta)

R1 interactúa con el ligando tartrato más que R 2 (posibilidad de resolución cinética)

� Especie catalítica bimetálica (cantidad de metal)

� Posibilidad de efectos no lineales

Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.


Introducción

� Epoxidación de Sharpless:

� Gran espectro de alcoholes alílicos



98% ee

(DET)

OH


OHROH

OHOHR

91-97% ee

(DET)

98% ee

(DET)

98% ee

(DIPT)

99% ee

(DET)

� Influencia de la naturaleza de los sustituyentes: E: nula; gem : media-baja; Z: Elevada

95% ee

(DET)

OH

OH58% ee

(DIPT)

OH

85% ee

(DET)

OH

66% ee

(DIPT)


Introducción

� Epoxidación de Sharpless:

� Alta tolerancia a la presencia de otros grupos func ionales (siempre que no interfieran con el alcohol alílico al interactuar con Ti(IV))



91% e.e.

(DIPT)

OHNC


Ph

OH

BocHNOHO

O

OH

O

Ph

OH

N3

No react.99% d.e.

((+)-DIPT y (-)-DIPT)

99% d.e.

((+)-DET) y (-)-DET)

� Centros estereogénicos adicionales tienen poca infl uencia si están en el sustituyente E pero influyen grandemente en el sustituyente gem ó Z

95% d.e.

((+)-DET) y (-)-DET)

OH

OBn

OTs

OBn

OBn

OH

BnO

67% d.e. ((+)-DET)

No react. ((-)-DET)

OH

OOH

O

BnO

98% d.e.

((+)-DIPT y (-)-DIPT)

92% d.e. ((+)-DIPT)

50% d.e. ((-)-DIPT)


Introducción

� Epoxidación de Sharpless: Resolución cinética de alcoholes alílicos




Rgem

RE

RZ

RHOH

tBuO

OH+

Ti(O iPr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.

Rgem

RE

RZ

RHOH

O

rápido

Rgem

RE

RZ

HHOR

tBuO

OH+

Ti(O iPr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.

Rgem

RE

RZ

HHOR

O

lento

anti- epóxido

sin- epóxido

� Se hace uso de la influencia de los sustituyentes d e un alcohol alílico secundario


Introducción

� Epoxidación de Sharpless: Resolución cinética de alcoholes alílicos




OH

Krapido /K lento =104

Rto alcohol : 57% (99%ee)

Rto epoxido : 41% (99%de)

R1 R2

OHtBu

OO

H+Ti(O iPr)4, (R,R)-(+)-DIPT

CH2Cl2, -20ºC R1 R2

OH+

R1 R2

OH

O

tBu

OH




Me3Si

OH

C5H11




OH





Introducción

� Epoxidación de Sharpless: Aplicación práctica



Sharpless, K.B.; et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 4081.

NHMe

O

CF3

(—)-Fluoxetina

� Antidepresivo� Prozac® (Elli-Lilly)� El isómero ( S) se mantiene en el organismo

durante más tiempo.� Ventas de Prozac® en el año 2000: 2200 millones

de dólares

HO

CF3

OH

Red-Al

DME, 0ºC

1) MsCl, Et3N

2)

89%98%

90%

tBuOOHTi(OiPr)4 kat.,(+)-DET kat.

CH2Cl2, -20ºCOH

OOH

OH

1) PDC, CH2Cl22) NH2Me, NaBH3CN

NHMe

OH

NHMe

O

CF3

(—)-Fluoxetina

87%


Introducción

� Epoxidación de alcoholes alílicos: Otros catalizadores desarrollados



N

O

tBu

OHN

N

O

tBu

O

O OH

Ph

Ph

Yamamoto, H. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, xx , 971 (INTED.

+ VO(OiPr)3

Bolm, C. et al ., Synlett 2000, 899.

+ VO(OiPr)3

Ph

NO

H

HO

+ VO(OiPr)3

Wu, H.-L. et al ., Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2625.

O

O

OOH

Ph Ph

OH

Ph Ph

+ VO(OiPr)3

Adam, W. et al ., Org. Lett. 2003, 5, 725.


Introducción

� Epoxidación de Jacobsen



Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6703.

Mn-SALEN

N N

O OMn

CltBu tBu

tBu tBu

� Epoxidación enantioselectiva general para alquenos

� Catallizador: Sal de Mn(III y un ligando tipo salen

� Oxidante: NaOCl

� Reacción muy eficaz, enantioselectiva y reproducibl e

� Catalizador muy activo (hasta 0.01 mol%)

� Alquenos conjugados y olefinas Z dan los mejores resultados

� Buen comportamiento de olefinas trisustituidas

� El catalizador no es muy robusto (problemas para re utilizar y/o reciclar)

+CH2Cl2 ó MeCNR1 R4

R3

R2

R3

O

R2R3

R1

NaOClMn-Salen


Introducción




Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.

N N

O OMn

CltBu tBu

tBu tBu

+CH2Cl2 0ºCR1 R4

R3

R2

R3

O

R2R3

R1

NaOClMn-Salen

92% e.e. 97% e.e.

O

88% e.e. 72-85% e.e.

Ar CO2Me

78-93% e.e.

R

Me3Si

94% e.e.

O

O

93% e.e.

Ph

92% e.e. 88% e.e.

Ph Me

Ph

95% e.e.

Ph Ph

Me


Introducción




Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.

� Sentido de la inducción: Regla nemotécnica

R1

H H

R2

(S,S)-salen-Mn

(R,R)-salen-Mn

R1

HH

R2

R1 R2

O

R1 R2

O

N N

O OMn

CltBu tBu

tBu tBu

CH2Cl2 0ºC

NaOCl


Introducción

N

NN

HN

O

OH OHPh

CONHtBu

� Epoxidación de Jacobsen: Aplicación práctica



Davies, I. W.; Reider, P. J. Chem. Ind. 1996, 412.

� Fármaco anti-VIH

� Crixivan® (Merck)

� Ventas del fármaco (2002): 780 millones de dólares

MeCN/H2O.

Indinavir

97% e.e. 78%

(dos pasos)

NaOClMn-SALEN (0.7%).

PhCl, 5ºC

O

OH

NH2

O HO

N

Me

H

OH

N

H2O

OH

N

OH

OH

HN

O

Parafina 150ºC

cis-aminoindanol

Reacción de Ritter

Control de regioquímica por

Puente de hidrógeno

Escala: 600 Kg


Introducción

� Epoxidación de Alquenos no funcionalizados: Otros catalizadores



Katsuki, T. et al.

Synlett , 1999, 1157

N N

O ORu

Ph Ph

NO

Cl

Inanaga, J. et al.

Chirality , 2003, 15, 83

OO

LaOO

LaO

O

O

O

tBu

PPh3

O

O

PPh3

tBu

deVries, J. G. D. et al.

Tetrahedron Lett. , 2001, 42, 6919

OO

Yb OiPr

Ph

Ph


Introducción

AZIDIDINACIÓN DE ALQUENOS


� Mucho menos desarrollada, debido a la menor utilida d sintética mostrada por las aziridinas

� Dos posibilidades para su formación:

� Transferencia de nitreno a un alqueno

� Reacción entre diazoalcanos e iminas

Cat.

R1

R4R2

R3PhI N R5+

R1R4R2

R3

N

R5

Cat.

R4N

R3 R5

R1R2N2+


Introducción

AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS


� Transferencia de nitreno a alqueno

� Catalizador de Mn(III)

(0.05 mol%)

Ar PhI N Ts+

Ar

N

Ts

N N

O OMn+

Ph Ph

CH2Cl2, 0ºCPhI+

(5 mol%)CuOTf (6 mol%)

Ar

R1 R2

R3PhI N Ts+

Ar

N

Ts

N N

Cl

Cl

Cl

Cl

CH2Cl2, 0ºCPhI+

Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326.

Komatsu, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3392.� Catalizador de Cu(I)

O

NC98%ee 87%ee 66%ee

CO2Me

92%eePh

Ph

94%ee


Introducción

AZIRIDINACIÓN DE IMINAS


� Reacción entre diazoalcanos e iminas� Catalizador: Ácido de Lewis

� Mecanismo por pasos (¿diastereoselectividad?)

(10 mol%)

HN

R1

R2+

R1

N

R2

R3

O

PhPh

OB

H

CH2Cl2, 25ºC

Wulff, W. D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7185.

� Ejemplo:

MECANISMO:

R3CHN2 H

N

R1

R2

R3

N2

A.L.

Ac. Lewis N

R1

R2A.L.

R3

N2

H

N

R1

MeO

OMe

+ N2CHCO2Et N

MeO OMe

R1 CO2Me

d.r.: 15:1 a 33:1e.e.: 79-93%


Introducción








Introducción

DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS

DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS

Reviews: Adolfsson, H.; Zaitsev, A. B. Synthesis 2006, 1725.

AD-mix

tBuOH/H 2OR1 R4

R3

R2 R1 R4R3

R2

OH OH

N

OH

OMe

NN

N

O

N

H

MeO

NEt Et

Dihidrokinina-phtalazina

(DHQ)2-PHAL

1kg AD-mix: 699.6 g. K3Fn(CN)6293.9 g. K2CO3

5.52g (DHQ)2-PHAL (αααα) o (DHQD)2-PHAL (ββββ)1.04g. K2OsO2(OH)4

N

OH

OMe

NN

N

O

N

H

MeO

NEt Et

Dihidrokinidina-phtalazina

(DHQD)2-PHAL

� Dihidroxilación de Sharpless

� Excelente rendimiento y enantioselectividad

� Ambas formas pseudoenantioméricas comerciales

� Válido para un amplio espectro de olefinas (olefina s conjugadas dan los mejores resultados)

� Empleo de reactivo de osmio



Introducción


DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS� Dihidroxilación de Sharpless: Mecanismo

� Mecanismo: [3+2]

� Paso determinante: Hidrólisis del complejo trioxogl icolato de osmio

� Dos ciclos catalíticos enlazados, uno proporciona a lta enantioselectividad y el otro baja

� La distribución de ambos ciclos depende de la veloc idad relativa entre la hidrólisis y la adición

Sharpless, K.B.; Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1123.

R2 R1

HO OH

R1R2

OOs

O

OO

OOs

O

OOR1

R2L*

OOs

O

OOR1

R2L*

OOs

O

OOR1

R2

O

H2O

L* L*

K2Fe(CN)6O

OsO

OOR1

R2

OR1

R2

R2 R1

HO OH

R1R2

H2O

L*

Ciclo primario

(alta enantioselectividad)

Ciclo secundario

(baja enantioselectividad)

Bajo e.e.

alto e.e.


Introducción



� Dihidroxilación de Sharpless: Predicción de la estereoquímica

RL

RS RM

H

AD-Mix ββββ

AD-Mix αααα

RL

RMRS

H

RLRMRS

H

OH OH

RLRMRS

H

OH OH

AD-mix

tBuOH/H 2O

El sustituyente másVoluminoso se coloca eneste cuadrante


RL

RS RM

H

Barreraestérica

Barrera estérica muy importante

Zona deatracción

Los sustituyentes aromáticos encajan óptimamente

Zonalibre

NW

SW

NE

SE


Introducción





Ph

97%ee

Ph

99%ee

Ph

73%ee

R2 OPMP

R1

91-98%ee

O

Cl

R

86-98%ee

OMeAr

O

95-99%ee

OEt

O

C5H11

95%ee

OEt

O

92%ee

OO

15%ee

OO

88%ee

R SiMe3

91-94%ee

C5H11 Cl

97%ee


Introducción


AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS

Reider, P.J. et al Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3961.

MeO2S

CF3

AD-mix- ββββ

tBuOH/H 2O, r.t.

MeO2S F3C

Me

OHOHH

MeO2S

O

O

CF3

F

F

L-784,512

Inhibidor de COX-2

(antiinflamatorio)

Fase preclínica (Merck)

90%89% e.e.

Escala 500g

� Dihidroxilación de Sharpless: Aplicación práctica (L-784,512)


Introducción



Reviews: Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.O’Brien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326.

� Aminohidroxilación de Sharpless

K2OsO2(OH)4 (4 mol%Ligando (5 mol%)

tBuOH/H 2OR1 R4

R3

R2R1 R4R3

R2

OH NHGp

N

OH

OMe

NN

N

O

N

H

MeO

NEt Et

Dihidrokinina-phtalazina

(DHQ)2-PHAL

N

OH

OMe

NN

N

O

N

H

MeO

NEt Et

Dihidrokinidina-phtalazina

(DHQD)2-PHAL

� Excelente rendimiento y enantioselectividad

� Control eficiente de la regioselectividad en la may oría de los casos

� Fuente de nitrógeno: Gp = Ts (cloramina-T), Ms, Cbz , Boc. Ac

� Válido para un amplio espectro de olefinas (olefina s conjugadas dan los mejores resultados)

� Empleo de reactivo de osmio

+Gp

NNa

Cl


Introducción



Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.

� Aminohidroxilación de Sharpless: Mecanismo

� Mecanismo: Análogo a la dihidroxilación

� La regioselectividad viene controlada por el ligand o, mediante efectos estereoelectrónicos

� El producto (aminoalcohol) puede actuar como ligand o quiral (autocatálisis o pérdida de control estereoquímico)

R2 R1

GpHN OH

R1R2

OOs

N

OO

Gp

OOs

N

OOR1

R2L*Gp

OOs

N

OOR1

R2L*Gp

OOs

N

OOR1

R2

N

Gp

Gp

H2O

L* L*GpNClNa O

OsO

OOR1

R2

OR1

R2

GpHN NHGp

R2 R1

GpHN OH

R1R2

H2O

L*

Ciclo primario

(alta enantioselectividad)

Ciclo secundario

(baja enantioselectividad)

Bajo e.e.

alto e.e.

OsO4 + GpNClNa


Introducción




EtO

O

97%ee 76%ee

OMeO

O

99%ee

98%ee

POEt

OOEt

98%ee

SiMe2Ph

99%ee

OMeMeO

OMe

O

88%ee

O

92%ee

99%ee

OTBSOPh

95%ee

Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.


Introducción



� Aplicación en síntesis:

Sharpless, K. B. PCT Int Appl. 1997, WO 9744316

DHQ, AcNNaBr

tBuOH/H2O

(71%, >98% ee)

PhCO2

iPrPh

CO2iPr

NHAc

OH

PhCO2

iPr

NH

OH

O

Ph1) HCl, H2O2) PhCOCl

OH

H

OBzHO

AcO O

OAcO

O

O

OH

Ph

BzNH

Taxol


Introducción








Introducción

HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS

HIDROSILILACIÓN DE OLEFINAS

Review: Brunner, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2749.

R1

R2

R1 SiR3

R2

*

Cat.+ HSiR3

� Regioselectiva Antimarkovnikov en olefinas disustitu idas

Markovnikov en olefinas monosustituidas

� Mecanismo:

R1

MH SiR3

MH

SiR3

R1

R1R1

SiR3

*

R1

MR3Si

H

R1

Sililmetalación Hidrometalación

HSiR3 + + HSiR3

+ R1 H

R2

*R3Si


Introducción

HIDROSILILACIÓN DE OLEFINAS


R

(0.1 mol%)[PdCl(C 3H5)]2 (0.1 mol%)

Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9887.

THF, 40ºCe.e.: 94-97%

OMe

Ph2P

+ HSiCl3 R

SiCl31) EtOH, Et 3N2) 2) H2O2, KF/KHCO 3

R

OH

MARKOVNIKOV

OSi

Ar

H( )n

(2 mol%)[[Rh(COD) 2]BF 4 (2 mol%)

THF, 40ºC

e.e.: 96-97%

PPh2

PPh2

( )n

Si O

Ar 1) EtOH, Et 3N2) 2) H2O2, KF/KHCO 3

REACCIÓN INTRAMOLECULAR

Ar

OH OH

Bosnich, B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2121.



Introducción

HIDROALUMINACIÓN DE OLEFINAS


OR2

R2

R1

R1

(21 mol%)[Rh(COD) 2]BF 4 (14 mol%)

Rovis, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 532.

THF, 25ºCe.e.: 84-97%+ DIBAL-H

PPh2

PPh2

R1

R2

R2

OHR1

O R1

R1

OR2

(21 mol%)Ni(COD)2 (14 mol%)

Rovis, T. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 5246.

Tolueno, 60ºCe.e.: 97-97%+ DIBAL-H

PPh2

PPh2

R1 R1

OH

OR2



Introducción

HIDROBORACIÓN DE OLEFINAS


Ar

(4 mol%)[Rh(COD) 2]BF 4 (2 mol%)


DME, -78ºC

Regioselectividad: >99%e.e.: 91-94%+

PPh2

PPh2

Ar

BOO

OBH

O

ArMe


Brown, J. M. et al. Tetrahedron: Asymmetry. 1995, 6, 2593.

THF, 20ºC


N

PPh2

Ar

BOO

MeOBH

O



Introducción

HIDROBORACIÓN DE OLEFINAS


Ar


Togni, A et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 931.

DME, 0ºC


Fe PAr2

N

N

Ar = 3,5-(CF3)2C6H3

Ar

BOO

OBH

O

Ar

(2 mol%)Rh(nbd)Cl (1 mol%)

Takacs, J. M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3097.

DME, 20ºC


O

O OP

O

Ph Ph

Ph Ph

NBn

Ph

Ar

BOO

OBH

O



Introducción

CARBOMETALACIÓN DE OLEFINAS

� Un ejemplo:

R1 (1 mol%)

Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1577.

CH3CHCl2, 25ºCRegioselectividad: >99%e.e.: 68-93%

+ R23Al

iPr

Me

ZrCl Cl

iPr

Me

R1

R2

AlR2

R2


O2

R1

R2

OH

HO (1 mol%)

Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2770.

CH3CHCl2, 25ºCRegioselectividad: >99%e.e.: 95%

+ Me3Al

iPr

Me

ZrCl Cl

iPr

Me

AlMe2HOI2

IHO

SÍNTESIS ITERATIVA DEPOLIPROPIONATOS


Introducción








Introducción

HIDROFORMILACIÓN DE ALQUENOS

HIDROFORMILACIÓN DE OLEFINAS

� Mecanismo:

R1R1 H

CHO

*

Cat.+ CO/H2 +

R1 CHO

H

� Regioselectividad: Control por el catalizador

Rh LL

CO

R

H

H

RhL L

CO

Rh

LL

OC

OR

HH

H

RhLL

CO

R

H

CO

H

RhL

LCO

R

Rh LL

CO

OR

H

RCO

H2

R1 CHO

H

Rh

LL

OC

OH

H

H

R

RhLL

CO

CO

RH

H

RhL

LCO

R

Rh LL

CO

OH

R

CO

H2

Rh LL

CO

RH

R

R1 H

CHO

Reviews: Claver, C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2113.Breitt. B. Acc. Chem. Res. 2003, 32, 264.

Landis, C. R. Acc. Chem. Res. 2007, ASAP.

PASO

DETERMINANTE

PASO

DETERMINANTE


Introducción

HIDROFORMILACIÓN DE ALQUENOS

HIDROFORMILACIÓN DE OLEFINAS� Algunos ejemplos:

Ar

(0.1 mol%)[Rh(acac(CO) 2] (0.1 mol%)

Zhang, X. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7198.

Benceno, 60ºC Regioselectividad: 85:5 a 90:10e.e.: 96-99%

O

ON

PPh2

P

Et

Ar

CHO

+ CO/H2 (10 atm)Ar

CHO+

AcO

(1 mol%)[Rh(acac(CO) 2] (1 mol%)

Landis, C. R. et al. Org. Lett. 2007, 9, 2665.

Tolueno, 80ºC Regioselectividad: 102:1e.e.: 98%

N

NP

O

OHN

Ph

HN

O

O

Ph

N

NP

O

ONH

Ph

HN

O

O

Ph

AcO

CHO

+ CO/H2 (10 atm) AcOCHO+


Introducción








Introducción

� Reacción descubierta en 1970 por Mizoroki y Heck

� El catalizador es compatible con medios acuosos

� La primera versión asimétrica (fosfinas quirales co mo ligandos) es de 1989

REACCIÓN DE HECK

REACCIÓN DE HECK

Reviews: Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.Beletskaya, I. P. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3009.

Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176.

R = Aril, alquenilX = Haluro, OMs, OTs

R1 R3

H

R2

+ R-X + Base R1 R3

R

R2

+ BaseHX

Pd(OAc) 2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)Ag 2CO3 (2.0 equiv.)

CO2Me

INMP, 60ºC

CO2Me

H

Shibasaki, M. et al.J. Org. Chem. 1989, 54, 4738.

Pd(OAc) 2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)

Et3N

O

OTf

Benceno, 25ºC

O

Overman, L. et al.J. Org. Chem. 1989, 54, 5846.

46% ee45% ee74% 90%

� Desde entonces se ha desarrollado de forma importan te

� Dos tipos de versiones asimétricas� Reacción intramolecular con transposición del doble enlace reactivo

� Reacción intramolecular (con transposición del dobl e enlace reactivo) generando un centro cuaternario.


Introducción

REACCIÓN DE HECK

REACCIÓN DE HECK

Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.

� Control de regioquímica: Paso de inserción 1,2

� Mecanismo:

� Volumen de los sustituyentes del alqueno

� Interacciones estéricas con los ligandos.

� Control de estereoquímica: Paso de coordinación + i nserción 1,2

PdRX

L L

PdX

L L

RH

R1

PdX

L L

RR1

H

PdHX

L L

PdL2

Et3N

Et3NH+X-

Adiciónoxidante

Coordinación +inserción 1,2

Rotacióninterna

ββββ-Eliminaciónsin

Eliminaciónreductora

L=PR3

R-X

R2

R3

R1

H

R3

R2R2

R3

R

R1 R3

R2*

+

R

R1 R3

R2*


Introducción

REACCIÓN DE HECK

REACCIÓN DE HECK

Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.

� Dos posibles mecanismos para el paso de inserción 1 ,2

� Mecanismo: Control de la enantioselectividad

� La via neutra transcurre por pérdida de coordinació n del ligando bisfosfina quelante

PPd

P

R

X

PPd

P

R

X

PPd

R

X

P

PPd

P

R

X

R1

R3R2

PPd

P

R R1

R3R2

R1

R3R2

R*

R1

R3R2

H

R1

R3R2

HP

PdR

X

P R1

R3 R2

H

PPd

P

R R1

R3R2

R1

R3R2

R*

ee elevado

ee bajo

Via catiónica

via neutra


Introducción

REACCIÓN DE HECK

REACCIÓN DE HECK

Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8477.

� Ejemplos: Reacción intramolecular

OTBDPS

OTfMeO

Pd(OAc) 2 (7 mol%)(R)-BINAP (17 mol%)

K2CO3

THF, 60ºC

(-)-Eptazozina90%

90% e.e.

MeOOTBDPS

MeO

NMe

Shibasaki, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4680.

� Ejemplos: Reacción intramolecular; Resolución cinética

OO

MOMO

TfOH

OTBDPS

Pd(OAc) 2 (20 mol%)(R)-Tol-BINAP (40 mol%)

K2CO3

Tolueno, 100ºC

(+)-Wortmanina(±)

OO

MOMO

H

TBDPSO

AcO

HO

O

O

O

O

MeO

60%96% e.e.87% d.e.


Introducción

REACCIÓN DE HECK

REACCIÓN DE HECK

� Ejemplos: Reacción intermolecular


O


iPr2NEt

benceno, 40ºC

71%93% e.e.

+ PhOTfO Ph

Hayashi, T. et al. Chem. Commun. 1994, 1323.

OMeO2C

MeO2C


Et3N

ClCH2CH2Cl, 40ºC

63%97% e.e.

+

OMeO2C

MeO2CH

PhBr

Ph


Introducción



FORMACIÓN DE ENLACES CARBONO-CARBONO



Introducción

FORMACIÓN DE ENLACES C-C

1. Adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos

2. Reacción aldólica y Mannich

3. Adiciones conjugadas

4. Sustitución nucleófila alílica

5. Reacciones de cicloadición

6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición


Introducción


1. Adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos







Introducción

� Permite preparar alcoholes secundarios quirales

� Ventaja sobre la reducción de cetonas: Formación de un enlace C-C

� Permite la introducción modular de sustituyentes, sin limitación de sustrato (las reducciones enantioselectivas suelen necesitar de sustituyentes aromáticos para dar buen resultado)

� Nucleófilo organometálico más utilizado: Reactivos tipo dialquilzinc.

ADICIÓN 1,2 A ALDEHÍDOS

R1 H

O

R2 ZnR2+

Cat.

R1 R2

OH

*

� Otros organometálicos más reactivos (organolíticos, Grignard, etc.) no suelen ser útiles por reaccionar muy rápido por vía no catalítica, y por tanto sin enantioselectividad.

� Alternativamente se emplean reactivos de Boro, estaño o aluminio u otros metales, inertes frente a aldehidos a menos que sean activados por un catalizador

Review: Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.

ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS


Introducción

ADICIÓN 1,2 A ALDEHÍDOS

R2 ZnR2

B:

R1 R2

OH

*

� Dos posibilidades para la catálisis

� Activación del nucleófilo: catálisis con bases de Lewis que complejan al metal del reactivo organometálico.

� Activación del electrófilo: Catálisis con ácidos de Lewis que se coordinan con el aldehído

R2 ZnR2

BR1 H

O

Los reactivos R 2Zn no reacccionan con aldehidos a menos que una base de Lewis los active (“ ligand acceleration ”)

R2 ZnR2A:

R1 R2

OH

*

A

R1 H

O

R1 H

O

Los aldehídos no reacccionan con reactivos R2Zn a menos que un ácido de Lewis los active



Introducción

CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS� Reacción test empleada:

R1 H

O

EtZn

Et+

Cat.

R1 Et

OH

*

NOH

C8F15

C8F15

Me

80-98% ee (S)

Bolm, C. et al., Chem. Eur. J. 2005, 11, 945.

N HNOMe

O

O

76-99% ee (S)

Seto, C.T. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7505.

OH

N

87-99% ee (R)

Ha, D.-C. et al., Org. Lett. 2002, 4, 3759.

OH

NH

S tBu

O

70-96% ee (R)

Quin, Y. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 1373.

NOH

Ph

Ph

Me

85-99% ee (S)

N OH

O

98-99% ee (R)

Nugent, W. A.Org. Lett. 2002, 4, 2133

Soai, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111

NMe2OH

93-99% ee (S)

Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071

NMe2

SH

93-99% ee (S)

Van Koten, G. et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6521

� Algunos ejemplos (más de 100 en la bibliografía)

Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.



Introducción

CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS

� A favor:

R1 H

O

R2 ZnR2+

Cat.

R1 R2

OH

*

� Reacción altamente enantioselectiva

� Reacción bastante general en cuanto a la variabilid ad estructural en el electrófilo

� Suele ser necesaria muy poca carga de catalizador ( 0.1 – 0.02 mol%)

� Reacción muy rápida

� Ligandos (aminoalcoholes) accesibles y baratos, ade más de fácilmente modulables

� En contra:� Falta de generalidad en cuanto a la variabilidad es tructural en el organometálico (Ar 2Zn y

R2Zn secundarios y terciarios no suelen dar buenos re sultados y se necesita modular el catalizador)

� Reactivos de zinc no comerciales (sólo Me 2Zn, Et2Zn y Ph 2Zn)

� Sólo son reactivos los nucleófilos tipo R 2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones)

� Complicados de preparar

� Pérdida de un equivalente de nucleófilo



Introducción


� Un aspecto a contemplar: autocatálisis

N

NR

CHO

Pr i Zn iPr+

N

NR

OH

89-96% ee

(90% ee, 2 mol%)

N

NR

OH

Tolueno, 0ºC

Wynberg, H. J. Macromol. Sci. Sect. A 1989, 26, 1033.

N

CHO

Pr i Zn iPr+

N

OH

96% ee

(90% ee, 2 mol%)N

OH

Tolueno, 0ºC

Hori, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 982.



Introducción


� Otro aspecto a contemplar: Efectos no lineales

>998050302010

>99>99>99

998580

e.e. (cat.) e.e. (prod.)

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028

CHO

EtZn

Et+

OH

Tolueno, 0ºC

NMe2OH

(5 mol%)

(+)-NLE

e.e

. P

roducto

e.e. catalizador

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 0

� La formación de un complejo L 2Zn meso estable (no catalítico) explica este importante (+)-NLE



Introducción

CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS� Reacción test empleada:

R1 H

O

EtZn

Et+

Cat.

R1 Et

OH

*

OZnROZnR

PO

Me2N NMe2

PO

Me2N NMe2

98-99% ee (R)

Ishihara, K. et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 6474.

O

O

O

Ph Ph

O

Ph Ph

TiOiPr

OiPr

95-99% ee (S)

Seebach, D. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 99

NTi

N OiPr

OiPr

CF3SO2

CF3SO2

97-99% ee (S)

Ohno, M. et al., Tetrahedron. 1992, 48, 5691

OO

TiOiPr

OiPr

96-99% ee (S)

Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651

� Algunos ejemplos



Introducción

CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS

� A favor:

R1 H

O

R2 ZnR2+

Cat.

R1 R2

OH

*

� Reacción altamente enantioselectiva

� Reacción bastante general en cuanto a la variabilid ad estructural en el electrófilo y más general que el caso anterior en cuanto a variab ilidad estructural en el nucleófilo

� Elevados TON y TOF (0.001 – 0.0001 mol%)

� En contra:

� Ligandos complejos y caros

� Presencia de especies multimetálicas; mecanismo no completamente esclarecido

� Reactivos de zinc no comerciales (sólo Me 2Zn, Et2Zn y Ph 2Zn)

� Sólo son reactivos los nucleófilos tipo R 2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones)

� Complicados de preparar� Pérdida de un equivalente de nucleófilo



Introducción

CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS� Empleo de reactivos de Grignard:

R2 ZnR2

dioxano

R1 R2

OH

� Se genera un reactivo R 2Zn por transmetalación con ZnCl 2 empleando dioxano para secuestrar el MgX 2 formado

R2MgX + ZnCl 2

87-96% ee

R1 H

OOO

TiOiPr

OiPr

, (10 mol%)

Et2O, -78ºC

MgX2 • dioxano

Seebach, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1008

Knochel, P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3311

Et2Zn

85-98% ee

R1 H

O

, (0.8 mol%)

Tolueno, 0ºC

BEt 3

� Empleo de organoboranos:

TIPSOBEt2

TIPSOZn

2

NTi

N OiPr

OiPr

CF3SO2

CF3SO2 TIPSO R1

OH

� Se genera un reactivo R 2Zn por intercambio de metal con Et 2Zn



Introducción

CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS� Un ejemplo a nivel industrial: L-694,458

Cvetovich, R. J. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6575.

� Inhibidor de elastasa neutrófila humana

� Tratamiento de COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) como fibrosis quística o enfisema pulmonar

� Fase preclínica (Merck)

� Activo via oral

CHOO

O

NHTf

NHTf

(5 mol%)

Ti(O iPr)4 (5 mol%)

Tolueno, 0ºC+ (nPr)2Zn

98%

Escala

>600g

O

O

OH

93% ee

N

OO

N

NMeHN

O

O

OO

EtEt

L-694,458



Introducción

ALQUINILACIÓN DE ALDEHÍDOS� Empleo de reactivos de zinc:

� Se genera un reactivo RZnMe por desprotonación del acetiluro

� El ión acetiluro es mejor nucleófilo y se transfier e antes que el grupo metilo

R1 H

OR2 H+

Cat.R1

OH

*R2

+ Me2Zn

Et

TsHN

Ph

OH

Et

88-92% ee (S)

Wang, R. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5747

Me

HO NMe2

Ph

96-99% ee

Carreira, E., M. et al., Acc. Chem. Res.. 2000, 33, 373

O

OTi

OiPr

OiPr

88-98% ee

Chan, S.C. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12636

N

PhPh

OH

79% ee (R2=Ph)

Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651

N

O

ROH

PhPh

Fe

88-98% ee

Bolm, C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3002



Introducción

ALQUINILACIÓN DE ALDEHÍDOS

� Empleo de reactivos neutros

� El ión acetiluro se genera por desprotonación in situ introduciendo una amina terciaria como base

� Un ácido de Lewis activa al elecrófilo

R1 H

OR2 H+ R1

OH

R2

Me

HO NMe2

Ph

Et3N, Tolueno, 60ºC

, Zn(OTf) 2

96-98% ee

Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687.

� Empleo de organoboranos

R1 H

OPh BMe2+ R1

OH

Ph

HNB

O

Ph Ph

Ph

Tolueno, -78ºC

93-97% ee




Introducción

ALQUINILACIÓN DE CETONAS

R1

O

O

OR2R3 H+ R1

HO

O

OR2

R3

HO NMe2

OTBS

O2N


, Zn(OTf) 2

81-94% ee

Jiang, B. et al., Org. Lett. 2002, 4, 9687.

� Se genera un centro cuaternario

� Estudios muy limitados

Me

O

Ph H+ Me

HO

Ph

N N

OH HOtBu tBu

tBu tBu

Tolueno, 0ºC

, ZnMe2

71% ee

Cozzi, , P. G.. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2895.



Introducción



Ar R

OPh H+

Ar R

HO

Ph

OH

SHN

O O


, Cu(OTf) 2

88-97% ee

Chan, A. S. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5057.

� Catalizador de cobre


Introducción



CF3

O

NH

OMe

Cl

MgCl+OH

CF3

NH

OMe

ClPh

N

Me

OZn

Bu t

THF/Tolueno, 25ºC

98% ee

Reider, P. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 711.

� Aplicación industrial: Efavirenz

Efavirenz

80%

O

CF3

NH

O

Cl

� Inhibidor de transcriptasa inversa del VIH

� Tratamiento de SIDA

� Nombre comercial: Sustiva® (Merck)


Introducción

ADICIÓN 1,2 A COMPUESTOS AZOMETÍNICOS

� Reacción más complicada�La función azometínica tiene mucha menor electrofil ia que los correspondientes compuestos

carbonílicos.

�Esto permite (u obliga) emplear reactivos organomet álicos más enérgicos (organolíticos y Reactivos de Grignard), aunque los reactivos de dia lquilzinc también son útiles en este contexto.

�La formación de la imina por condensación no siempr e es cuantitativa

� Isomeria Z/E del doble enlace C=N

� Isomeria imina/enamina

�Tendencia de las iminas enolizables por la αααα-desprotonación frente a adición


� Claves para el control estereoquímico

�Control de isomería Z/E�Capacidad del ligando quiral para acelerar la reacc ión de adición en su presencia frente a la

reacción de fondo no catalítica�Control de los proceso dinámicos de coordinación li gando-metal (el ligando, normalmente

bidentado, ha de permanecer unido en todo momento al metal), así como de la naturaleza de las especies reactivas (estado de agregación)

Friestad, G. K. et al., Tetrahedron 2007, 63, 2541.Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407.

Enders, D. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895.

Reviews:


Introducción

ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS


� Reactivos de zinc:

R1 H

NX

R2 ZnR2+

Cat.

*R1 R2

HNX

OHN

Ph

O

X = P(O)Ph2

85-87% eeSoai, C. et al.,

Chem.Commun. 1992, 1097

H N

OH

X = P(O)Ph2

78-94% eeBeresford, K. J. M.

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6041

NH OH

Ph Ph

X = P(O)Ph2

78-94% eeGong, L.-Z. et al.

Chem. Eur. J. 2004, 10, 1481

NOH

X = P(O)Ph2

75-93% eeTanner, D. et al.

J. Org. Chem. 1997, 62, 7364

N N

Cl ClCl Cl

X = CHO88-91% ee

Gong, L.-Z. et al.Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2901

OH

OH

3,5-(CF3)2C6H3

3,5-(CF3)2C6H3

X = CHO71-94% ee

Gong, L.-Z. et al.Synlett 2005, 615


Introducción

ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS


� Reactivos de litio:

R1 H

NPMP

+ R2LiCat.

*R1 R2

HNPMP

Me2N O

OMe

Ph

40-64% ee

Tomioka, K. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4429

N

O

N

OEt Et

tBu tBu

51-82% eeDenmark, S. E.

J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797

NN

75-83% eeItsuno, S. et al.

Tetrahedron 1995, 6, 1507

� Reactivos de grignard:

R1 H

NS

OON

+ MeMgBr

NMe2

NMe2

14-86% eeAlexakis, A. et al.

Eur. J. Org. Chem. 1995, 4835

N

O

N

OEt Et

Ph Ph

76-87% ee

Tolueno, -95ºC.R1 Me

HNS

OON

Toru, T. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8941.


Introducción

ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS


N

MesMes

PPh2tBuO O

X=Ts86-96% ee

Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12055

R1 H

NX

R2 ZnR2+ Cu(OTf)2, ligando

*R1 R2

HNX

P

PO

Charette, A.B. et al.J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260

X=Ts89-99% ee

FePPh3

NH2

Wang, M.- C. et al.Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2531

X=P(O)Ph2

84-97% ee

Tolueno, 0ºC

� Catálisis con cobre


Introducción



EtO2C H

NPMP

EtZn

Et+ (10 mol%)

EtO2C Et

HNPMP

80% eeTolueno, -40ºC

� Catálisis con titanio

N N

O OtBu tBu

N N

Ti

63%

R1 H

N

MeO

R2 ZnR2+ Hf(OiPr) 4 (10 mol%)

R1 R2

HN

MeO

91-97% ee

Tolueno, -0ºC

� Catálisis con Hafnio

NH

iPr

O

HN

OH

MeO

O

NHnBu

Bn

76-98%

(10 mol%)

Hoveyda, A. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 417.

Kozlowski, M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 2659.


Introducción



H

NMeCl

Li+ NHMeCl

N

O

N

OEt Et

tBu tBu

THF/Tolueno, 25ºC

40% ee>99% ee tras crist.

Wald, S. A. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2331.

� Aplicación industrial: Desmetilsibutramina

80%Desmetilsibutramina

Fármaco anti-obesidadFase clínica I (SEPRACOR)

HMeO

NP

Ph

Ph

O

+ Me2Zn

P

PO


96% ee

Charette, A. B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260.

� Aplicación industrial: Rivastigmina

76%

Rivastigmina

Tratamiento de la demencia producida por Parkinson

Exelon® (Novartis)

MeMeO

HNP

Ph

Ph

O

MeO

NMe2

N

O

Et

Me

Tolueno, 0ºC


Introducción



+ R2MRh(acac)(C 2H4)2

Ligando

� Organometálicos menos básicos: Organoboranos, organoestannanos, reactivos de titanio

� Catálisis con rodio

R1 H

NX

*R1 R2

HNX

OMe

PPh2

X=Ts, R2M = R2SnMe3

92-96% ee

Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 976

PPh2

PPh2

O

O

O

O

X=ArSO 2, R2M = R2Ti(O iPr)3

86-96% ee

Hayashi, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6125

O

OP NH

PMP

X=Me2NSO2, R2M = R2B(OH)2

87-95% ee

Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2789

Ph

Ph

X=Ts, R2M = (R2BO)3

96-99% ee

Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13584

N

O

NHBoc

PPh2

X=Ts, R2M = (R2BO)3

66-94% ee

Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8128

NBn

Ph2P

Ph2P

X=P(O)Ph2, R2M = R2B(OH)2

88-94% ee

Ellman, J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1092


Introducción

ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS


+ Cat.

� Las características estructurales propias del grupo alilo hacen de esta reacción un caso particular.

O

R H

�Empleo de organometálicos menos básicos (alilborano s, alilsilanos, etc.)

�Distinto curso mecanístico

� El producto obtenido (alcohol homoalílico) es sintéticamente versátil

M

OH

R *

OH

R *

Ox. OH

R *

O

�Alternativa a la reacción aldólica tipo acetato

Denmark, S. E. et al., Chem. Rev. 2003, 103, 2763.Hoveyda, A. H. Et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 1262.

Reviews:


Introducción



� Mecanismo: Dos alternativas según el modo de activación

O

R *

M

LnMcat

O

R H

HH

H R

O

M

LnMcat

O

R H

McatLnM

ACTIVACIÓN DEL ELECTRÓFILO POR ÁCIDO DE LEWIS


Introducción



LnXMcat

O

R H

M

O

R *

McatLn

LnMcat

LnMcat

O

R

H

McatLnO

H

R

O

R *

M

XM

XM

ACTIVACIÓN DEL NUCLEÓFILO POR TRANSMETALACIÓN


Introducción




OH

OH+ Ti(O iPr)4

92-95% ee

Umani-Ronchi, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7001

+ Cat.O

R H SnBu3

OH

R *

O

O

OBH

O

COOHOMe

OMe O

84-93% ee

Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490

PPh2

PPh2+ Ag(OTf)

93-98% ee


N

O

N

OEt Et

Ph Ph

Ph Ph

ZnTfO OTf

88-94% ee

Umani-Ronchi, A. et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 145

N

O

Bn

N

O

Bn

RhCl Cl

77-89% ee

Nishiyama, H. et al., Chem. Commun. 1999, 131


Introducción

ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS


� Regioselectividad: ¿ AN ó AN’ ?

+Cat.O

R HMMe

OH

R *Me

*

MMe

R H

O

OH

R *Me

MMe

R H

OAN

AN’

� Diastereoselectividad: ¿sin o anti?

+Cat.O

R HMMe

OH

R *Me

*

MMe

R H

OAN’

OH

R *Me

*+

sin anti


Introducción



� El mecanismo controla la regio- y diastereoselectividad

AN’

HMe

R H

O

SnBu 3

McatLn

OH

R

Me

OH

R

Me

Interacción gauche(independiente de la geometria del alqueno)

sin

HMe

H R

O

SnBu 3

LnMcat anti


AN’


McatLnO

H

RMe

H

M MeLnXMcat LnMcat Me

La transmetalación ocurre conIsomerización del doble enlace ( trans )

OH

R

Me

anti


Introducción




+O

R HSnBu3Me

OH

R

Me

O

O

OBH

O

COOHOMe

OMe O

d.r.: 90:10 a 97:3ee (sin ): 89-94%


+

OH

R

Me

(20 mol%)

EtCN, -78ºC

68-99%

+

O

HMeO

O

SnBu3Me

OH

Me

MeO

O

75 (85% ee)

Mikami, K. et al., Tetrahedron. 1993, 49, 1783

+

OH

Me

MeO

O

(10 mol%)

CH2Cl2, -60ºC

53%

OH

OH

TiCl 2(OiPr)2 (10 mol%)

25 (16% ee)



Introducción




+O

R HSi(OMe)3Me

OH

R

Me

PPh2

PPh2

d.r.: 92:8 a 96:4ee (anti ): 98-97%

Yamamoto, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3701.

+

OH

R

Me

(3 mol%)

MeOH, -20ºC

77-99%


AgF (3 mol%)


Introducción

ALILACIÓN CATALIZADA POR BASES DE LEWIS


� Modo de activación:

Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488

N

N

H

HP

O

N(CH2)5 N

PO

Me MeN

N H

H

+O

R1 HSiCl3R2

NP

N

NO

+O

Ph H SiCl3

OH

Ph

91% ee

(7 mol%)

DIPEA, CH2Cl2, -78ºC

67%

SiO

H

RMe

H

O

Cl

Cl

P

NR2NR2NR2 Formación de un complejo de

silicio hipervalente

(5 mol%)

DIPEA, CH2Cl2, -78ºC

78-89%

OH

R

Me

d.r.: >88:1ee: 90-98%

Denmark, S. E. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6161.


Introducción

REACCIÓN DE NOZAKI-HIYAMA


� Catálisis por cromo:

Review: Furstner, A. Chem. Rev. 1999, 99, 991.

2 CrX2 CrX3R R'

OCrX2R'CHO

TMSClMn

MnX2

R X R CrX2

R R'

OTMS

� Nucleófilo: Reactivo de alquil-Cr(III)

� Se genera por síntesis directa desde Cr(II) (proces o redox favorecido por la proximidad energética entre estados de oxidación (II) y (III) en el cromo

� Coreductor: Mn(0) que regenera Cr(II) oxidandose a Mn(II)

� TMSCl: Aditivo que permite la liberación del catali zador de Cr(III) y que permite la reacción catalíti ca


Introducción

REACCIÓN DE NOZAKI-HIYAMA



Cozzi, P. G. et al. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 551.

N N

OH HOtBu tBu

tBu tBu

+O

R H Br

OH

R

90-98% ee

(10 mol%)CrCl 2 (10 mol%), Mn, TMSCl

THF, -78ºC

75-91%

Umani-Ronchi, A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3357.

NH

O

N

N

O

Ph

tBu

+O

R HBrMe

OH

R

Me

d.r.: 77:23 a 80:2082-96% ee

(12 mol%)CrCl 2 (10 mol%), Mn, TMSCl

THF(MeCN, 25ºC

69-98%


Introducción


1. adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos







Introducción

REACCIÓN ALDÓLICA

� Dos posibilidades para la catálisis�Catálisis por ácidos de Lewis

�Formación de enolatos metálicos con ligandos quiral es

REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH

� La reacción más estudiada: Reacción de Mukaiyama

�Diastereoselectividad

�Enantioselectividad

�Presencia de isómeros Z/E en los éteres de enol de partida

Reviews: Wong, C.-W. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352.Mahrwald, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.

+O

R1 H R2

X

OSiR33

OH

R1 X

R2

O

**

Cat.

� Control de la estereoquímica:


Introducción

REACCIÓN ALDÓLICA DE MUKAIYAMA: MECANISMO


ACTIVACIÓN DEL ALDEHÍDOPOR ÁCIDO DE LEWIS

LnXMcat

O

R H

OTMS

OMe

Me

O

R OMe*

McatLnO

Me

*

LnMcat O

OMe

Me

LnMcat O

O

R

H OMe

Me

O

McatLnO

H

R

OMe

Me

TMSO

R OMe*

O

Me

*

TMSX

TMSX

LnMcat

HMe

H R

O

MeO

LnMcat

OTMS

O

R H

McatLn

TMSO

R OMe*

O

Me

*

OTMS

OMe

Me O

R H

ACTIVACIÓN DEL ÉTER DE ENOLPOR TRANSMETALACIÓN

� Geometria del complejo RCHO-LA� La geometria del enolato no influye

apenas� Efectos gauche: volumen del LA

� La geometria del enolato es determinante

� Conformero silla más estable


Introducción

REACCIÓN ALDÓLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS


+O

R1 H SR3

OTMS

R2

OH

R1 SR3

R2

O

**Cat.

NNSn

TfO OTf

Me

R2 = H: 79-93% eeR2 = Me: d.r.: 87:13 a 99:1; ee: 93-99%

Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9805

O

OTi

Cl

Cl

Mikami, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7039

N

O

N

O

Bn BnSn

TfO OTf

Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10859

R1CHO = piruvato de etiloR2 = H: 98% ee

R2 = alquilo: d.r.: 99:1; ee 96-99%R2 = H: 81-96% ee

R2 = Me: d.r.: 70:30; ee 86-98%

NTs

BO

OMe

MeO OH

R2 = H: 81-92% eeR2 = Me: d.r.: 70:30 a 90:10; ee: 80-89%

Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8290

N

O

N

O

Ph Ph

CuF6Sb SbF6

N

R2 = H: 92-99% eeR2 = Me: d.r.: 86:14 a 97:3; ee: 88-97%

Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5814

ACTIVACIÓN DEL ALDEHÍDO POR ÁCIDO DE LEWIS


Introducción



ACTIVACIÓN DEL ALDEHÍDO POR ÁCIDO DE LEWIS

OEt

OTMS

O

O+

91% ee

Wu, , F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6412.

� Aplicación industrial: Ezetimibe

90%

Ezetimibe

AntihipercolesterolémicoEzetrol® (Schering-Plough)

N

O

FBnO

OH

F

O

O

CO2Et

HO

OBn

(4 mol%)

O

OBn

NBH

O

O

NaphO 2S

CH3CN/THF, -78ºC


Introducción



+O

R1 H R2

OSnBu3OH

R1 R2

OO

OAgOTf

41-95% ee

ACTIVACIÓN DEL ÉTER DE ENOL POR TRANSMETALACIÓN

+O

R1 H Ph

OTMS TMSO

R1 Ph

O

P

PPdCl2

PhPh

PhPh

+

O

R1 H OTMS

OOP

P

p-Tolp-Tol

p-Tolp-Tol

CuF2

THF, -20ºC

(10 mol%)

Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.

46-73% ee DMF/H2O, 25ºC

(5 mol%)AgOTf (5 mol%)

Shibasaki, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.

(2 mol%)

Et2O, -78ºC O

OO

R1

OH

85-95% ee



Introducción

OTRAS REACCIONES ALDÓLICAS


+O

R1 H Ph

OSiCl3Me

OH

R1 Ph

O

Me

N

NP

O

N

Me

Me

d.r.: 3:1 a 18:184-96% ee

REACCIÓN DE MUKAIYAMA CATALIZADA POR BASES DE LEWIS

CH2Cl2, -20ºC

(15 mol%)

Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2333.

Via:

O

SiO

H

RH

Me

O

Cl

Cl

PR2N NR2

NR2

Ph


Introducción



+O

R1 H R2

O

O

O O

O

O OLa

Li

Li

Li

(20 mol%)

THF, -30ºC R2

O

R1

OH76-99% ee

Shibasaki, M. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1871

REACCIÓN ALDÓLICA DIRECTA: CATÁLISIS BIMETÁLICA

O

O O

O

O OLa

Li

Li

Li

Ácido de LewisActiva al electrófilo

BaseGenera el enolato


Introducción



+O

R1 HCH3NO2

O

O O

O

O OLa

Li

Li

Li

(3 mol%)

THF, -40ºCNO2R1

OH

88-95% ee

Shibasaki, M. et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2657

REACCIÓN NITROALDÓLICA

79-91%


Introducción



+O

R1 HNO2R2

O

O O

O

O OLa

Li

Li

Li

SiEt3

SiEt3

SiEt3Et3Si

Et3Si

Et3Si

(3 mol%)

THF, -40ºC

R2R1

OH

NO2

d.r: 97:3-98:295-99% ee

Shibasaki, M. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7388

REACCIÓN NITROALDÓLICA

79-83%


Introducción

REACCIÓN DE MANNICH


� Análoga a la reacción aldólica

� La reacción más estudiada: Reacción en condiciones tipo Mukaiyama

�Menor electrofilia de la función azometínica�Tendencia a la enolización�Problemas de isomeria Z/E y de tautomería imina/ena mina�A favor: La presencia de un único par de electrones sin comp artir en el átomo de

nitrógeno hace que, una vez controlada la geometría del doble enlace C=N, la geometría del complejo imina-ácido de Lewis queda p erfectamente definida

Friestad, G. K. et al. Tetrahedron 2007, 63, 2541.Marques, M. M. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 348.

Reviews:

+N

R1 H

X

R2

X

OSiR33 NH

R1 X

R2

O

**

XCat.

� Carácterísticas diferenciales

� Los sistemas catalíticos diseñados para la reacción aldólica son en general aplicables a la reacción de mannich


Introducción

REACCIÓN DE MANNICH: EJEMPLOS


+N

R1 H

HO

OMe

OSiMe3

Me

Me

NH

R1 OMe

O

OH

O

OZr

O

O

80-98% ee CH2Cl2, -45ºC

(5 mol%)

Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10049.

+N

H

OMe

RO

O

Ph

OSiMe3NH

RO2C Ph

O

MeOP

PPd

OH2

OH2

PhPh

PhPh

53-99% ee DMF, 25ºC

(5 mol%)

Sodeoka, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2474.

+

N

H

Ts

EtO

O Ph

OSiMe3 NH

EtO2C Ph

OTs

P

PMLn

PhPh

PhPh

M=Ag(I), Cu(I), Ni(II)30-98% ee THF, 0ºC

(5 mol%)

Letcka, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548.


Introducción









Introducción

ADICIÓN CONJUGADA

ADICIONES CONJUGADAS

� Control regioselectividad:

� Disminución de ∆∆∆∆E

Coordinación de aceptor con A.L.

Nucleófilo blando

Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829Sibi, M. P. et al. Tetrahedron, 2000, 56, 8033

Reviews:

+ Nu-R1 X

O

*R1 X

ONuCat.

Aceptor conjugado Nucleófilo

LUMO LUMO

HOMOHOMO

Coeficientes orbitálicos

Acroleína Acroleína protonada

H

O 0.51

- 0.48- 0.39

0.59

LUMO 2.5 eV

H

O 0.37

- 0.7- 0.09

0.60

H

LUMO - 7eV

OMXn


Introducción

ADICIÓN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS


� Introducción de la información quiral: Ligando quir al complejado al reactivo organometálico

�Nucleófilos: cupratos formados in situ

�Ligandos internos : Se emplea un complejo de cobre(I) quiral

+ R2-MR1 X

O

*R1 X

OR2Cat.

+ RLi

O

( )n

O

Et( )n

MeNCu

N

Ph

ee: 58-97%Et2O, -78ºC

Rossiter, B. E. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4455.

+ MeMgIPh

O

Ph

OMeSCu

NMe2

ee: 76%Et2O, 0ºC

Van Koten, G. et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6135.


Introducción



�Nucleófilos: cupratos formados in situ

�Ligandos externos : Los ligandos fosforamidito aceleran considerablem ente la reacción

+ R2-MR1 X

O

*R1 X

OR2Cat.

+ Et2Zn

O

*

O

Et

CuX, ligando

O

OP NMe2

ee: 63%


OP

OO

Me2N

O

Me2N

O

ee: 63%

Sharpless, K. B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1050

O

OP N

Ph

Ph

ee: 63%



Introducción



� El método de Feringa

+ R1 X

O

*R1 X

OR2

O

OP N

Ph

Ph

R2 ZnR2

� Permite trabajar con enonas cíclicas y acíclicas y otros compuestos carbonílicos α,βα,βα,βα,β-insaturados� Da excelentes rendimientos y enantioselectividades� Se ha estudiado la reacción tandem adición conjugad a/alquilación� Se ha aplicado con éxito en síntesis totales

O

O

O

PhPh

Zn2

H

O SiMe2Ph

+( )4

( )3 CO2Me

O

O

O

PhPh

Zn2

H

O SiMe2Ph

+( )4

( )3 CO2Me

Tolueno, -40ºC

Cu(OTf) 2

O

OP N

Ph

Ph

Tolueno, -40ºC

O

O

O

PhPh

CO2Me

HOH SiMe2Ph

H( )3

( )4

AcO

CO2Me

HOH

H( )3

( )4

O

(-)-Éster metílico de PGE 1

Cu(OTf) 2

Feringa, B. L. et. al. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 346.

Feringa, B. L. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5841.


Introducción



� Organoboranos como nucleófilos: El método de Hayash i

+ R2B(OH)2R1 X

O

*R1 X

OR2

PPh2

PPh2

� Permite trabajar con enonas cíclicas y acíclicas y otros compuestos carbonílicos α,βα,βα,βα,β-insaturados� Da excelentes rendimientos y enantioselectividades� Tolerante con medios acuosos� Reactivos organometálicos de boro son de escasa bas icidad y toleran un gran número de otros

grupos funcionales

THF/H2O, 25ºC

Rh(cod)Cl

Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829


Introducción



O O

Me

+ PhB(OH)2

40% ee>99% ee tras crist.

Hayashi, T. et al., Org. Lett. 2005, 7, 2285.

� Aplicación industrial: Tolterodina

80%

Tolterodina

Fármaco para el tratamiento deLa incontinencia urinariaDetrol® (Pfizer, genérico)

PPh2

PPh2

Dioxano/H 2O, 60ºC

(3 mol%)Rh(acac)(C 2H4)2 (3 mol%)

O O

Me

Ph

OH

Me

Ph

NiPr2


Introducción

REACCIÓN DE MICHAEL


� Introducción de la información quiral:

�Catálisis por sales de amonio cuaternarias (quirali dad en el contraión del enolato)

�Catálisis por ácidos de Lewis quirales (quiralidad en el aceptor conjugado)

+R1 X

O

* X

OR1

R2

Y

O

*Cat.

R2 OM

Y


Introducción



� Catálisis por sales de amonio cuaternarias :

EWG NO2R1O

O

R3+R2

EWGO2N

RO2C R2

R3

de: 82-99ee: 92-99%THF, 25ºC

Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 105.

NH

OR

N

OH

EWGO2N

RO2C R2

R3

de: 64-99ee: 89-99%THF, 25ºC

N

N

OR

OH

H

O

R1

O

+ R2

O

( )n

O

R1

O

( )n

O

R2N

N

H

Et

ONN

O

N

N

H

Et

MeO OMe

ee: 88-99%Tolueno, 25ºC

Jorgensen, K. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5672.


Introducción



� Catálisis por sales de amonio cuaternarias: Catális is en transferencia de fase

R

O

+Cl

OCO2

tBu

( )n

R=1-adamantoyl

N+

Cl_

H N

OR

ee: 75-97%

Jorgensen, K. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6551.

R1 NO2 + R2 CO2R3

CO2R3

N

Ar

Ar

+Br

_

Ar = 3,5-(3,5-(CF 3)2C6H3)2C6H3 de: 42-48%ee: 88-99%Cs2CO3

Tolueno, 0ºC

Maruoka, K. et al. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 526.

CO2R3

CO2R3

O2N

R2

R1

(1 mol%)

OCO2

tBu

( )n

O

R

(3 mol%)

K2CO3

O-Xileno/CHCl 3, -20ºC


Introducción



� Catálisis por Ácidos de Lewis

R

O+ NC

O

O

Fe Fe

Ph2P

PPh2

ee: 84-93%

Oto, Y, et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295

+ PhNO2R1 R1

O O

N

O

N

OEt Et

Ph Ph

PhPh

ee: 58-82%CH2Cl2, -40ºC

Ji, J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 102

NO2

Ph

R1

O

R1O

(5.5 mol%)

(1 mol%)

Benceno, 3ºC

(Mg(OTf) 2 (5 mol%)

NCO

O

R

O


Introducción



NO2O

O

OMe

+

88% ee

Barnes, D. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097.

� Aplicación industrial: Atrasentan

79%

Atrasentan

Antagonista de receptor de endotelina (cancer de mama y

próstata)Xinlay® (Abbot)

N

OMe

OO

HOOC

CONBu2

O

CO2Et

N

O

N

O

CH2Cl2, 35ºC

(4 mol%)

Mg(OTf) 2 (4 mol%)O

CO2Et

NO2

MeO OO


Introducción

REACCIÓN AZA-MICHAEL


R

O

NH

O

Ph

N N

O O

tBu

Bu t

Bu t

tBuAl

X

ee: 60-97%CH2Cl2, -40ºC

Jacobsen, E. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313

(1 mol%)

R

O

NH

O

Ph

N3

+ HN3

N R

OO

N

N

O

N

O

ee: 95-99%CH2Cl2, -40ºC

Sibi, M. P. et al. Org. Lett. 2001, 3, 4181

(2 mol%)

Mg(ClO 4)2 (2 mol%)+ BnNHOH

N R

OO

N

NHOBn

Ph

Ph


Introducción

REACCIÓN SULFA-MICHAEL


Ar1 Ph

O

NH

N

OH

ee: 27-91%Tolueno, -20ºC

SkarŜewski, J. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5235.

(2mol%)+ Ar 2SH

O

SH+

R1( )n

N

N

H O O

N

N

H

MeO OMe

Et Et

N N

Ph

Ph

ee: 41-99%

Tolueno, 25ºC

Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 338

(1 mol%)

Ar1

Ar 2S

Ph

O

O

S R1( )n


Introducción









Introducción

REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO

SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA

� Mecanismo

+ NuR1 R2

X

*R1 R2

NuCat. Pd(0)

� Adición oxidante: Pd-X antiperiplanar� Intermedio ππππ-alilo quiral (no tiene por qué ser configuracionalm ente estable)� Ataque del nucleófilo al C menos sustituido� Estereoquímica del ataque del nucleófilo

Nucleófilo blando Nucleófilo duro

�Nucleófilo blando: anti al Pd�Nucleófilo duro: sin al Pd

[Pd]

[Pd]

[Pd]

X

[Pd]

R1

R1

R1

NuR1 XR1

Nu

Nu

[Pd]

[Pd]

[Pd]

X

[Pd]

R1

R1

R1

NuR1XR1

Nu

[Pd]

R1

Nu

Nu

Marshall, J. M. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3163.Trost, B. M. et al. Chem. Rev. 1996, 96, 395.

Trost, B. M. et al. Adrichimica Acta. 2007, 40, 59.Stoltz, B. M. Chem. Asian. J. 2007, 2, 1476

Reviews:


Introducción



� Un sistema privilegiado: Ligando de Trost

+R1 R2

OCO2Me

R1 R2

BnO OBn

OO(7 mol%)

[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)

Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6520.

BnO OBn

O O

NH HNOO

PPh2 Ph2P

Cs2CO3, CH2Cl2, 0ºC ee: 92-98%

+( )n

OCO2Me

( )n

MeO O

O

OMe

(7 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)


MeO OMe

O ONa

NH HNOO

PPh2 Ph2P

Hex4NBr, CH2Cl2, 0ºC ee: 97-99%

�Nucleófilos carbonados: Enolatos estabilizados


Introducción



OAc

+

88% ee

Zhang, F. et al., Org. Lett. 2004, 6, 3775.

� Aplicación industrial: MSG0028

89%

MSG0028

Inhibidor de Receptor de Glutamato (antipsicótico)

Fase preclínica (Merck)

O

H2N CO2H

CO2H

F

CO2Et

CO2EtF

(5 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)EtO OEt

O O

F

NH HNOO

PPh2 Ph2P

NaH, Hex4NBr, CH2Cl2, 25ºC


Introducción



+OAc

O(7 mol%)



O

NH HNOO

PPh2 Ph2P

DME, 0ºC ee: 95%

R1

R2

O

R1

R2

O(7 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)


NH HNOO

PPh2 Ph2P

CHCl3, 0ºC ee: 91-97%

�Nucleófilos carbonados: Enolatos no estabilizados

1) LDA2)

1) NaHMDS2) O Cl

O

R1

O

R2

O

O


Introducción



OAc(7 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)


NH HNOO

PPh2 Ph2P

ee: 98%

�Heteronucleófilos

+( )n

OCO2Me

( )n

N

O

O(7 mol%)



NK

O

O

NH HNOO

PPh2 Ph2P

Hex4NBr, CH2Cl2, 0ºC ee: 94-98%

+ AcONa

OCO2Me

Hex4NBr, CH2Cl2, 0ºC


Introducción



morfina


�Un ejemplo en síntesis: Morfina

+MeO

OH

Br

CHO

OMe

O

Br

OHC

MeO2C

(3 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (1 mol%)

TrocO

CO2Me

PhPh

NH HNOO

PPh2 Ph2P

Et3N, CH2Cl2, 0ºC

ee: 92%72%

O

MeNH

OH

OH


Introducción



� Un sistema privilegiado: Ligando de Trost

NH HNOO

P PPh

Pd

Ph


�Origen del control estereoquímico: Rigidez conforma cional del intermedio Pd-alilo

Pd

R2R1

H H


Introducción



� Otros sistemas: Aprovechando el mismo diseño

Pd

N

O

N

OEt Et

tBu tBu

R1R2

Pd

R2R1

H H

+R1 R2

OCO2Me

R1 R2

BnO OBn

OO(10 mol%)

[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (5 mol%)

Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339.

BnO OBn

O O

N

O

N

OEt Et

tBu tBu

Cs2CO3, CH2Cl2, 0ºC ee: 91-95%


Introducción









Introducción

CICLOADICIÓN DIELS-ALDER

REACCIONES DE CICLOADICIÓN

� Una de las reacciones más empleadas en síntesis total� Numerosas variantes asimétricas� La mayoría basadas en el empleo de ácidos de Lewis quirales

�La coordinación del dienófilo con el ácido de Lewis disminuye la Energia de su LUMO

�El ácido de Lewis cataliza la cicloadición

Dienófilo Dieno

LUMO LUMO

HOMOHOMO

Acroleína Acroleína protonada

H

O 0.51

- 0.48- 0.39

0.59

LUMO 2.5 eV

H

O 0.37

- 0.7- 0.09

0.60

H

LUMO - 7eV

OMXn

+R1 EWG

R2

EWG* *

R1

ERG*

Cat.ERG

R2

Reviews: Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668.Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558.

Shea, K. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 820.Corey, E. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650.


Introducción



� Control enantioselectividad:

�Geometría de la complejación con el ácido de LewisR1 X

OA.L.

R1 X

OA.L.

vs

O

OF3B

Me

O

OF3B

MeMe

MeO

OBF3

Me

Me∆∆∆∆Gº = 5 kcal/mol ∆∆∆∆Gº = 5.4 kcal/mol

Solución: Quelación

R1 N

O

A.L.

O

O

�Rigidez conformacional: La complejación con el ácid o de Lewis facilita las cosas

H

O∆∆∆∆Gº = 4-9 kcal/mol

H

O

s-trans s-cisH

O∆∆∆∆Gº = 8-12 kcal/mol

H

O

s-trans s-cis

A.L.

A.L.


Introducción




O

+R1

R2 CHOR1

R2(5 mol%)

Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3808.

NB

OPh

Ph

H

HTfO

CH2Cl2, -78ºCee: 95-99%

+R1

O

ON

O R1

R1

R2

HH

NO

OO

(5 mol%)

Corey, E. J. et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289.

Tolueno, -50ºC ee: 97-99%

O

O OTi

OAr Ar

Ar Ar

Cl

Cl

Ar=3,5-Me 2C6H3

(5 mol%)

Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728.

CH2Cl2, -50ºC ee: 94-99%+R1

O

ON

O

R1

HH

NO

OO

N

O

N

O

Ph PhMg

Cl Cl


Introducción



� Reacción intramolecular:

(5 mol%)

Evans, D. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7582.

CH2Cl2, 25ºCde: >95%ee: 89-97%

O

ON

O

R

( )n

N O

O OH

R

H

( )n

N

O

N

O

tBu tBuCu

TfO OTf

� Tipo 1:

� Tipo 2:

(20 mol%)

Nicolaou, K.C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1829.

Tolueno, -10ºC

de: >95%ee: 91%

TPSO

O

O O

PMBO

C8H15

O

O

O

TPSO

C8H15

OPMBO

O

p-Tol

p-Tol

Al iBu

90%

92%


Introducción



� Reacción transanular:

Cat (20 mol%)

Jacobsen, E. N. et al. Science. 2007, 317, 1736.

Tolueno, 25ºC

ee > 95%90%endo-

O

O

H

H

H

H

OO

NB

OPh

Ph

HF

HTfO

95%


Introducción

CICLOADICIÓN HETERO DIELS-ALDER



O

R+

OTBS

Me

Me

O

R O

Me

Me

(3 mol%)

Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2398.

N

OCr

O

SbF6

Me

Tolueno, 25ºC ee: 90-96%

2) TFA

1)

� El ácido de Lewis coordina con el (hetero)dienófilo

� El estado de transición es asimétrico: Puede competir un proceso en cascada.

X

R+

X

R*

Cat.X = O, NR

E.T. Calculado para la HDA entre butadieno y acetaldehido


Introducción

CICLOADICIÓN HETERO DIELS-ALDER



+R2

R1

OMe

NTs

HEtO2C OTMS

O

R

OEtPhO2S

(3 mol%)

Ghosez, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2617.

N

O

N

O

tBu tBuCu

TfO OTf

Tolueno, 0ºC e.e.; d.e: >95%

+N

OTBS

Ph

R1

O

ON

OR2

R2N

EtO2C

R1

R1

Ts(1 mol%)CuClO 4 (1 mol%)

Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3121.

THF, -40ºC e.e.; d.e: >95%

+O

EtO

R

SO2Ph

O

ON

O

HN

Ph

O

R2

R1

(3 mol%)

Wada, W. et al. Tetrahedron. 1996, 52, 1205.

O

O OTi

OPh Ph

Ph Ph

Br

Br

THF, -78ºC e.e.; d.e: >95%

PTol2

PTol2


Introducción

CICLOADICIONES DIPOLARES


� Dipolos:

+N

R1H

Ph O OR2 ONPh OR2

R1

(10 mol%)

Jorgensen, K. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3845.

Tolueno, -40ºC e.e.; d.e: >95%

R1 R2

NR3 O

O

OAl Me

Ph

Ph

NitronasR1 R2

NR3

R4

R5

Iluros de azometinoR1 R2

O

R3

R4

Iluros de carboniloR1 R2

NR3 N

R4

Iminas de azometino

NR1 O

Óxidos de nitrilo

NR1 NR3

Iminas de nitrilo

� Estructura alílica

� Estructura alénica

� Algunos ejemplos:DEMANDA ELECTRÓNICAINVERSA

Reviews: Jorgensen, K. A. et al. Chem. Rev. 1998, 98, 863.Coldham, I. et al. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.


Introducción



+N

R1H

Me OR2

O

N

N

O

R3 R4

R4

N

O

R2

N

O

N

R3R4

R4

R1

Me

(10 mol%)Cu(OTf) 2 (10 mol%)

Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 718.

CH2Cl2, 25ºCd.r: 85:15 - 96:4e.e.: 95-99%

N

O

N

O


CHIRAL RELAY

+N

R1

R3 EWGCO2Me

R2

NH

R2

R3

R1

EWG(10 mol%)Zn(OTf) 2 (10 mol%)

Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6272.

Et3N, THF, -20ºCd.e: >95%e.e.: 61-94%

N

O

N

O

Ph Ph


Introducción



OMe

O

CHN2

O

O

OMe

O

N

OO

O

(5 mol%)

Suga, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14836.

CH2Cl2,25ºC

exoe.e.: 96%

N

O

Ph

N

N

O

Ph


Rh2(OAc) 4 O

OMe

O

O

ON

O

+ R2

O

N

N

O

PhNR1 O O N

N

O

NPh

R2

R1(10 mol%)MgI2 (10 mol%)

Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5366.

CH2Cl2, 25ºCd.e. >95%e.e.: 79-99%

N

O

N

OCHIRAL RELAY


Introducción









Introducción

CICLOPROPANACIÓN

OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN

� Mecanismo:

LnMcat

N2

McatLn

McatLn

N2McatLn

McatLn

[2+2]

N2

R+

R

Cat.


Introducción


Reissig, H.U. et al. Chem. Eur. J. 1997, 3, 614.

CH2Cl2, 0ºC

d.r.: 70:30-95:5e.e.: 92-96%

N

O

N

O

tBu tBu


+ N2CHCO2R2


CICLOPROPANACIÓN

R1

CO2R2R1

(0.1 mol%)

Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.

CH2Cl2, 25ºC

d.r.: 100:1-5:1e.e.: 69-90%

N N

O O

tBu

Bu t

But

tBuRu

Py Py

+ N2CHCO2R2R1

CO2R2R1


Introducción


CH2Cl2, 0ºC

88%

N

O

N

O

tBu tBu

� Aplicación industrial: Tranilcipromilo

+ N2CHCO2tBu


CICLOPROPANACIÓN

Ph

Ph

CO2tBu

Tranilcipromilo

Antidepresivo(Parnate®) (Smithkline Beecham)

Actualmente genérico Ph

NH3Cl

Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.


Introducción

(5 mol%)

Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13410.

NaI, THF/Tolueno, -55ºC

e.e.: 84-97%

OO

O

O

OO

O

O

OO

O OLa

Li

Li

Li

� Ciclopropanación via iluros de azufre:

+


CICLOPROPANACIÓN

R1 R2

O

R1 R2

O

(CH3)2S CH2

O

91-99%


Introducción

(2 mol%)

Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9720.

Sin disolvente, 22ºC

e.e.: 99%

O

O

tBu

Mo

N

Me

Ph

MetBu

iPr

� Desimetrización de dienos:


METATESIS

O

O

93%

Cat. ( 2mol%)

Sin disolvente, 22ºCe.e.: 98- 99%

O

R

( )n

( )n

R

O

93%


ROM + RCM


Introducción

O

OiPr

Mo

iPr iPr

N

iPr

iPr

iPr

Me

Ph

MeiPr

iPriPr


METATESIS

(5 mol%)

Benceno, 50ºC

95%

� Aplicación industrial: Tipranavir

O

PhO

Ph

Tipranavir

Inhibidor de proteasa (antirretroviral)Tratamiento del VIH

(Aptivus®) (Boehringer-Ingelheim)

O

Ph

O

OH

EtHN

S

O

O

CF3


e.e.: 91%


Introducción


REACCiÓN DE PAUSON-KHAND

Reviews: Shibata, T. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2328.Gibson, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1800.

� Descubierta en 1973

� Estequiométrica en Co2(CO)8

� Rendimientos y selectividades moderados excepto en reacciones intramoleculares

� Versiones catalíticas recientes

R2R1

R6

R5

R4

R3

+

OR5

R6

R4R3

R1

R2

Co2(CO)8

OO

OCH3CN, 75ºC

91%

Co2(CO)8

CH3CN, 75ºC

64%

Co2(CO)8PhAcN

AcN

Ph

O

Br Br

H


Introducción



� Mecanismo:

Co2(CO)4

Co Co

COCOOC

OC

CO

R1R2

R3Co Co

COOC

OC

CO

R1R2

R3

O

Co Co

COCO

CO

OC

OC

CO

R1 R2

Co Co

COCOOC

OC

CO

R1 R2

R3

Co Co

COOC

OC

CO

R1R2

R3

O

Co2(CO)8

R2R1 CO

R3

CO

Inserción

Co-C

Ataque a

CO

Adición

oxidante

Eliminación

reductora

Eliminación

reductora

O

R1

R2R3

¿¿CO??


Introducción

(5 mol%)

Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11688.

CO (14 psi), Tolueno, 90ºC

e.e.: 74-96%

TiCO

CO



R1

XR2

R2R3

70-94%


X

R1

R3

R2

R2O

(5 mol%)[Rh(COD)Cl] 2 (2 mol%)

Chan, A. S. C. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1750.

Cinamaldehidoalcohol t-amilico, 100ºC

e.e.: 69-91%

PPh2

PPh2

O

O

O

OR1

XR2

R2R3

69-83%

X

R1

R3

R2

R2O

Rh cataliza la descarboxilacióndel aldehido y la PKR


Introducción

Jeong, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6771.

AgOTf (12 mol%)CO (1 atm), THF, 90ºC e.e.: 84-96%

PPh2

PPh2



R1

X

40-80%


X

R1

H

O(9 mol%)

[Rh(COD)Cl] 2 (3 mol%)

Shibata, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852.

CO (1 atm), Tolueno, reflujo

e.e.: 82-98%

P(pTol) 2

P(pTol) 2

R1

XR2

R2R3

51-81%

X

R1

R3

R2

R2O

(9 mol%)[Ir(COD)Cl] 2 (3 mol%)

Catalisis- Sintesisestereocontrolada

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