CARCINOGNESIS Y MUTAGNESISLuisa Fernanda Alvarado Andrea Melissa Hidalgo Pinzn Dayana Paola Plazas Chala Liseth Katherine Velasquez Martnez Carlos Leonardo Sierra MartnezUNIVERSIDAD COLEGIO MAYOR DE CUNDINAMARCA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE BACTERIOLOGA Y LABORATORIO CLNICO Bogot D.C

CARCINOGNESISProceso por el cual se produce una neoplasia. Este se relaciona por lo general con una proliferacin anormal.

MUTAGNESISProceso en el cual, como consecuencia de los efectos de un mutgeno, se produce alguna alteracin en el ADN

FASES DE LA CARCINOGNESIS

INICIACIN:Exposicin a un agente carcingeno Unin irreversible al ADN Activacin de un protooncogen

Agentes Fsicos Qumicos Virales

Clula con potencial para comportarse como clula maligna

Activacin de la clula por un microambiente

Carcingenos fsicos

Radiaciones

Lesin del gen que codifica para la P53

Carcingenos qumicos

Grasas poliinsaturadas

Tropismo por el nitrgeno de la guanina

Carcingenos virales

VPH

Introducen oncoproteinas

PROMOCINy

Crecimiento tisular con formacin del tumor Participan los factores de crecimiento y sus receptores respectivos Los promotores actan en: Transduccin de seales intercelulares. Control de crecimiento y diferenciacin. Como mediadores de la accin de factores de crecimiento.

y

y

PROGRESINy

Las clulas adquieren la capacidad para invadir tejidos. Las clulas atraviesan los lmites de su hbitat y se extienden hacia todos los tejidos cercanos. Se alcanza una inestabilidad cariotipica que es resultado de:La acumulacin de mutaciones en el ADN . La accin de los carcingenos capaces de daar el ADN. Alteracin en la funcin de p53.

y

y

METASTASISy

Como aumenta el metabolismo celular, aumentan los requerimientos de lo cual conlleva a una AN IO NES IS TUMORAL

Se inicia un proceso en cascada Culmina con la migracin de clulas neoplasicas a travs de vasos linfticos o sanguneos

Agentes involucrados en la metstasisClulas endoteliales y Quimiotaxis y Liberacin de protenas estimuladoras de proliferacin celular y Oxido ntricoy

MECANISMOSDegradadan la matriz intercelular Degradacin de matrices metaloproteasa s Alteran la membrana basal Perforan vasos sanguneos

Migracin celular

ACTINA

MIOSINA

EXCESO DE ANT ENOS Evasin de la respuesta inmune DEFICIENCIA PROTENA B7 (HLA) HLA INEXISTENTE

MOLEC LAS DE ADHESIN CEL LAR

ONCOGENES Y PROTONCOGENESPROTOONCO EN en que codifica para protenas que participan en el crecimiento celular y la diferenciacin, al producir factores de transcripcin, molculas de sealizacin celular, entre otros Es un gen dominante que ha sufrido una mutacin y puede generar cncer. Protena que se obtiene por la traduccin de oncogenes, que participan en el crecimiento y diferenciacin celular

ONCO E N

ONCOPROTEN A

ANTI-ONCO ENES

enes supresores de tumores (recesivo)

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES Se conocen algo ms de 60 proto-oncogenesEstimulan normalmente la divisin celular, como hecho fundamental para mantener la vida.

20 genes supresoresson los encargados de contrarrestar a los protooncogenesFrenando las ciclinas y dejando ms tiempo a las clulas en fase G1,para dar oportunidad a los mecanismos de reparacin del genoma.

De ellos depende el desarrollo embrionario la cicatrizacin de las heridas la reposicin de las clulas, que normalmente envejecen y mueren, luego de cumplida su diferenciacin.

Induciendo a la apoptosis o muerte celular programada

De protooncogen a oncogeny

Existen dos procesos de activacin de los protooncogenes: por la accin de virus oncognicos (oncogenes virales) o en tumores no producidos por virus (oncogenes celulares). Los oncogenes se dividen en grupos en funcin de las propiedades bioqumicas que presentan sus productos proticos: y 1. Factores de crecimiento. y 2. Receptores. y 3. Transductores de seales. y 4. Activadores de la transcripcin. y 5. Relacionados con la regulacin del ciclo celular. y 6. Reguladores de la apoptosis.

y

1Rgin reguladora

2

protooncogen

3

Insercin Delecion Mutacin puntual (transicin o transversin) Duplicacin Translocacin sobreexpresin

Protena con funcin alterada

4

Incremento en la sntesis de protena mutada

CANCER DE COLN

CANCER DE COLON

Tumores benignos POLIPOS ADENOMATOSOS

Inicialmente Microscpicos

Aumentan de tamao

Clulas de plipo caractersticas anormales de clulas cancerosas

MUTACIONES EN MULTIPLES GENES CONTRIBUYEN A LA PROGRECION DEL CANCER DE COLON.

POLIPOSIS ADENOMATOSA COLNICA FAMILIAR

La mayora de canceres son espordicos

FAP Predisposicin gentica

Aparicin de centenares de plipos en el colon y el recto Si estos plipos no se extirpan

Uno o mas pueden sufrir transformacin maligna. Si estos plipos no se extirpan

Familias con FAP DEFECTO EN EL EN APC

En clulas de tumores que aparecen espordicamente hay mutaciones en el APC

GEN APC

Existen mutaciones del APC en las personas que que no tienen FAP.

Su inactivacin es uno de los primeros pasos para la progresin del cncer colorrectal.

Personas con FAP heredan una copia defectuosa del APC

La inactivacin aumenta la taza de divisin celular y conduce a la formacin de plipos.

MECANISMO DE ACCION DEL APC

RAS

Las mutaciones en una forma ras

K-Ras2 N- Ras H-Ras

Son frecuentes en carcinoma de colon,. pulmn y pncreas Son hallados en melanomas y canceres hematolgicos. Son poco comunes en tumores humanos.

Las mutaciones impiden que hidrolice el GTP por lo que la va se activa de un modo constitutivo.

Mut i l us r , urr li s s r s ut i s

L s r t s r uci s r l r t cogen r s nor l se encuentr n entro e embr na celular. l

Cuando ras muta, la rotena codificada enva continuamente seales estimuladoras

De all enva seales: -factores e crecimiento. - ivisi n celular.

Incluso cuando el factor de crecimiento esta ausente.

Papel importante para estimular la formaci n crecimiento de nue os asos sanguneos Que suplan de oxigeno nutrientes al tumor

La hipoxia activa a Ras

Los tumores en su interior aparte de la hipoxia, tambin tienen un pH bajo

DCCDeleciones en el Carcinoma de Colon

y

El rea del cromosoma 18 que se observa que se pierde reside entre 18q21.3 y el telmero.

y

La expresin del gene del DCC se ha detectado en la mayora de tejidos normales, incluyendo la mucosa colnica.

Tipos de

utacio es observadasy y y

Eliminacin homocigtica del extremo 5 Mutacin puntual en uno de los intrones inserciones del DNA dentro de un fragmento de 170 bp inmediatamente despus de uno de los exones.

PROTENAy

La protena del DCC es una protena de transmembrana de la superfamilia de inmunoglobulina y tiene caractersticas estructurales comunes con ciertos tipos de molculas de adherencia celular, incluyendo la molcula de adherencia de las clulas nerviosas (NCAM).

DCC Y APOPTOSISy

y

Se ha demostrado que el DCC induce apoptosis en la ausencia de unin con el ligando. Bloquea la apoptosis cuando esta unido a la netrina-1.

DCC Y CASPASASy

Es un substrato de la caspasa, y una mutacin del sitio en el cual la caspasa-3 rompe al DCC suprime totalmente el efecto pro-apopttico del DCC

DCC COMO PROT I A S P SORA P OT PRESORA DE T MORESy

El DCC puede funcionar como una protena supresora de tumores induciendo apoptosis durante la metstasis del crecimiento tumoral ms all de la fuente de sangre local.

GEN MSH2

GEN MSH2El gen MSH2 es un gen implicado en el Cancer Colorrectal (CCR).

GEN MSH2y

Esta localizado en el cromosoma 2 en el brazo corto, regiones p21 y p22.

GEN MSH2El gen tiene 3.307 pb y cuenta con 16 exones en total. y Las mutaciones a nivel de exones mas importantes son: y Exon 3: que cuenta con 451pb en donde ocurren cambio de pb y Exon 9: que cuenta con 656 pb en donde ocurren delecciones al igual que el exon 10. y Exon 10: que cuenta con 1.031 pby

GEN MSH2Mutaciones nombradas en las investigaciones son: y Corrimientos del marco de lectura. y Mutaciones que cambian el sentido y Defectos en los sitios de splicing.y

GEN MSH2Su funcion es participar de un complejo de reparacion post replicacion de ADN llamado MMR . y Es el encargado junto a otros genes de codificar para productos que corrigen los pares de bases mal aparejados .y

GEN MSH2

GEN MSH2y

El producto de este gen esta muy implicado en la correccion de ADN relacionado con microsatelites.

GEN MSH2Los microsatelites son segmento de AND de 1 a 5 nucleotidos que se repiten a lo largo de todo el material genico. y Debido a la estructura repetitiva de estos microsatelites ocurren errores en el proceso de replicacin. y Estos errores son corregidos por MSH2 (MMR)y

Gen MSH2La inestabilidad de microsatelites es una perdida de la estabilidad genomica en la que se encuentra alterada la longitud de estos microsatelites. y Este descubrimiento es muy importante ya que nos da un indicio de la falla en el control genico.y

TERATOGNESISy

Termino utilizado para referirse a cualquier clase de malformacin o anomalas que se hayan presentado in tero ( deformacin, retraso mental, muerte intrauterina).

Estas alteraciones son causadas por factores conocidas como teratgenos, los cuales pueden ser fsicos, qumicos, infecciosos o algn tipo de estado carencial que al aparecer durante el estado fetal y produce una alteracin morfolgica o funcional en el periodo postnatal.

TALIDOMIDAAgente teratgeno y Comercializada desde los aos 50 prara tratar hiperemesis gravdica y Se recetaba para uso durante los tres primeros mesesy

Efectos sobre el fetoy

Este medicamento evita o disminuye la capacidad de formacin de vasos sanguneos, lo cual afectar principalmente las extremidades del feto.

Ameliay

ausencia total de uno o varias extremidades.

Focomeliay

la ausencia de los segmentos medio y proximal de las extremidades, de manera que las manos y/o los pies se insertan en la cintura escapular y/o pelviana

REFERENCIAShttp://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol24_2_05/ibi08205.htm y Toledo Gonzales Darwyn. La inestabilidad en microsatlites: algunos aspectos de su relacin con el cncer colorrectal hereditario no-polipoide. Rev Cubana Invest Biomed 2005;24(2) y http://www.iconcologia.net/catala/reculls/2008/febrer/080227_limfoma_dm.pdf y http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Transcript/Summary?db=core;g=ENSG00 000095002;r=2:47630108-47789450;t=ENST00000233146 y http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/AH003235.1?ordinalpos=1&itool=EntrezSyst em2.PEntrez.Sequence.Sequence_ResultsPanel.Sequence_RVDocSum y http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-perl/gbrowse/hapmap27_B36/#search y http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/oncogene-sp.html y Juan Carlos Raya Prez. Las bases moleculares del cncer. Acta universitaria. Enero-abril. 2006. y Judith Meza, Aldo Montao, Alvaro Aguayo. Bases moleculares del cncer. Revista Investigacin Clnica. Vol 58 N 1. enero febrero. 2006. y L. Maldonado, N. Santos y Ma Cura. TEMA 16: Neoplasias: Bases moleculares. Biologa del crecimiento. Diciembre de 2006. Revisado en Enero de 2008. y A. PREZ-LANDEIRO, M. A. ALLENDE-BANDRS, M. J. AGUSTN FERNNDEZ, et al. Teratognesis: clasificaciones. 2002y

GRACIAS