Capitulo 13. Compuestos 1 4-Difuncionalizados
23
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 13. Compuestos 1,4-difuncionalizados. 13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales. 13.2. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales. 13.3. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. 13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. 13.5. Problemas. Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a un sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el análisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados. 13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico. R 1 O R 2 O Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico O R 2 1 4 1,4-diCO R 1 O El equivalente sintético del sintón aniónico es enol o enolato del compuesto carbonílico (capitulo 9) y el equivalente sintético del sintón catiónico es α-bromo- carbonilo (capitulo 12) R 1 O R 2 O Sintón equivalente sintético R 1 OH o R 1 O R 2 O Br enol enolato 298
-
Upload
maria-diazgranados-jimenez -
Category
Documents
-
view
34 -
download
3
description
sintesis organica
Transcript of Capitulo 13. Compuestos 1 4-Difuncionalizados
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 13. Compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electroflicos no naturales. 13.2. Empleo de sintones nucleoflicos no naturales. 13.3. Sntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizacin de la
AGF. 13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. 13.5. Problemas.
Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintn lgico y a un sintn ilgico. A continuacin, se estudiarn cuatro metodologas para el anlisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados. 13.1. Empleo de sintones electroflicos no naturales
La desconexin de este tipo de sustratos conduce a un sintn lgico, el sintn aninico, y a un sintn ilgico, el sintn catinico.
R1
O
R2
O
Desconexin de un compuesto 1,4-dicarbonlico
O R2
1 41,4-diCO
R1 O
El equivalente sinttico del sintn aninico es enol o enolato del compuesto carbonlico (capitulo 9) y el equivalente sinttico del sintn catinico es -bromo-carbonilo (capitulo 12)
R1
O
R2
O
Sintn equivalente sinttico
R1
OH
oR1
O
R2
O
Br
enol enolato
298
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo, el siguiente cetoster es un compuesto 1,4-dicarbonlico que puede presentar dos desconexiones:
Sntesis No1:
OH
Oi. (COCl)2, DMFii. Br2
Cl
O
BrEtOH
OEt
O
Br
O
Et3NMe3SiCl
OSiMe3
OEt
O
Br+TiCl4
O
OEt
O
Sntesis No2:
299
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Ambas sntesis son viables, pero la segunda emplea menos reactivos. Esta estrategia se aplic en la sntesis de la metilenomicina (antibitico):
O
O
CO2H
metilenomicina
Anlisis retrosinttico:
O
CO2Et
,O
O
CO2Et
1,4-diCO
OO
Br+
CO2Et
O
CO2Et
IGF
O
CO2Et
OH
O
CO2Et
Oepox
Sntesis:
300
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
O
CO2Et
O
O
CO2Et
O
Br
O
CO2Et
EtONaEtOH
O
CO2Et
+NaH
OCO2Et
no se forma
O
CO2Et
NaH
O
CO2Et
i. HCHOii. H3O+, refl
O
CO2Et
mCPBACH2Cl2
O
CO2Et
O
13.2. Mediante el empleo de sintones nucleoflicos no naturales
Una desconexin alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonlicos es la que se indica a continuacin:
El sintn catinico es, en este caso, un sintn lgico o natural y su
equivalente sinttico es el correspondiente compuesto carbonlico ,-insaturado. El sintn aninico es ilgico puesto que la polaridad natural de un grupo carbonilo es positiva en el carbono carbonlico. Un equivalente sinttico para este sintn puede ser un anin de nitroalcano (capitulo 11).
R1
O
R2
O
Sintn equivalente sinttico
R2
NO2
R1
O
+ base
301
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo la retrosntesis de 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona:
Sntesis:
O
NH
H+
N
+ +H H
O
H3O+
O
NO2 N
O
O
N
O
O
O
NO2
Na
NaOHH2O
H2O
O
NO2
i. MeONaii. O3, MeOH
O
O
La sntesis comienza preparando la enamina que luego reacciona con el
formaldehido, que en medio acido genera el carbonilo ,-insaturado, el cual inmediatamente se hace reaccionar (doble enlace exociclico inestable, capitulo 9) con el anin del nitrometano.
El uso de nitro-alcanos genera cetonas, por lo tanto esta metodologa solo aplica para compuestos que tengan una cetona en posicin 1,4 (ceto-esteres,
302
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
ceto-cetonas o ceto-aldehdos) y no sirve para compuestos con desconexiones 1,4 en donde no est presente la funcin cetona, por ejemplo: 1,4-dialdehidos, 1,4-diesteres, 1,4-dicidos o sus combinaciones.
Estos ltimos se pueden desconectar de una manera anloga, pero en este
caso el sintn aninico es el cianuro, el cual puede ser oxidado a un acido carboxlico (capitulo 2) que posteriormente se transforma en un ester, alcohol o aldehdo.
Los equivalentes sintticos para este par de sintones serian:
R1
O
OR2
O
Sintn equivalente sinttico
R1
O
CN
Veamos la retrosntesis del 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo:
O
OEt
O
1,4-diCO
O
+ CN
2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo
Sntesis:
303
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
O
NaCN, H+
50 oC
O
CN H2SO4H2O
O
OH
O
Na2CO3Et-I
O
OEt
O
Es necesario tener mucho cuidado con la seleccin del equivalente sinttico aninico, ya que los nitro-alcanos aplican para la sntesis de cetonas, mientras que el CN- para cidos, esteres, aldehdos y alcoholes. Por ejemplo en la anterior molcula si se emplea un nitroalcano, se hubiese obtenido otra molcula diferente a la molcula objetivo.
Veamos la retrosntesis de la siguiente molcula:
O
1,4-diCO
BuO
O
O
O IGFBuO
O
O
H
1,4-diCO
BuO+ CN
+ CNH
O
Sntesis No1:
NaCN, H+
50 oC BuO
O
CN
i. DIBAL -70 oCii. H2O, H+ BuO
O
O
H BuO
O
O
O
O
HO+
O
BuO
HOOH
TsOH
H+nBuOH
Esta sntesis parte de la esterificacin del acido acrlico con butanol para generar el ester ,insaturado que reacciona con el CN- generando el ester-nitrilo. Mediante una reduccin con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al aldehdo, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano.
304
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Sntesis No2:
O
H
NaCN, H+
50 oC
O
H CN+
HO
HOOH
TsOHCN
O
O
O
OOBu
O
H+
La reaccin entre el anin cianuro y el acronal, posiblemente genere el nitrilo, sin embargo el xito de la sntesis depende del tipo de acido que se emplee ya que es posible que tambin se oxide el aldehdo, por lo que este debe estar protegido para poder hacer la reaccin de butanolisis con el nitrilo (capitulo 10, pagina 253). 13.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos
La desconexin de un compuesto -hidroxicarbonlico proporciona un sintn aninico y un sintn catinico, que es un sintn ilgico.
R1
O
R2
OH
Desconexin de un compuesto -hidroxi-carbonlico
R2O
1 41,4-diCO
R1 OH
Un equivalente sinttico del sintn catinico puede ser un epxido, mientras
que para el sintn catinico es el enol o enolato:
R1
O
R2
OH
Sintn equivalente sinttico
R1
OH
oR1
O
R2
enol enolato
O
305
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
El hidroxicido que se indica a continuacin es un ejemplo de compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodologa acaba de explicar. La retrosntesis sera:
O
OH
1,4-diCO
O
2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone
O+
epox
La sntesis del compuesto se podra iniciar a partir del ciclohexeno. La reaccin de este compuesto con una base formara el enolato que reaccionaria con el epxido el cual se forma a partir de la oxidacin del propeno:
O
mCPBACH2Cl2
O
Et3NMe3SiCl
OSiMe3
+O i. TiCl4
ii. H3O+
O
OH
Veamos otro ejemplo relacionado con la sntesis de un -hidroxi-carbonilo:
Sntesis:
306
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
13.4. Sntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizacin de la AGF.
La adicin de un triple enlace entre dos funciones, en posicin relativa 1,4, puede permitir una desconexin basada en las reacciones de los aniones acetiluro (capitulo 8). Por ejemplo, el 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol se puede analizar mediante la estrategia de adicin del grupo funcional con un triple enlace (AGF) entre los alcoholes. Esto permite desconectarlo en dos aldehdos y el acetileno.
AGFOH
OH
5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol
HO OH1,1 C-Calcohol
OO
++
La sntesis se iniciara con la ionizacin del acetileno, por reaccin con butil-litio. La reaccin entre el anin acetiluro y el isobutiraldehdo, seguida de una nueva adicin de butil-litio mas benzaldehdo e hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, dara lugar al diol acetilnico. Finalmente la reduccin del acetileno produce la molcula objetivo:
H3O+
CHO
HH i. nBuLi, THFii.
O
H nBuLi, THFO
O
H
O O HO OHH2, Pd/C
OH
OH
Recuerde que el anin acetilnico es mejor nuclefilo que el alcxido. Las -lactonas pueden ser sintetizadas de manera anloga:
++O OR
-lactona R OH
CO2HC-O
lactona AGFCO2H
R
HO
R
OCO2
307
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Sntesis:
13.5. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
Un mtodo que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante reacciones de ozonolisis:
R1R2
R1R2
R1R2
i. O3ii. Me2S
R1 H
O R2H
O
+
i. O3ii. H2O2
R1 OH
O R2HO
O+
R1 OHR2HO+i. O3ii. NaBH4
El ozono reacciona con las instauraciones para generar dos carbonilos. El
tipo de carbonilo viene determinado por la estructura del alqueno y por las condiciones de reaccin. El dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehdos, el peroxido de hidrogeno (H2O2) cidos y el borohidruro de sodio (NaBH4) alcoholes.
En trminos retrosinteticos, la estrategia es de reconexin de los carbonos oxigenados (cidos, aldehdos, cetonas o alcoholes) a un alqueno. Esta metodologa sere de gran utilidad en el capitulo 14.
Por ejemplo en la sntesis del benciloxiacetaldehdo, el grupo carbonilo se puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha representado en el esquema retrosinttico permitira una optimizacin
308
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
del proceso de sntesis porque su ozonolisis proporcionara dos equivalentes de la molcula objetivo. El doble enlace cis se podra obtener en la hidrogenacin del correspondiente alquino y ste se puede desconectar como se indica en el anlisis retrosinttico:
HO
O reconexin aldehdo
H
H O
O Ph
O Ph IGF Ph
O
PhPh
Ph
1,1-CCalcohol + 2 HCHO
C-Oter
Br HO
OH Ph
Br
Sntesis:
i. nBuLi, THFii.
H O
HO
O
HO Ph
HO Ph
O
O
Ph PhPh
HHHCHO H
O
i. nBuLi, THFii.HCHO
O
+ 2 PhCH2Br
H2Pd, CaCO3, Pd(OAc)2
lindlar
i. O3ii. Me2S
2X
Otro compuesto que se puede analizar mediante un proceso AGF es la
siguiente molcula:
309
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
O
OH
O
reconexin cido IGF
O
H
H
O
OO
C-Oter
OHHOIGF
OO C-C
O+
De nuevo la sntesis comenzara a partir del acetiluro de litio que adiciona de manera conjugada a la cetona ,-insaturada. Posterior reduccin al alcohol y formacin del ter acetilnico. Reduccion de Birch al triple y oxidacin del alqueno con ozono en peroxido de hidrogeno para generar dos molculas del cido:
O
OH
O
OO
OHH i. nBuli, THFii.
iii. H3O+
H O
Oi. nBuli, THFii.
iii. H3O+
H O
H O
Na, NH3
O
O
i. O3ii. H2O2
i. NaBH4, MeOHii. NaHiii. CH3I
OOi. NaBH4, MeOHii. NaHiii. CH3I
En este caso, el rendimiento claramente ser bajo y por lo tanto es necesario buscar otra estrategia
310
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Problema 1: sntesis de la ciclopentanona 11.
O
11
Anlisis retrosinttico:
O
11
CHO
O
12
CHO CHO
X
13
14, IGF C-C
+
La desconexin del sistema carbonlico ,-insaturado de la
ciclopentenona 11 conduce al cetoaldehdo 12. Este compuesto presenta un sistema 1.4-dicarbonlico que se podra generar mediante oxidacin regioselectiva del compuesto olefnico 13. Finalmente, la desconexin del enlace C-C conduce al isobutiraldehdo y al sintn electroflico 14 (X= grupo saliente).
Sntesis:
O
11
CHO
O
12
CHO
CHO
13
a b c
Reactivos y condiciones: a) CH2=CHCH2OH, TsOH; b) PdCl2, CuCl2, O2, DMF. H2O; c) KOH ac., THF-ter etlico, reflujo.
La reaccin del isobutiraldehdo con el alcohol allico en presencia de TsOH proporcion el compuesto 13, que por oxidacin de tipo Wacker condujo directamente al cetoaldehdo 12 (vase el mecanismo de la oxidacin de Wacker
311
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
en el capitulo 2.19). Finalmente, la condensacin aldlica intramolecular del compuesto 12 origin la ciclopentenona 11. Problema No 2. Sntesis de la lactona bicclica 15.
El compuesto 15 se ha empleado como intermedio en la sntesis del tricodieno. El tricodieno es un sesquiterpeno aislado de extractos de micelios del hongo Trichothecium roseum, y se considera que es el precursor biogentico del resto de componentes de la familia de sesquiterpenos con esqueleto de tricotecano, entre los que se encuentra el metabolito citotxico tricodermina. Algunos de los tricotecanos poseen amplia actividad biolgica pues son antifngicos, antitumorales, citotxicos y fitotxicos debido a que son potentes inhibidores de la sntesis de protenas y de ADN en clulas eucariticas.
HHO
O
OAc
O
O
tricodieno tricodermina 15
Anlisis retrosinttico:
La desconexin de la funcin lactnica del compuesto 15 conduce al hidroxister 16, que se podra preparar mediante la reduccin estereoselectiva del cetoster 17. La relacin 1,4-dicarbonlica del compuesto 17 permite su desconexin a la cetona 18 y al sintn electroflico 19.
312
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Sntesis:
2221
a b c
O
20
O O
COOEt
23
O
COOEt
d
24
O
COOHe
HO
O
15
Reactivos y condiciones: a) NaH, BrCH2CH=CH2, DME; b) i. RuCl3, NalO4. H2O, t-BuOH, ii. EtI, K2CO3, acetona; c) i. Br2, AcOH, ii. CaCO3, DMA; d) i. KOH, EtOH, H2O, ii. H3O+; e) i. DIBAL, benceno, CH2Cl2, ii. H2SO4 acuoso al 10%.
La sntesis del compuesto 15 se inici con la alquilacin regioselectiva de la 2.5-dimetilciclohexanona 20 con bromuro de alilo. La ruptura oxidativa del doble enlace del compuesto 21 llev a un cetocido que se esterific con EtI, proporcionando el cetoster 22. El bromuro de alilo es, en esta sntesis, el equivalente sinttico del sintn electroflico 19. En este punto de la secuencia sinttica se efectu la deshidrogenacin del anillo ciclohexannico mediante la secuencia bromacin-deshidrobromacin. La ciclohexenona 23 obtenida se saponific al cetocido 24, cuya reduccin con DIBAL gener el correspondiente hidroxicido que lactoniz en medio cido para proporcionar el compuesto bicclico 15.
La diastereoselectividad en la reduccin del cetocido 24 se explica mediante la aproximacin del reductor al carbonilo cetnico desde la cara opuesta a la cadena lateral de cido actico. Problema 3: Sntesis de la ciclohexenona 25.
El compuesto 25 es un intermedio empleado en la sntesis de las lactonas sesquiterpnicas vernolepina y vernomenina, productos aislados de Vernonia hymenolepsis, que presentan una importante citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral n vivo contra el carcinosarcoma intramuscular de Walker en ratas.
313
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
vernolepina vernomenina
O
O
O
O
H
OH
O
OH
OH
O
O
O
OMeEtOOC
25
Anlisis retrosinttico:
El sistema de enol ter del compuesto 25 se podra generar a partir de la dicetona 26, cuya relacin 1,3-dicarbonlica permite su desconexin al cetodister 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4-dicarbonlico. La primera desconexin conduce al cetoster 28 y al sintn electroflico 19. La desconexin 1,4-dicarbonlica del compuesto 28 proporciona el ster 29 y el sintn electroflico 30.
29
IGF
26
1,3-diCO
+
30
O
OMeEtOOC
25O
OEtOOC
27
COOR
O
EtOOC
1,4-diCO
28O
EtOOC
COOR 1,4-diCO
O
EtOOC
+
Sntesis:
314
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
3132
a b c
d
26
e
25
EtOOC
EtOOC
32
COOEtEtOOC
34
COOEtEtOOC
O
EtOOC
O
O EtOOC
O
OMe
Reactivos y condiciones: a) LDA, bromuro de propargilo, HMPA; b) LDA, HMPA, bromoacetato de etilo; c) HgSO4, H2O, H+; d) t-BuOK, t-BuOH; e) ortoformiato de trimetilo, TsOH, MeOH.
El primer paso de la secuencia sinttica se llev a cabo empleando el crotonato de etilo 31 como equivalente sinttico del ster 29, y el bromuro de propargilo como equivalente sinttico del sintn electroflico 30. La desprotonacin del crotonato de etilo, empleando una mezcla de LDA/HMPA, gener el correspondiente anin que se alquil con bromuro de propargilo proporcionando el compuesto acetilnico 32.
La posterior alquilacin de 32 se efectu por desprotonacin del carbono adyacente al ster con LDA/HMPA, seguida de reaccin con bromoacetato de etilo que es, en esta sntesis, el equivalente sinttico del sintn electroflico 19. La hidratacin del triple enlace terminal gener el cetodister 34 que por condensacin de Claisen intramolecular llev al dicetoster 26. Finalmente, la reaccin de la 1.3-dicetona 26 con ortoformiato de trimetilo en presencia de TsOH proporcion el enolter 25.
Como se ha indicado anteriormente, el bromuro de propargilo es el
equivalente sinttico del sintn electroflico 30. Dada la importancia de este sintn se han preparado una gran variedad de equivalentes sintticos del mismo. A continuacin, se detallan algunos de los ms importantes junto con un comentario sobre su reactividad.
315
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
X
O
Br
Cl
Cl
Cl
Br
Me3Si
SiMe3
I
H3COBr
OCH3
Slo es til para compuestos muy cidos
Tiene el inconveniente de la formacin de alenos.
La conversin al grupo acetonilo requiere ozonlisis o tratamiento con OsO4/NaIO4.
Requiere condiciones vigorosas para desenmascarar el cloruro de vinilo.
Requiere condiciones drsticas para convertir el alquino sililado en el grupo acetonilo.
Hay que emplear epoxidacin y tratamiento cido fuerte para desenmascarar el grupo acetonilo.
Agente alquilante muy poco reactivo.
OCH3
Br
OCH3
Br(MeO)2P(O)
I
(MeO)2P(O)El grupo acetonilo se desenmascara con hidrlisis en presencia de sales mercricas
Se desenmascara con cido oxlico-THF acuoso.
El grupo acetonilo se desenmascara mediante hidrlisis acida suave.
316
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Problema 4. Sntesis de la lactona 35. El compuesto 35 es un intermedio sinttico en la preparacin de la
dugesialactona, un sesquiterpeno aislado de Dugesia mexicana Gray.
dugesialactona 35
O
O
O
O
Anlisis retrosinttico:
La desconexin del enlace C-O lactnico del compuesto 35 conduce al hidroxister 36, que se puede obtener mediante la reduccin del cetoster 37. La relacin 1,4-dicarbonlica del compuesto 37 permite su desconexin a la octalona 38 y al sintn electroflico 19. La desconexin del sistema ennico ,insaturado del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona 40 y a la metil vinil cetona.
19
+
C-O
ester
36
IGF
35
1,5-diCO
O
OOH
OR
O
37
OR
O
O
38
COOR
O
1,4-diCO ,
39
OO
40
OO
+
Sntesis:
40
a b c
38 41
O O O
OMe
OO
O
35
317
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe, MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF.
La anelacin de Robinson entre la 2,3-dimetilciclohexanona 40 y la metil vinil cetona proporcion la octalona 38. La anelacin de Robinson genera una mezcla de octalonas epimricas en la que la relacin octalona 38-octalona epimrica (metilos en posicin relativa trans) es de >9:1. Como equivalente sinttico del sintn 19 se emple el bromoacetato de metilo. La enolizacin cintica del compuesto 38 con LDA y alquilacin con bromoacetato de metilo llev al cetoster 41. La reduccin estereoselectiva del cetoster 41 con L-selectride y lactonizacin in situ del hidroxister formado condujo al compuesto 35. La estereoselectividad en la reduccin del cetoster 41 viene determinada por la proximidad espacial de la cadena lateral. Como el agente reductor empleado es voluminoso, la adicin de hidruro al carbonilo cetnico tiene lugar desde la cara opuesta a esta cadena lateral. Problema 5: Sntesis de la dicetona bicclica 42, empleada como intermedio en la preparacin de la pentalenolactona.
La pentalenolactona es un antibitico de carcter cido y lipfilo, aislado por fermentacin de cepas UC5319 de Streptomyces, que exhibe actividad inhibitoria en la sntesis de cidos nucleicos de clulas bacterianas.
pentalenolactona42
O
COOH
O
O
H H
OOCOOMe
Anlisis retrosinttico:
318
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
4342
45
44
46 48
H
OOCOOMe
1,4-diCO
OO
COOMe
COOR
O
1,3-diCO
IGF
COOR
RO
1,5-diCO
47RO
O
O
O
La relacin 1,4-dicarbonlica del compuesto 42 conduce por desconexin a la dicetona bicclica 43 y al sintn no natural 44. La relacin 1.3-dicarbonlica del compuesto 43 lleva al cetoster 45. Aunque este compuesto presenta una relacin 1.6-dicarbonlica no es posible en este caso aplicar una estrategia de reconexin. Sin embargo, el compuesto 45 contiene un sistema de cetona ,-dialquil-,-insaturada. El compuesto 46 presenta una relacin 1,5-dicarbonlica que conduce, por desconexin, al compuesto 47, que es fcilmente derivable a la 1,3-dicetona 48. Sntesis:
La reaccin de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequea cantidad de cido sulfrico proporcion el metil enolter 49. La desprotonacin cintica del compuesto 49, con LDA a -78C, gener el enolato ltico 50 que reaccion con acrilato de metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponific al cido 51. El proceso de saponificacin se llev a cabo a fin de separar por cristalizacin el producto 51 de subproductos generados durante el proceso Michael. La reaccin del cido 51 con MeLi gener el sistema de alcohol terciario 52, que por tratamiento cido, seguido de esterificacin con diazometano, llev al ster 53.
319
-
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_
320
a b c
d e
5048
42
COOH
MeO
O
47MeO
O
O
O
MeO
LiO
51
COOH
MeO51
OH
COOMe
O53
e
43OO
f
Reactivos y condiciones: a) ortoformiato de trimetilo, MeOH, H2SO4, reflujo; b) LDA, THF, -78 0C; c) i. CH2=CHCOOMe, ii. KOH, MeOH, H2O, de 0 0C a temp. amb.; d) MeLi, THF, -78 0C; e) i. HCl 3N, ii. CH2N2; f) NaOMe, benceno, temp. amb.; g) i. KHMDS, THF, -78 0C, ii. yodoacetato de metilo.
La reaccin de condensacin de Claisen intramolecular del compuesto 53 se efectu con NaOMe disuelto en benceno. En estas condiciones tuvo lugar una rpida reaccin de condensacin (4 min.) que proporcion la dicetona biclca 43. Finalmente, la alquilacin del enolato potsico derivado de la dicetona 43 con yodoacetato de metilo permiti la obtencin del compuesto 42.
