INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

GUÍA NEUROLÓGICA 8ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

CAPÍTULO 14

GERMÁN ENRIQUE PÉREZ

INTERNISTA, NEURÓLOGO, DOCENTE DE MEDICINA. DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. BOGOTÁ

ANA MARÍA VILLAMIZAR

RESIDENTE III DE NEUROLOGÍA CLÍNICA. DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. BOGOTÁ

LUIS ALEXANDER GRANADOS

RESIDENTE II DE NEUROLOGÍA CLÍNICA. DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. BOGOTÁ

CORRESPONDENCIA

e-mail: germanenrique@gmail.com

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a enfermedad cerebrovascular comprende un grupo heterogéneo de patologías con diversas etiologías, se revisa la literatura correspondiente al papel de los mecanismos inflamatorios como modificadores en la fisiopatología del ataque cerebrovascular tercera causa de mortalidad en Colombia con miras a proponer

nuevas expectativas de prevención y tratamiento.

CONCEPTOS BÁSICOS

Antes de revisar el tema, es necesario definir los términos a discutir y relacionar.Para la real academia española (1) inflamación hace referencia al calor, rubor y edema típicos,

para el caso particular de esta revisión se entiende la inflamación como el proceso por el cual el cuerpo responde a una noxa o daño.

La proteína C reactiva (PCR), es una de las proteínas de fase aguda que aumenta durante la respuesta inflamatoria sistémica, tiene papel como factor de riesgo cardiovascular y como marcador de ateroesclerosis.

Se conoce el papel de múltiples predictores de un ataque cerebrovascular (ACV) que intervienen en la cascada inflamatoria: VSG, PCR, IL6, FNT alfa, MAI1, ligando CD40 (2).

La AHA y el CDC publicaron las guías sobre marcadores inflamatorios y para el caso particular en enfermedad vascular cerebral.

MÉTODO DE REVISIÓN DE LITERATURA

Se realizo la búsqueda en PubMed (2001- 2005) el día 25 de noviembre de 2005. Los términos MeSH de búsqueda fueron: inflammation, inflammation mediators, arteriosclerosis, stroke and cerebrovascular disorders. Se identificaron 2015 estudios entre RCT, metanálisis, revisiones. Se escogieron las revisiones.

ARTERIOSCLEROSIS E INFLAMACIÓN

El término arteriosclerosis se usa para describir el endurecimiento y engrosamiento de las arterias, caracterizado principalmente por la aparición de placas de ateroma en sus paredes. En el cerebro afecta principalmente a la carótida, las arterias cerebral media y basilar.

Se han propuesto diversas hipótesis sobre su etiología y progreso, dentro de las más aceptadas se encuentra la “hipótesis de respuesta al daño”. Según esta teoría el daño endotelial es el primer suceso. La lesión endotelial puede ser secundaria a uno o a la combinación de los siguientes factores: pérdida del flujo laminar, elevación de LDL, tabaquismo y producción de radicales libres, hiper-homocisteinemia o agentes infecciosos como Chlamydia, Porphyromonas entre otros. En algunos ensayos se han encontrado depósitos de apolipoproteína A en los vasos cerebrales afectados y no en la vasculatura normal.

A la disfunción endotelial le sigue una respuesta molecular y celular, con incremento de la permeabilidad endotelial, adhesión plaquetaria y leucocitaria, aumento de citocinas y factores de crecimiento que llevan a la producción de la placa. Se monta una respuesta inflamatoria cronificada por la persistencia de los factores desencadenantes. A esto le sigue acumulación

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de células inflamatorias (monocitos, macrófagos y linfocitos T) con acumulación de colesterol, migración y replicación de células musculares lisas.

En modelos animales se ha demostrado que la P-selectina tiene un papel importante en la migración de los monocitos hacia las lesiones ateroscleróticas, además induce la producción de citocinas y factores de crecimiento que inducen la proliferación de células musculares en las lesiones. Esta selectina se expresa con una densidad elevada en las plaquetas activadas después de ser liberada de los gránulos y podría contribuir al reclutamiento de leucocitos hacia la placa. En estudios con animales con deficiencia de ApoE, se encontró que aquellos con selectina P endotelial desarrollaban lesiones de tamaño significativo, demostrando el papel crucial de esta selectina en el crecimiento de la placa.

La placa tiene una cubierta fibrosa con un centro de necrosis, células inflamatorias, lípidos y acúmulos de calcio. El balance entre la síntesis y degradación del colágeno intersticial es un evento clave en la evolución de la placa de ateroma hacia la inestabilidad. La exposición de la matriz de tejido conectivo induce agregación plaquetaria y formación de trombos murales (que son causa directa de oclusión arterial aguda). Con el progreso de la placa la arteria se hace incapaz de compensar los cambios estructurales con dilatación de la pared y se obstruye.

Así como se ha demostrado la relación entre el grado de estenosis y el riesgo de ACV, se han tratado de correlacionar las características morfológicas de la placa y el riesgo de hacerse sintomática y generar isquemia local. Una de las localizaciones más estudiadas es la bifurcación carotídea. Las características evaluadas comprenden hemorragia intraplaca, ulceración, presencia de calcificaciones, etc.

No es claro el papel de la hemorragia intraplaca, se sabe que se correlaciona con el grado de estenosis pero no con la presencia de síntomas. En algunos estudios es el hallazgo más común en pacientes sintomáticos, pero también se ha encontrado con frecuencia en estudios de patología o de cirugía de carótidas asintomáticas.

Otra característica que se ha relacionado con los episodios de isquemia es la ulceración de la placa. En el estudio NASCET se demostró un riesgo 2-4 veces mayor en pacientes con estenosis mayor del 70 por ciento y con placas ulceradas comparado con aquellos sin ulceración. La angiografía tiene una baja sensibilidad para detectar ulceración, con valores predictivos que varían entre 46 y 74 por ciento.

Se supone que la presencia de calcio dentro de la placa la hace más susceptible de romperse, sin embargo no se ha podido correlacionar la cuantificación del calcio intraplaca y el riesgo de que sean sintomáticas.

En cuanto a la estabilización o no de las placas ateromatosas, se conoce que la interacción entre diversas moléculas de adhesión celular, quimiocinas, citocinas, metaloproteinasas de la matriz, la PCR, el CD40 y las células inflamatorias dentro de la placa conllevan al estado aterotrombótico sintomático de la misma. Esto ha hecho pensar en el uso de medicaciones que estabilicen la placa, como las estatinas o los bloqueadores del receptor de angiotensina.

De igual forma, no solo los factores inflamatorios intrínsecos llevan a este proceso patológico, también se conoce de la influencia extrínseca de las infecciones sobre la memoria inmunológica de los linfocitos T, o la expresión de antígenos que pueden desencadenar una expansión clonal de los mismos linfocitos T, la consecuente estimulación de los macrófagos y por ende la liberación de metaloproteinasas de matriz que desestabilizan la placa.

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Figura 1. Etiopatogenia de la placa ateromatosa.

Así como hay factores predisponentes para la inestabilidad de la placa hay otros que promueven su estabilidad, es el caso del factor de crecimiento beta 1 (FCß1) (3). La inmunohistoquímica demuestra la elevada presencia de este factor en placas de ateroma carotideo en aquellos pacientes asintomáticos (tres veces mayor) con respecto a aquellos con enfermedad carotídea sintomática (los dos grupos con estenosis mayor al 70 por ciento). Así mismo los niveles de FCß1 se asociaron a mayor contenido de colágeno y procolágeno dentro de la placa y menor número de macrófagos y linfocitos (P<0.0001), sugiriendo que el FCß1 es un factor que promueve la estabilidad de la placa ateromatosa carotídea (Figuras 1 y 2).

SUSCEPTIBILIDAD A LA INFLAMACIÓN

La expresión inmunológica puede variar en cada paciente dependiendo de su carga genética (polimorfismos sobre genes regulatorios de la cascada inmune) y de los complejos mayores de histocompatibilidad, predisponiendo a estos a una mayor susceptibilidad de desestabilizar las placas y así tener mayor riesgo de ACV. La propuesta de identificar estos genes de susceptibilidad ha sido objetivo de la genética, que busca identificar tempranamente los sujetos con mayor riesgo para ACV (4).

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INFECCIÓN Y ECVLa infección puede llegar a ser un factor desencadenante de desestabilización de la placa y a

su vez predisponente de ateroesclerosis, el riesgo secundario a una infección será proporcional a la magnitud de la respuesta inmune del individuo. Los patógenos pueden tener efectos directos en la aterogénesis al residir en la pared del vaso cuando son transportados por los monocitos. Hay proliferación, migración de células inflamatorias, inhibición de la apoptosis con acumulación de células, aumento de colesterol fagocitado por lo macrófagos, disfunción endotelial, inhibición de la vasodilatación y efectos procoagulantes. Hay además aumento en la expresión de citoquinas, receptores de adhesión celular y aumento en la actividad de metaloproteinasas que contribuye a la ruptura de la placa. Se ha propuesto la leucocitosis aislada o asociada a infección como factor de riesgo para enfermedad carotídea en hispanos (5).

Dada la hipótesis de que los procesos inflamatorios (infecciosos o no) promueven los ACV en personas jóvenes y de edad media sin factores de riesgo cardiovascular, se desarrolló en Italia un ensayo de casos y controles, que evaluaba la relación de un evento inflamatorio reciente (menos de 30 días) con un ACV, los resultados mostraron que 37 de 93 casos tuvieron un evento inflamatorio en los 30 días previos al ACV isquémico vs 47 de 200 controles con un RRI 2.23 (CI 95 por ciento 1.26-3.96) independientemente de otros factores de riesgo; además 17 de

Figura 2. Formación y rutura placa del ateroma.

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93 casos tuvieron un evento inflamatorio en los últimos siete días previos al ACV isquémico vs 16 de 200 controles con un RRI 2.45 (CI 95 por ciento 1.11-5.39) independientemente de otros factores de riesgo. En cuanto a los subtipos de ACV (según clasificación TOAST) (6) los eventos inflamatorios incrementaron el riesgo de casos aterotrombóticos (RRI 5.72, CI 95 por ciento 2.14-15.25) y cardioembólicos (RRI 3.02, CI 95 por ciento 1.20-7.63) independientemente de otros factores de riesgo (7).

La infección crónica podría tener un efecto indirecto en el riesgo de ateroesclerosis por los siguientes mecanismos: inflamación sistémica (con elevación de citocinas, proteasas) que induce daño de la pared vascular, mecanismos inmunes, como por ejemplo reacciones cruzadas antígeno - anticuerpo, bacteremia persistente que puede inducir un estado de hipercoagulabilidad y activación plaquetaria y la modificación de otros factores de riesgo, por ejemplo alteración de los lípidos en la sangre (8, 9).

Sin embargo un metaanálisis de estudios prospectivos en enfermedad coronaria y Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori y Citomegalovirus concluyó que no había evidencia suficiente que sustentara la existencia de una asociación epidemiológica significativa (10).

Puede el uso de antibióticos o antivirales disminuir la incidencia de enfermedad vascular? Hacen falta ensayos clínicos para confirmar esto. Sin embargo una cohorte de 29937 sujetos mostró que el uso de penicilinas disminuye el riesgo de desarrollar ACV con un RRI de 0.53 (CI 0.33-0.86) para el uso del antibiótico durante los treinta días previos a su ingreso al estudio y de 0.73 (CI 0.62-0.86) para el uso durante el último año (11).

FACTORES PRO - INFLAMATORIOS

PROTEÍNA C REACTIVA Un pequeño estudio de 62 pacientes (12) demostró que la proteína C reactiva de alta

sensibilidad (hs-PCR) en niveles por encima de 0.71 mg/L está independientemente asociada con mayor riesgo de enfermedad carotídea en menores de 60 años (p=0.005) en especial si está elevada cerca de 2.37 (0.57 a 4.78) mg/L (p=0.0013) frente a sujetos sanos.

Un estudio observacional de Harvard (110 pacientes) demostró que aquellos pacientes con elevados niveles de PCR (chi cuadrado 22.1, p <0.001) o enfermedad vascular periférica (EVP) (chi cuadrado 7.3, p = 0.026) tenían mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares a dos años (incluyendo infarto de miocardio, ACV y muerte) y la probabilidad aumentaba cuatro veces cuando se usaban la PCR y la EVP combinadas, además; los sujetos con enfermedad arterial periférica demostrada por doppler (con Índice Tobillo/Brazo <0.9) tenían niveles mayores de PCR que aquellos que no la tenían (3.83 +/- 0.9 vs 2.11 +/- 1.1, p = 0.019) (13).

Se ha visto que algunos pacientes hacen eventos vasculares aterotrombóticos recurrentes en grandes vasos, independientemente del uso de fármacos antitrombóticos. Una revisión española propone cuatro factores que aumentan el riesgo de ateroesclerosis intracraneal en este tipo de pacientes en los que la etiología no es clara: niveles elevados de PCR, endostatina antiangiogénica, elevación de lipoproteínas y diabetes mellitus (14).

Otra cohorte de cinco años con 668 pacientes con y sin placa carotídea medida por ultrasonido, fue evaluada para mirar la relación entre los marcadores inflamatorios o infecciosos

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y el riesgo de ACV, 18 por ciento de los pacientes desarrollaron ACV y el análisis multivariado demostró que los factores asociados a mayor riesgo de ACV fueron: altos niveles de fibrinógeno (P<0.0001) y PCR (P=0.014), seropositividad para Helicobacter pylori citotóxico (P=0.001) y Chlamydia pneumoniae (P=0.014) y la presencia de placas carotídeas asintomáticas (P<0.0001), sugiriendo que los factores inflamatorios aumentan el riesgo de ACV en pacientes con enfermedad carotídea asintomática (grosor íntima-media >0.9 mm) (15).

Al combinar factores de riesgo con marcadores inflamatorios el riesgo aumenta. Un estudio de 110 pacientes con estudio doppler de miembros inferiores, 60 con enfermedad arterial periférica (EAP) definida como índice Tobillo/Brazo (ITB) menor de 0.9, demostró que aquellos con EAP tenían niveles mayores de PCR (3.83 +/- 0.9 vs. 2.11 +/- 1.1 p = 0.019). Un seguimiento por 2.25 años demostró que el decremento del ITB (chi2 =7.3, p = 0.026) y el incremento en la PCR (chi2= 22.1, p <0.001) aumentaba el riesgo de desarrollar eventos vasculares mayores (infarto agudo de miocardio - IAM, ACV, muerte); el riesgo aumentaba cuatro veces al combinar los dos factores (16).

No solo la influencia ambiental aumenta los niveles de PCR, la confirmación genética puede contribuir. Un polimorfismo -717 A>G en el gen para la PCR se ha asociado a la disminución del riesgo de IAM (p=0.001) (17).

Los altos niveles de PCR (altamente sensible) predicen eventos coronarios y menor tasa de supervivencia en pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio (IAM).

Los niveles altos de PCR incrementan el riesgo de reestenosis postangioplastia. Altos niveles de PCR predicen el pronóstico y recurrencia de ACV en pacientes con enfermedad arterial periférica. Niveles de PCR en el tercio superior se asocian a un riesgo del doble para evento coronario en comparación con aquellos ubicados en el tercio inferior.

Hay asociación entre muerte cardíaca súbita, enfermedad arterial periférica y niveles elevados de PCR. La asociación independiente entre la PCR y un evento cardiovascular nuevo aún no se ha establecido.

Además; pacientes con enfermedades autoinmunes también tienen PCR elevadas, proponiendo así mecanismos comunes de daño vascular.

<10 % NO amerita PCR inmediata

10-20 % Medir PCR, evaluar riesgo y manejo

>20 % o enfermedad Manejo intensivo de la enfermedad sin importar niveles de PCRcardíaca o ACV

El riesgo cardiovascular calculado con base en los datos del estudio Framingham se deben relacionar con los niveles de PCR.

Niveles de PCR y riesgo de enfermedad cardiovascular

hs-PCR < 1.0 mg/L = bajo

hs-PCR 1.0 - 3.0 mg/L = moderado.

hs-PCR > 3.0 mg/L = alto

hs-PCR > 10mg/L persistente = investigar causas no vasculares.

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FIBRINÓGENO

Junto con la PCR, el fibrinógeno juega un papel importante en la hemostasia. En una cohorte de 2835 pacientes los niveles altos de fibrinógeno incrementaron el riesgo de demencia a 5.7 años (RR 1.3 IC95% 1.13-1.5) independientemente, de los factores cardiovasculares o ACV previos, pero al discriminar el tipo de demencia el riesgo aumenta para la etiología vascular (RR 1.76 IC95% 1.34-2.30). En estos mismos pacientes no hubo diferencias con los niveles de PCR sugiriendo una relación entre los factores hemostáticos más no inflamatorios del fibrinógeno en el desarrollo de la demencia (18).

Dado que el fibrinógeno y otros marcadores hemostáticos (Factor VIIc, Antitrombina III, conteo plaquetario, PTTa, von Willebrand, leucocitos) se han relacionado con mayor riesgo de enfermedad coronaria, se estudió una cohorte en USA con 191 pacientes (entre 45 y 64 años sin enfermedad cardiovascular) seguidos por nueve años que no mostró evidencia fuerte de una relación entre marcadores hemostáticos y riesgo de ACV isquémico; llamó la atención que hubo una relación negativa (no significativa) de los niveles de PCR a diferencia de múltiples estudios ya comentados (19).

FOSFOLIPASA A2 ASOCIADA A LIPOPROTEÍNAS (LP-PLA2)Diversos estudios han demostrado que esta enzima es un biomarcador de oxidación e

inflamación. Una cohorte de Rotterdam con 7983 pacientes mayores de 54 años (308 con enfermedad coronaria y 110 con ACV isquémico) demostró que a mayor actividad de la Lp-PLA2 mayor riesgo independiente (ajustado por edad, género, índice de masa corporal, presión arterial sistólica, perfil lipídico, diabetes, tabaquismo, consumo de alcohol, hipolipemiantes, leucocitemia, PCR) de enfermedad coronaria (RR 1.97 [IC95% 1.28-3.02 p=0.01]) y ACV isquémico (RR 1.97 [IC95% 1.03-3.79 p=0.03]) (20) .

También se le ha visto relación con demencia independientemente de los factores cardiovasculares o inflamatorios (21), a mayores niveles de Lp-PLA2 se incrementa el riesgo de demencia (HR 1.56 p=0.04)

PROTEÍNA QUIMIOATRAYENTE DE MONOCITO Una proteína también estudiada como mediador inflamatorio es la proteína quimioatrayente

de monocito (PQM-1). Un estudio checo demostró que está elevada en el suero de pacientes con IAM (rango mediana/intercuartil 360/200, P <.002) o ACV (384/370, P <.001) en comparación con sujetos sanos (239/126 pg/mL) proponiendo esta proteína como contribuyente a la patogenia del IAM y el ACV (22).

La interleucina 6 (IL-6) junto con la PCR se han asociado con mayor riesgo de infartos cerebrales de pequeño vaso subcorticales mayores de 3 cm “silentes” en pacientes asintomáticos pero con imagenología compatible (23).

CÉLULAS ENDOTELIALES

La placa de ateroma contiene macrófagos que expresan metaloproteinasas de matriz y factor tisular, los cuales contribuyen a la ruptura de la placa y por ende en la formación del trombo (Figura 3).

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CICLOOXIGENASA Una publicación reciente demostró en ratas neurogénesis gracias al uso de indometacina, luego

de isquemia focal transitoria además se observó activación monocito/glía (24) proponiendo así un papel de la inhibición de la ciclooxigenasa dentro de la protección cerebral.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Al contrario de lo visto con el FCB1, la ICAM1 (Molécula de adhesión celular tipo 1) se ha hallado elevada en las placas carotídeas sintomáticas y con una mayor expresión en las zonas histopatológicas de riesgo. Los pacientes seleccionados en este estudio tenían una estenosis carotídea mayor de 60 por ciento al momento de la endarterectomía (25).

FACTORES INFLAMATORIOS Y FACTORES DE RIESGO CLÁSICOS DE ECV

Los factores de riesgo tradicionales de la enfermedad cerebro vascular (hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, etc.) se han ligado a ciertos marcadores inflamatorios como la elevación de ICAM-1 en pacientes con o sin historia de ACV.

Figura 3. Ruptura de placa y formación de trombo.

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CICLOOXIGENASA Una publicación reciente demostró en ratas neurogénesis gracias al uso de indometacina, luego

de isquemia focal transitoria además se observó activación monocito/glía (24) proponiendo así un papel de la inhibición de la ciclooxigenasa dentro de la protección cerebral.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Al contrario de lo visto con el FCB1, la ICAM1 (Molécula de adhesión celular tipo 1) se ha hallado elevada en las placas carotídeas sintomáticas y con una mayor expresión en las zonas histopatológicas de riesgo. Los pacientes seleccionados en este estudio tenían una estenosis carotídea mayor de 60 por ciento al momento de la endarterectomía (25).

FACTORES INFLAMATORIOS Y FACTORES DE RIESGO CLÁSICOS DE ECV

Los factores de riesgo tradicionales de la enfermedad cerebro vascular (hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, etc.) se han ligado a ciertos marcadores inflamatorios como la elevación de ICAM-1 en pacientes con o sin historia de ACV.

La hipertensión arterial es el factor de riesgo mejor estudiado, la asociación de cifras elevadas de manera crónica o aguda se ha documentado bien. En estos pacientes se ha reportado la elevación de ICAM-1, sVCAM-1 (Moléculas solubles de adhesión celular-vascular) y selectina. En pacientes con hipertensión crónica también se han identificado signos de activación de monocitos. En otros ensayos estos monocitos liberan mayor cantidad de FNT-α que los de pacientes normotensos.

El tabaquismo se cree es inmunosupresor, pero en asociación con otro factor de riesgo puede ser un factor proinflamatorio. En algunos ensayos se ha encontrado en mujeres fumadoras que además consumen anticonceptivos orales, aumento de la expresión de monocitos. El tabaquismo aumenta los niveles de ICAM-1 y disminuye el número de monocitos activados circulantes lo que sugiere aumento de la adhesión celular.

En varios estudios cruzados se ha demostrado asociación entre los factores vasculares de riesgo incluyendo diabetes, tabaquismo e hipertensión e índices inflamatorios como elevación del recuento leucocitario, del fibrinógeno y de la PCR.

Los factores de riesgo para ACV pueden modificar las interacciones entre las células inflamatorias y las células vasculares cerebrales, ocasionando un aumento en la susceptibilidad al estímulo inflamatorio y a la formación de placas ateromatosas en vasos grandes, medianos y pequeños (8).

ESTRATEGIAS ANTIINFLAMATORIAS

ESTATINAS

Considerando la relación de la Lp-PLA2 y el riesgo de ACV, el uso de estatinas estaría indicado para disminuir los niveles de ésta, como lo demostró un ensayo clínico controlado con 481 pacientes (sin enfermedad cardiovascular) con pravastatina 40 mg al día vs. placebo que logró disminuir los niveles de Lp-PLA2 (26).

De igual manera, los ensayos realizados para demostrar los efectos pleiotrópicos (gr. Pleios = más; trope = girar; capacidad de afectar varias áreas) de las estatinas, en especial el PRINCE (27) (un ensayo clínico controlado con placebo de 1702 pacientes), han demostrado que el uso de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (en especial la pravastatina 40 mg/día) es efectivo para reducir la PCR como indicador de inflamación, independientemente de los niveles de lípidos, la edad, el género, el IMC, la historia de tabaquismo o diabetes. Luego de 24 semanas de tratamiento se vio una reducción de los niveles de hs-PCR en el grupo tratado, tanto en prevención primaria (13.7 por ciento) como en secundaria (13 por ciento) (p=<0.001).

Ello sugiere un logro en disminución de riesgo cardiovascular al disminuir la PCR, en especial con aquellos pacientes (cerca del 50 por ciento en USA ) (28) que hacen evento coronario o ACV con niveles adecuados de lípidos.

Otros dos estudios realizados con cerivastatina mostraron, igualmente, beneficios al disminuir el riesgo vascular e inhibir la proliferación y activación de los macrófagos (29) (estabilizando la placa de ateroma aórtico en conejos) y disminuir los niveles de hs-PCR (ocho semanas de tratamiento con cerivastatina 0.4mg/d redujo 13.3 por ciento la PCR y 24.5 por ciento con 0.8 mg/d, p<0.001) (30) .

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FLAVONOIDES

La liberación de citoquinas por los polimorfonucleares y la expresión de moléculas de adhesión vascular pueden verse inhibidas por la ingesta de flavonoides, lo que en últimas lleva a la relajación vascular dependiente o no de óxido nítrico, esto se puede percibir en los pacientes que acostumbran consumir moderadas cantidades de vino rojo (1-2 tragos al día), lo que ha demostrado una menor tasa de morbi-mortalidad cardiovascular entre estos sujetos, cosa que no sucede cuando hay exceso en su consumo y tienen múltiples complicaciones como hipertensión, cirrosis, enfermedad coronaria, arritmias, neoplasias gástricas, etc. (31).

OXÍGENO HIPERBÁRICO

No está definido el uso de la terapia con oxígeno hiperbárico en la isquemia cerebral. La terapia hiperbárica consiste en la inhalación de oxígeno al 100 por ciento en una cámara presurizada a más de una atmósfera. La terapia tiene efectos mecánicos y fisiológicos al inducir un estado de hiperoxia y presión incrementada. El uso de la terapia con oxígeno hiperbárico en el ACV se basa en la teoría de que las neuronas en el área de penumbra podrían llegar a funcionar normalmente si son estimuladas al mejorar la disponibilidad del oxígeno. Inmediatamente después de una lesión cerebral, las neuronas pueden ser inactivadas temporalmente por compromiso de la perfusión local (32). El oxígeno hiperbárico aumenta el flujo sanguíneo a las áreas lesionadas, esto se ha documentado con estudios de SPECT (32). Hay publicaciones que sugieren beneficios en las primeras horas de la isquemia como antiinflamatorio e inhibidor de la apoptosis a 2-36 ATA reduciendo el tamaño del infarto en animales (33). Una revisión sistemática publicada en el 2005 identificó tan solo cuatro ensayos clínicos aleatorizados y un ensayo clínico controlado (32), la mejor evidencia no mostró beneficios del uso de la terapia con oxígeno hiperbárico en los pacientes con ACV, pero hay una gran variabilidad en los criterios de selección y en las características de la terapia instaurada. Se identificaron 17 estudios observacionales de pobre calidad. La evidencia es insuficiente para determinar su efectividad, faltan estudios grandes y de mejor calidad metodológica.

ISOPRENOIDES

Dentro de los efectos pleiotrópicos de las estatinas se han descrito la disminución del estrés oxidativo, la inflamación y la inhibición de la respuesta trombogénica. Estos efectos son mediados por la inhibición de isoprenoides en la señalización intracelular al inhibir proteínas ligadoras del GTP como Rho, Ras y Rac (dependientes de la isoprenilación) (34).

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