REVISTA MEXICANA DE FíSICA -16SUPJ.I':J\fEI'óTO 2. IOR-112 l"()VIEMHRE 2000

Cálculos ab initio de agentes anti-Iepra comparando sus estructuras y propiedadesI fisicoquÍmicas con un conjunto de compuestos análogos

Catalina Soriano e., Rodolfo O. Esquivel y Rohin P. SagarDepartamellto de Quimica. Ulli\'ersidad Autónoma Melro/JOlitmll1./:.rapalapa

Apartada postal 55-534. 0934IJ México. D.F.. Mexico

Rccihido el 27 de ;lhril de ](XX):aceptado el 26 de junio de 2(X)()

LI4.4'-diamillodifcnil sulfona (DOS). en contraste con la /"(/lIIi/lo hcncensulfonarniJa (sulfanilami<..Ial. ,lCtúan de manera selTlejante comoinhihidores de la hiosíntesis del ~ícido fó\ico, aunque sólo I~lDDS preseIHa actividad anti-Iepra ill\'il'(l. ('on el ohjeto de aclarar esta diferenciaen la <lCtividaJ. en este estuJio se analizaron ambas estructuras con métodos ab illirio ;1 nivel Hartree-Fock (IIF) /6-31 G(d.pl Yse propusieronmoléculas ,1I1.ílogas. cornpar,mdo sus propiedades estnJcturalcs y lIsicoquímicas. Se calculó la geometría de mínima energía p<lra todaslas Jlloléculas y su estructura electrónica: esta última se anali/ó con diversos Jesniptores de la densidaJ Je carg<l p(r): mOlllento dipol<lr,polari/~lhilid;IJ. entropí<l de Shannon. análisis pohlacional de r..1ulliken. potencial electrostático, dure/a y elcclronegativitbJ. Se calcularonlas energías dc protonación para el nitrógeno en posición pam con relación ,11grupo sulfonil. Se encol1lr() que el grupo arnino en posición paray 1;1presencia dI.'grupos donadores de la densidad electrónica, .•..on factores importantes en la acción hiológica dc esle tipo de rornpucstos. Laimportancia de I.'ste estudio radica en estahlecer nuevos criterios que sirvan de apoyo en el diseilo de f:írmaros con caracteríslicas espccítlcas.

Ikw'nptor('.\: EslruclUra electrónicn de sulf<lnilamida. sulfapiridina. sulfadin/ina. sulf:lInernzina. sulfanitro. sulfnguanidina y [)[)S

The 4.4'.diamino diphcnylsulfonc (DOS) and the p-omino llcnzensulfonamide (sulfanii<mlide). aCI in a similar way ns inhihilors uf Ihe folicacid hiosYllIhesis. h(l\',!ever. it is the DDS Ihm presenls anti-Ieprosy activity in \'il'O. In mder tn clarify Ihe differencc in Ihe activity, hothstrtlrtures mc :maly/eu in this study along with somc an;l1ogue chemical structures. hy mean 01'(lb illitio Gdculations at the lIartrcc.Fod(11 F) 16-~ IG(d.p) level of theory. This is performcd hy c{lInparing several dcscripl(lrS 01'thc charge dl'nsity sllch as Ihe diptllc moment, po-brinhility. Shannon entrapy. hardncss, clcctronegativity ami thl.' atomic charges of ~lulliken anJ the c1ectrostalic polential. The prolonationcncrgles are alstl ralculated for Ihe nilrogen in position para with respect to the slllphonyl group. \Ve fnumilhat (he amino group in positionfour and the prcsenee of chnrgc donnr groups are important factnrs in the hiologi('al action of this typc of ('ompounds. The reslllts DI' thisslUJy pnwide ne"'- criteria that may provc lo be llseful f(lr the moll.'cular drug. dcsigning 01'this typc 01'm{lkl'lllc~.

I\cYlI'o,.d\: Ekctronic structurc nI"sulfanilamide. slllfapyriJinc. sulfaJiazinc. sulfal1ll'r:lzinc . .sulfanitro, sulfagllanidine. and [)DS

Pr\CS: 7.t25.Jh

1. Introducción

A lr,l\'és dc la química cuántica es posihle elucidar e illterpre~tar diversos fenómenos de interés químico desde un punto devista te6rico. Actualmcnte es l'<lctihlt.: aplicar mctodologíaste6ricas al estudio de sistemas electr6nicos de considerablemagnitud. tal COIllO es el caso de polímeros. hiomoléculas ymalcrialt.:s dc: interés tecnológico. En las últimas dos décadaslos C<Í1clllosde estructura electr6nica se han aplicado en el cs.tudio y an<Ílisis de un conjunto de descriptores químicos, loscuales sc han utilizado ampliamente en el estudio de \;¡ rcla-ción cuantitativa de la estructura-actividad (QSAR) 11.:~l.Enlos últimos a¡'1os los alcances logrados cn química computa-cional han provocado avanccs importantes en sus difcrelltesramas. por lo que muchos descriptores químico teúricos 1,1,jisc han utilizado con el fin de reducir los costos económicosen el dcs<lrrollo de Iluevos compuestos.

A inicio de la décaoa de 1940, se descuhri6 que la slll-fanilamida inhihe la acción del :ícido l'-amiflO heJlzóico (PA-ilA), dchido a su semejanza estructural (Figs. la y lh). loclIalman:ú la pauta para el estudio del modo de acción de lassulfas ell los organismos vivos [G).

El ;Ít:it!o fólicn es necesario para la síntesis del :ícidollllcleic(l y es esencial para el crecimiento de las bacte-rias 10-101.1.<1 sulfanilamida inhihc el crecimiento hacteri,lno

o~II

H2N-QrC-OH

FI(;URt\ l. (a) "cido {1-(/lIIil/o hl.'ll/(íico (PAI1A). (h) SlJlfanilami.da. (e) Sínll'sis de ,ícido rúllt'o

cuando toma el lugar del PABA en el sitio activo de la enzi-ma que lo incorpora dentro de la molécula del :Ít:ido fálico(Fig. le), Y en consecuencia la enl.ima es incapaz de produ-cirlo. Con base a la semejanza estructural de la 4,4' -diami-tlodifcnil sulfona (DDS) y de la I'-{lmino henccnsulfonami-da (sulfanilamida), se han invcstigado algunos derivados deéstas. dClllostr:\nti(lse que la sustitución en el nitrógeno de la<ltllina unida al anillo arotll¡ítico modifka las característicasdel enlace ref1cj,ínt!ose en IIn aumento de la afinidad entre el!"¡ínnaco y la membrana debido al incremento en la Iipolllici-dad [:\. 111.

CÁl.CUU)S oh 11I11/0 DE MIES rES ANTI-LEPRA CO~lPARAN[)O SUS ESTRUCTURAS Y PR<H-'IEI)AI)ES FISICOQuír-.lICAS ... 109

2.1. l\ll'f(ululoJ,:ía

SI' = - .1 (1(1')1111'(1') dI',

(h)

J.1. AmHisís de la estructura ~eol11étríca

3. Resultados y discusilÍn

tencial de ionización y afinidad electrónica de las moléculas.ohteniéndose éstos por medio de los eigenvalores de los orbi~lales fronlera HOMO y LUMO,

Las energías de protonacil5n se ohtuvieron a partir de laoptimizaci6n total de las geome~rías protonando el nitrógenode la amina en la posición ¡Jara con relación al grupo sulfonil.La visualización de las geometrías se realizó con el paquetewrnpulaeional Spartan 4,0 [IDI,

Por otra parte, la tcoría dela información fue introducidainicialrnente por Shannon [20J. quien estudió la medida deincertidumhre de la ¡'~fo"lIltlciál1 de un sistema con una dis-trihución de prohahilidad continua, p(x). En el caso de unadistrihución electrónica. p(r), la entropía de Shannon en elespacio de posiciones se deline como

rtGURi\ J. Mo<.lelo Geoméfrico. U.l estructura tipo 1y (b) estructu.ralipoll.

H)4~r l O~..fJ• 1 -'5, H

H - ~N/l 2 "R

(a)

" l OH'tl r\ -yoH/~""""R'

J 2

Recientementc la teoría de la información ha sido aplicada enel cstudio de la cstructura electrónica de moléculas, en don-de se ha mostrado que es factihle medir la deslocalizacióny/o localil.ación de la densidad de carga [21]. La entropía deShannoll se calculó a partir de las geometrías optimizadasIllediante el programa entropy 1221.

Los parümctros geométricos optimizados de las estructurasconsideradas en este estudio están cn huen acuerdo con losdatos expcrimentales de rayos X [23,241. Con hase cn estosresultados. el análisis de <íngulos diedros nos permite plante-ar el siguiente modclo geométrico de estructuras tipo Iy 11dela Fig. 3.

De manera general podemos decir que los sustituyentes Ry R' juegan un papel importante en la planaridad de la estruc-tura; dehido a que amhos afectan la cstereoquímica del grupoNIH:!. De los resultados ohtenidos se ohservó que los susti~llIycntes R que posecn un anillo aumentan la planaridad delgrupo N.lHl con relación al anillo hencénico. En amhos ca-sos,los iÍngulos diedros de e¡ SNR y C:.zC¡SR' cstán a 90°

-@--NH2

R-I, hidroxisulfona OH

b) dapsonas (Tipo 11)

R-IO. acedapsona

R-J, DDS

R••••, metilsulfona

-@-@

R- 2, sulfapiridina

R- S, sulfadiazina

R- 6, ,ulf'mernz;n. -@cH)

R~ 7, sulfaguanidina _C/~H?'NlfZ

R- 8, sulfanitro -@-NOZ

a) sulfonas (Tipo 1)

R- 9, sulfanilamida ~H

La DDS es una molécula que presenta actividad anti~leprail/ \';1'0, l1lielltr~s que la sulfanilamida, que está relaciona~da químicamente con ella, no presenta la misma actividadbiológica, por lo que se propone analizar estas estructuras ylas de otras moléculas análogas. Las estructuras molecularesse lllucstran en la Fig. 2, en donde se ordenan de manera as~cendente con hase a su momento dipolar (calculado).

2. Estructuras propuestas

FJ(WRA 2. EslflH:tums genéricas y compuestos análogos.

Los c;ílculos de estructura electrónicil se rCillizaron enuna supcrcomputadora Silicon Graphics/Power Challengecon IX prol.:esadores R8000, de la Universidad Autónoma~1etr(lp()li(ana-l/tapalapa, !\léxico. IJara todas las estructurasse reali/<l una optimización total dc geometría a nivel de te~mía Hartree.Fock restringido (RHF) 112} para las moléculasneutras y Harlrcc~r:ock no restringido (UHF) [12J paramoléculas pro(onadas, con la hase estandarizada 6~31G(d,p),utili/ando L'] paquete computacional Gaussian 94 [13,1.1). Apartir de las geometrías optimizadas se calcularon cl poten~dal e!eclrosl;íti<:o y la polarizahilidad.¡\ partir de la función dc onda optimizada se ohtuvieron

los descriptores de la densidad de carga (1(r):cargas de Mulli-h:eny momento dipolar; en donde una carga (+rJ))' una carga(-'1) separadas por una distancia R constituyen un momentodipolar 11 = tI . R.

Los valores de dureza y dCl'lronegatividad fueron L'<.I~culados a través de la aproximación de diferencias nni~las 1(:'>-181. De acuerdo con el teorema de Koopmilns: A =-fLlI!\IO e I = -EIIO:\IO, donde I y A corresponden al po~

Rl'l: Mex. Fú . .f6 S2 (2000) IOX-112

111I C. SORIANO c.. R.n. ESQUIVEI. y R P SACiAR

'1':\111.:\ 1. An:íli"i •..pohlacíonal dc Mullikell para sulfona<;: SO.? ;\,,1. ;\'1 Y R. ;\,i\'c1 RIIF/6-JIG(d.p). Valores c'"pcrimcnlalcs dc la actividadil1 1'/l1/1 (/lltlol/h l. Los valores teóricos csl,ín reportados en unidaJcs atómicas (tu.)

.\lo1C-cula N~lll"l" N~r1l1da S SO, IINR

.\lllf:lpirídina (2) -1l.~JO()R -0.7.1G7 .(if\!H 1I.:U:11 n.:2Sfn

\lllt.ll!i,l/in<l (5) -()8919 -0.7.170 .n~¡'¡2 ().UG2 0.2.1.1.1

slllt"amcr:lI.ina (6) -(1.8987 -O.7.1G8 1.(;9:-):1 ().n:,2 0.:2 ,'lTi

sulfaguanidina (7) -O.iiSO -07.1"8 I.Gll.-¡:-) O.18YJ n.GG."'"¡:)

\ultall1lnl (Xl -()$IG.I -() 7.188 I.GI.-,:\ 0.28GI 01G:11

\ul!"anilarniJa (9) -0.8070 -0.7,175 1 ..-19~n O.:,?-I!::n O.:lIS.",

ActiviJ:ld in ¡'jIro

(¡mml!l!)

18().9

0.9:)

128.0

",",\I\I.A 11. ¡\n,ílisis pohlaciollal de l\lullikcn para dapsonas: SO~.N'l, Y le Nivel RIIF/6-31(j(d.p). Los valores teóricos están rcpnr~

LItios l'lI1111idadL's al6mica" (u.a.)

T:\1I1. ..\ 111. Carga ....ohtenidas del potencialclt'clro ....t;ítico pílra sul-rClI1as de grupm: S()~. NI. NI Y R, Nivl'l RIIF/6-JIG(J.p). Los\'aJores lct'nico ....l,\t;ín reportados cn unidadcs alúmic:ls (u,a.)

....ultalllcra/ina (6) -(l.SI:?:? -O,,'3l)S;j 1.)X73 0.2241 02+W

....ulfaguanidlll:l (7) -1.0-t-tG -O.S:!:?2 I.X73J 0.2230 (UIS40

sulLlIlilro un -().798G -0.8022 1.4924 0.1674 0.2561

-().8,j1{j -0,!.)I1:) 1.7015 0.D99 0,2510

-0.8:)21 -{j,!}lll 16534 0.21 X6 0,2634

\1tMCllLl Nl"'ina S SO, R'

hidro\i ....ulrilna ( 1) -0.7 ~S3 1 JIII') (U03~ -0.2808

()()SI31 -O.7.1,j.t L570X 0.15.W -007G9

Illclilsulfona (4) -0.7 ~G8 1.4{J(14 O.IIl~J -00399

:lCcd:lp"ona ( 1O) -0.8071 1.5793 0.17+1 -0.0872

,\l(lIl~Cllb

"lllf:lpiridin:l (2)

"llll:ldi:llina (5)

S SO, IINR

.l'i\IILi\ IV. Carg;ls ohlcnidas del P{ltclKial cketrost:ítico para dap-"Olla ••.•de 111\ grupos: SO~. ;\'1 y R.'. Nivel 1~IIF/6-JIG(J.,p). Los\':llores tL'{íriem cst,ín rcp0rlaJ.os en unidade ....alúmica ....(u.a.)

\lolécula N~tl1ill" S SO, R"

hidro\i ....ulfona (1) -O,8G3.j 16035 0.1 X15 -O.23,j7

rmS(3) -0.8-t;j~) 1A2l)X ().O~2() -ll.Ol;;~I1lc(ilslllfona (-t) -0.9031 1.6101 OOX5~ -0.07G7

ilCC{!:lp....on:1 (10) -O.GI.J:J 13317 0.O..t2¡) -(J.031G

(apro\imadamente) fuera del plano con rclaci6n al anillo

hl'llCl;nico CIl la mayoría de las moléculas analizadas. Los

;íll~UJ(}S inll'rnos. C;{ 'Cl C:l de los anillos bencénico. respec-

tivamcntc. l"l'\'l'l<tron una ligera dcforlllaciún en L'1 anillo. Es

illlPOl't,lIIlC l'llfati/ar que el sllslituyellte afecta la planaridad.

lo cu;t1 "e rclkja en un cambio en la ;Il.'tividad biológica yquc csl;Í de acuerdo con lo reportado e.\perimentalmente por

ScydL'l y Ikll 19.10). quienes estudiaron el efecto del su~;ti.

tuyente en la relación estructura-actividad y modo de acción

dc la" sulfol1alllidas.

.'.2. Amílisis {il' la ('structura l'!l'ctrúnka

.\.2. l. ('U/XlI\" ('1('c"!r(Jstúr;c(/s

sulfanilamida (9) O.XR64 070<JX 1.5X72 0.1')57 0.3~<J6

I k ilcul'Ido l'11I1 los datos presentados en la '1~lbJa I para las

carga ....lk las sulfonas. se obser\"ú ulla l"l'lal'itlll entre la acti-

\.¡dad ;" \'i1ro y la carga del grupo SOl. es decir. a mcdida

que aUlllenta la carga dcl SOl hay un aumenlo de la activiuau

;11\'i1ro. lo cual est<Í de acuerdo con lo reportado experimcn-

tal1lll'llle pOI" Sydel ¡9) con respceto a la relación estructura-

,1L.tividad de las sulfonamidas. Esta actividad;n \';11'0 se define

l.tll1líl la COIlL'l'lltraci6n de inhihici6nlllínima (CIt\1) para que

l'Il'fl'l.1t1 h,lL.terinst:itico tcnga lugar cn estc tipo de compues-los, El l'fl'l"!O l'()]llrario se ohsen'lj en el sustituycntc R COIl

rCslK'Clo a "u activid~HJ;n \';(10, ya qlle;¡ mayor carga positiva

dl' j{ Ll :tl"!ividad ;1/ ¡.;tm disminuyc.

En la T:lhb 11 se reportan valores para las cargas dc las

dap ....ontls. ohsl'rvando una tendcncia scmcjante entrc los gru-

pos S()2 y S con rclación a la carga tlcl sustituycnte, ya que a

lllaY(ll" carga de SCl2 y S. se observa tilla mcnor l:arga negativa

l'll L'I stlslituyente R'. Es relevante I1lellCiollar que no fuc posi-

hle obtcnel" cl valor de la acli\.idad ;11 \';tro de la aceoapsona,

,olalllcnlL' sc l'ncontr<l el valor reportado para la actividad inI';tm de la DDS (-l-l ¡lInol/l\). Por lo anterior, no fue posihle

relacionar la carga electrost~ílica con la ;ll'tividad;1I ritro para

CSltlS l'(llllpUesHI.s.

En la Tabla 111 se reportan las cargas electrostáticas de

las sulfonas. ohservando una rclaci6n entrc la carga del N.t yla actividad ;" \';110, de esta m;lIlera Sl' ohsl'rv(1 que a mayor

carga llcgativa del nitrógeno. la aClividad ;11 \';rm es mayor.

En la Tahla IV se reportan las car~as elcctrostüricas de

las d;q),';{lllaS, obsen.ando una tendencia sl'lIlcjanle entre las

clrgas lid N 1 Y del alufre, así como cntn: las car~as de los

grupos SO.! y las llcl sustituj'L'llte R',

Uf'\'. Mi'x Fú . .t6 S2 (2000) IOX-112

('ALCUU>S 1111 mi//f/ DE AGENTES ANTI-LEPR/\ COMPARANDO SUS ESTRUCTURAS Y PROPIEDADES FISICO()uí~llC/\S . 11I

TARLA V. Descriptores de la densidad de carga tic sulfonas:dureza(,/). momento tlipolar(JI). polarizabilidad (o). elertronega-ll"idad (\). entropía dc Shannon (51')' Nivel de teoría RHF/h-~ IG(d.pl. Los valores te6ricos están reportados en unidades,ltómicas (u.a.): donde. '1 == 1/'2(/- A) Y \ 1/2(/ + A) verReL IX.

\lolécul;¡ '1 l' o \ S,.~llllapiridina (2) O.2U2 5.52 172.70 0.0947 11.06H1

suJf:ldi:llína (5) O.20XO 6.67 164.79 0.1042 ¡1.06X2

slllfalller:l/,ina (() 0.2097 6.94 169.90 0.1024 11.1241)

~\Ilfaguallidina (7) O.21X() 7.17 157.23 0.OX39 10.9231

slllfanilro (X) 0.1911 7.1X 171.76 0.1334 11.22117

sulfanilarnida (t» O,117lJ H.46 122.93 0.09X9 10.71XO

TABLA VI. Descriptores de la densidad dc carga de dapsonas:durczil('¡). momento dipolar(¡I). polariz;¡bilid;¡d (o) electro- ne-!!atividad (\). entropía de Sh;¡nnon (5,1)' Nivel de teoría RIfF/6-JIG(d.pl. Lm. valores teóricos cstán reportados en unidadesatómicas (u.a.): dondc, '1 = l/'J.(I - A) Y Y == 1/2(/ + A) verReL 1X.

~lolénJIa '1 l' o \ S"hidroxisulfona (1) 0.2174 5.39 122.57 0.10-15 10.7193

IJIJS (3) 0.2032 5.93 1H6.X2 0.m3X 11.0675

rneti!sulfona (4) 0.217X 6.47 131.32 o. J(K~) 10.7203

acedapStllla ( 10) 0.201X 9.X7 241.64 0.1131 11.35(K)

TABLA VII. Valores experimcntales de pKa. actividades ifll'ilro yfactor de iuní/.ación (Xl [10] de sulfon;¡s.

~1(llécula pKa Actividad i/ll'irro X

(1/11101/11)

A pll neutro. esta ecuación se reduce a lo siguiente:

X = h" _.,.." + 10-'

Sustituyendo los valores cxperimclllales de pKa de lasformas iónicas de cada una de las moléculas a pH neutro. se()btienen v:llores para el factor de ionización ("el' TahIa VII).

En la Tahla VII se ohservó ulla relación enlre el factor dcionil.ariún (X) y la actividad in \';rm. es dccir. a medida queaumenta el factor de ionización la actividad in \'irm aumenta .Tamhién se observó que hay una relación entre la constantedc disociaritlll (pKa) )' la actividad ill \.¡tm. es decir, cuandoaumcnta el valor de pKa. la actividad in \'irm disminuye.

Por (lIra parte. las diferencias observadas entre ¡as espe~cies Ilcutras y ¡1n)\olladas. permite detennin¡¡r indirectamcntcla facilidad (I dificultad de protonar o desprotonar al grupo1).Olllillo henceno. Es importante mencionar que nos estamosreliri::ndo a la relación entre las diferencias energéticas)' lasconstantes :ícidas del nitrógeno amídico. Es rclcvantc men-cionar que se ohsel'\'ó que esta diferencia de energía sigue unatendencia selllejante a la activid<td i" rirm para estos com-pucstos. cs decir. :l medida que la diferencia dc ellergí~l de-crece. t:unh¡0n decrecc b actividad iJl I'itl'o (ver Tabla VIII).

An:i1ogalllentc. en b Tahla IX se reportan los valores p:lr¡¡las dapsílll;ls lleUlras y protonadas. sin cmhargo 110 fuc posi-hlL'l~acer una comparación entre las diferencias energéticas y1;1'\;H:t!\'idades in I';tm de estos compUL'stos dl'hido a que no"L' h:1ll rl'port:ldo experimcntall11cnte.

3.2.2. Descriprores de /a del/sidad de carga

En la Tanla V se reporlan los descriptores de la densidad decarga para las sulfonas. ohservando que la sulfanilamida esuna molécula con una dureza relativamente alta. con un mo-mento dipolar alto. una polarizahilidad pequeña. una ekc-lronegalividad relativa pequeña y una entropía de Shannonpequeña. l'n comparacilÍn con las estructuras anúlogas. Asi-mismo. esta molécula es la que presenta la menO!' actividad¡II l';rro. (ver Tahla 1) con relación a sus an<ilogas. Por olraparte. la slllfadiaz,Ína es una Jllolécula que presenta una allaactividad in ritmo es tina molécula hlanda con valores inter-medios tanto de momento dipolar, como de polarizahilidad ydc elltropía de Shannon con relaci6n a sus análogas.

En la Tahla VI se reportan los descriptores de la densi-dad de carga para las dapsonas. De acuerdo a esta Tahla. laJ)[)S presenta las siguientes características: es uaa moléculade blandura inlermedia, con momenlo dipolar pequerlo. altapolarizahilidad. haja c1ectroncgatividad )' entropía de Shall-non rL'lalivamente intermedia, con relación a sus análogas.

.1..1. Constantes .¡(.'idasde disociación

I:xperilllcllwllllente se sahe que cuando el grupo ;lIllino se en-cuentra en posicilÍll/1om con relación al grupo sulfonil. es unlactor importante CI1 la relación estructur3-activi<iad de cs-le lipo de compucstos IY,IOI. Con hase en que eln:lnígenoíll1Jídico (NI) presenta caral'terísticas <Ícidas. a este nitrlÍgellose le ,ltrihuye I:llnhién tlll papl'l fundamental en b re!aci(ínc"tfllctura-actividad de estos cOlllpuestos. Debido a que lasconstantes :ícidas nos permiten conocer de manera indirectael efcl.to de la cJectroncgatividad del grupo sustitll)'en!e. laaL'li"idad hiohígica cst:í regulada por la fucrza ácida del ni-Iní~eno amídico y tamhién por la clcclroncgativitlad del ~rtl-po slI\lituyentc.

El fal.tor de ionil.aciún. X. para un <Ícido est,í dado por la"iguiclllc c(,U<I('ic'lll:

y = 1..". 1.." + [fl+¡-

~ulf:lpíridina (2) XA

sulfadia/in:l (5) 6.52

sulfamerazina (6) (l.9R

sulfagu:1llidína (7) 11.3

suJfanilro (X) 6.97

sulf;lIlllalllida (9) 10.5

4.X

0.9

0.95

12X.O

0.03X2R7

0.751237

0.511504

5.(1I7 x lO- 5

0.51725X

O.(KKl316

Rn'. Mt'.\. FI:". -t(1 S2 (1000) IOX-l 11

112 C. SORIANO c.. R.O. ESQUIVEL y R.P. SAGAR

T,\BLA VIII. Encr~ías RIIF para las sulfonas con el susliluyen-le 1I-{IIlIÍf¡o-arom;ítico: neutras y protonadas. Los v,dores teóricoscs[,ín reportados en unidades atómicas (u.a.) .• 'Hlfo/631G(d.p);.. UIIF/(,)IG(d.p)

~10Iél'1l1:l -EMo- -EM+-- Diferencia

.~ulfapiriJ¡na (2) 1133.49380] 1133.838789 0344986

slIlfaJialina (5) 1149.497311 1149.842717 0.345405

slllfamcrazina (6) 1188.543977 J188.889389 0345412

slllfaguanidina (7) 1035.903(,50 1036.258(X)8 0.387439

slllfanitro (R) 1 :nO.96(1626 132UOIW! 0.334923

slJlfanilamida (9) XX7.Y47CJ59 888.292924 03449(>1

~. Conclnsiones

1k aL"lIl'n!o con los resullados hasta ahora (lhlCnidos podemosplanh.'ar las siguicntes conclusiones preliminares. Se ohscrvóque las moléculas estudiadas presentan una estructura clcc-tr¡'¡!liea en donde las cargas clcctrosl.íticas y de Mul1ikcn, seallernan a lo largo di.' las estructuras 1 y 11. Los suslÍtuyen-h.'~con un anillo hellcénico presentan una mayor actividadhi{)h)~ica i/l l';lm. ¡\-.;Í, ell el caso de la DOS que contiene dos

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te 1"l/lI/illO-aromático: ncutra y protonada. Los valorcs teóricoscsttlll rcportatlos en tlnitladcs atómicas (U. a.) .• RHF/6J 1G(tl,p);- - UIIF/('31 G(d.p)

~1{)lécula _lOMo- -EM+-- Diferencia

hidroxisulfona (1) 907 7KOll76 908.117612 0.337536

DDS (3) 1117.501569 1117.850216 0.348647

l1letilslIlfoll<i (-t) X71.lJ5~..f2() R72.292R4.t 0339424

acedapsona ( 1O) 1421.077660

anillos hellcénicos simétricos Si.'ohservó llna mayor actividadhiolúgictl ill \';11"£1 en comparación con la sulfanilamida quecontiene un grupo ~lInido como sustituyen te. Cuando el SlIS-tituyente es un grupo donador de carga, el nitrógeno p.amino(NI) ¡llImenta su carga por efecto de la deslocalización en elanillo hi.'llCénico reflcj;índosc en ulla mayor actividad in \';110.

Lo anterior nos permite concluir que la actividad hiológicaen este tipo de compuestos depende fuertemente tanto del ti-po de sustiluyentcs (01l10 de la hasicidad del grupo p.amillOy de la planaridad del anillo p-amino henceno. Para poderenriquecer estas conclusiones será necesario tamhién realizarestudios de interacción con el solvente y de lipoliliciJad.

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