biomarcadores.pdf

NUEVOS Y VIEJOS BIOMARCADORES EN EL SCA

HOSPITAL UNIVERSITARIO

�MIGUEL SERVET�!

Dr. Javier Povar Marco Servicio de Urgencias

H. U. Miguel Servet. Zaragoza

VIII Curso de Actualidad en Urgencias.

22 de Mayo de 2012

Hamm CW et al. ESC Guidelines.. EHJ 2011.

SCA en Urgencias

Tn -

ECG -

Clínica ?

Test isquemia -

ALTA

�Rule out�

�Rule in�

•  Recomendaciones de las guias de práctica clínica:

–  ACC/AHA guidelines (2007, updapted 2011): 8-12 h

–  ACEP (2006): 8-12 h

–  NICE UK guidance (2010): 10-12 h

–  ESC guidelines (2011): 6-9 h

Determinaciones seriadas de Tn: intervalo hasta 2ª muestra

SCA en Urgencias

Historia clínica ! % de manifestaciones clínicas atípicas

ECG 50% de los pacientes ingresan sin dolor ! % de ECG no diagnósticos

Troponina 4ª G 50% de troponinas negativas al ingreso Seriación de Tn: ! estancia en el SU

Estudios ulteriores Ergometria

!  Costos !  Recursos !  Estancias del paciente en SU

10 min

6-12 h

2-8 % de errores diagnósticos y altas inapropiadas

SCA en Urgencias

Marcadores bioquímicos en el SCA

CPR: Proteína C reactiva PaPPA: Proteina A plasmática asociada al embarazo h-FABP: proteína transportadora de ácidos grasos específica del miocardio BNP, ANP: Péptidos natriuréticos GDF-15: Factor de diferenciación del crecimiento 15 (Growth Differentiation Factor-15) ST2: Proteína ST2 Chan D. BMC Medicine 2010; 8: 34.

Biomarcadores y diagnóstico del IAM

2000

AST CK

Actividad CK MB,

Mioglobina Concentración CK MB

1950 1960 1970 1980 2010 1990

1989. PRIMER TRABAJO QUE

MIDE TROPONINA EN

PACIENTES

1os criterios OMS (1959)

No biomarcadores


Enzimas

2os �bis� OMS (1979) Enzimas x 2

AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.

El “ Complejo Troponina”

TROPONINAS: Proteínas de los miofilaments finos, contracción muscular

Troponina C: Formas idénticas en corazón y músculos esqueléticos. Une

calcio. Troponina I: Formas específicas en corazón. Inhibe contracción. Troponina T: Formas específicas en corazón. Facilita contracción.

Fibra Miocárdica

TROPONINA*I*

TROPONINA*C*TROPONINA*T*

ACTINA*

TROPO*MIOSINA*

Detección de daño miocárdico

troponina es un marcador precoz y tardío de daño miocárdico

�micronecrosis�

Liberación de troponina a la circulación

LIGADA

LIBRE

Torrente circulatorio

(5%)

Micronecrosis: embolización distal de fragmentos de trombo

�micronecrosis�

Presencia sólo en el cardiomiocito Abundante en el tejido cardiaco Liberación rápida tras la necrosis Liberada en proporción directa a la extensión de la necrosis Persiste durante varios días en la circulación

Absoluta cardioespecificidad

Altamente sensible Diagnóstico precoz Estimación del tamaño del IAM

Diagnóstico tardío del IAM

Troponina y diagnóstico del IAM

Detección daño miocárdico: CK MB ó Tn

0!

1!

2!

3!

4!

5!

6!

CK MB Tnc

µg/L

Nº de moléculas liberadas al plasma en daño miocárdico

poco extenso

(…..= Límite superior de referencia)

25-30% de pacientes con SCA y CKMB - tienen troponina +

Wu AHB. Clin Chem 1995.

Detección daño miocárdico: CKMB – y Tn +

Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.

Predictor de riesgo de eventos adversos a corto plazo, independiente de otros marcadores de riesgo (clínicos, ECG)

1,7

3,4 3,7

6

7,5

1

0

2

4

6

8

0-0,3 0,4-0,9 1,0-1,9 2,0-4,9 5,0-8,9 >9

% m

orta

lidad

(42

dias

)

Concentración detroponina (ng/ml)

Antman EM. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with ACS NEJM 1996; 335: 1342-9

Troponina: Marcador de riesgo El riesgo de eventos adversos aumenta de forma proporcional

al incremento de los valores plasmáticos de Tn

Heeschen C. Lancet 1999;354:1757–62. Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.

Efecto del Tirofibán (izda. Ref 1) y de Enoxaparina (decha. Ref 2) en pacientes con SCASEST con troponina positiva o negativa (ensayos PRISM y TIMI 11-B)

Troponina: selección de tratamiento Identifica pacientes que se benefician de determinados tratamientos

Beneficio de estrategia invasiva frente a conservadora en el riesgo de muerte y/o nuevo infarto de miocardio a 6 meses en pacientes SCASEST en el ensayo TACTICS-

TIMI 18

Morrow DA. JAMA 2001;286:2405–12.

Troponina: selección de tratamiento

2000

AST CK

Actividad CK MB,

Mioglobina Concentración CK MB

1950 1960 1970 1980 2010 1990

1989. PRIMER TRABAJO QUE

MIDE TROPONINA EN

PACIENTES


No biomarcadores


Enzimas

2os �bis� OMS (1979) Enzimas x 2

2001 Redefinición

IAM

2007 Definición

universal IAM

AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.

Biomarcadores y diagnóstico del IAM

Elevación / Caída típica de Troponina Tn > P99 población referencia [ CV < 10%] (al menos un valor)

Definición Universal de IAM (2007)

•  Sintomatología isquémica •  Cambios en ECG elevación / depresión del ST, onda T, BRIHH nuevo •  Ondas Q patológicas de nueva aparición •  Evidencia de necrosis o isquemia por pruebas de imagen •  Intervención Coronaria (APTC)

Acompañado por uno de los siguientes criterios:

¡ Una Tn + aislada no es diagnóstica de IAM ! Thygesen K, Alpert JS,WhiteHD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2525–38.

Condiciones asociadas a una elevación de Tn (Causas analíticas excluidas)

Cardiacas No cardiacas •  IAM con y sin ↑ST •  Disección de aorta •  Contusión cardíaca •  Cirugía cardíaca •  Cardioversión •  Vasoespasmo coronario •  Miocardiopatía dilatada •  Insuficiencia cardíaca •  Miocardiopatía hipertrofica •  Miocarditis •  Intervención percutánea

coronaria •  Post trasplante cardíaco •  Ablación por radiofrecuencia •  Post arritmias

•  Enfermos críticos •  Quimioterapia altas dosis •  Hipertensión pulmonar primaria •  Embolismo pulmonar •  Insuficiencia renal •  Hemorragia subaracnoidea •  Mordeduras por escorpión •  Sepsis y shock séptico •  AVC •  Ejercicio extenuante (maratón)

Tnc : IAM vs elevaciones crónicas**M

últip

les

del l

ímite

sup

erio

r de

refe

renc

ia

0 4 8 12 24 36 48 10 días 72

100

5

10

15

50

1

Tnc en lesiones crónicas Tnc en lesiones agudas

Horas de evol.

lesiones agudas: incremento entre dos determinaciones (DELTA) al menos del 20% (¿50%?)

Company/platform/assay 99th µg/L %CV 99th 10% CV µg/L Abbott AxSYM ADV 0.04 15.0 0.16 Abbott ARCHITECT 0.028 15.0 0.032 Abbott i-STAT 0.08# 16.5 0.10 Beckman Coulter Access Accu 0.04 14.0 0.06 bioMerieux Vidas Ultra 0.01 27.7 0.11 Inverness Biosite Triage <0.05 NA NA Inverness Biosite Triage (r) 0.056 17.0 NA Mitsubishi PATHFAST 0.029 5.0 0014 Ortho Vitros ECi ES 0.034 10.0 0.034 Radiometer AQT90 0.023 17.7 0.039 Response Biomedical RAMP <0.1 18.5 0.21 Roche E170 <0.01 18.0 0.03 Roche Elecsys 2010 4ªG <0.01 18.0 0.035 Roche Cardiac Reader <0.05 NA NA Siemens Centaur Ultra 0.04 10.0 0.03 Siemens Dimension RxL 0.07 20.0 0.14 Siemens Immulite 2500 STAT 0.2 NA 0.42 Siemens Immulite 1000 Turbo NA NA 0.64 Siemens Stratus CS 0.07 10.0 0.06 Siemens VISTA 0.045 10.0 0.04 Tosoh AIA II <0.06 8.5 0.09

Version updated September 12, 2009; LoD = limit of detection; 99th % = 99th percentile concentration; 10% CV = lowest concentration that has been shown to have a 10% CV (total imprecision (r) = revised assay submitted to

FDA per Inverness

http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays_

Troponina en el diagnóstico de IAM: imprecisión analítica

Se adopta como punto de corte el valor en el que la técnica tiene una imprecisión analítica con CV<10%

p99

TnTc 3ª/4ª G: Punto de corte

p 99: > 0,01 µg/l

CV 10% > 0,035 µg/l

Horas post-inicio del IAM

0

0 2 4 6 8

Troponina*µg/L*

Concentración*con*CV*>*10%*

PercenAl*99*

0,05

0.01

0,015

0,02

0,025

0,03

0,035

0,04

0,05

Retraso diagnóstico

↓ sensibilidad diagnóstica Concentración*con*el*CV*<*10%*

Troponina en el diagnóstico de IAM: imprecisión analítica

Predicción de complicaciones a↓ [Tn]

024681012141618

<0,02 0,02-0,039 >0,039

% M

uert

e / I

AM

TnTc (µg/l)

516 153 2281

11

14 P=0,004

P<0,001

4

FRISC - II

Entre el P99% y el punto de corte diagnóstico (CV < 10%)

TnTc 1ª G (1990) > 0,2 µ/l

TnTc 2ª G (1993) > 0,1 µ/l

TnTc 3ª/4ª G (2000) > 0,035 µ/l

TnTc hs ( 2011) > 0,013 µ/l (13ng/l)

TnTc: Puntos de corte diagnóstico para IAM

Técnicas de sensibilidad mejorada Técnicas de alta sensibilidad o ultrasensibles1 (�hs-Tn�): • CV < 10% a la concentración del p 99 de la población de referencia • Detectable en > 95% de la población sana

(1) Apple FS. Clin Chem 2009;55:1303–6.

99th ng/L %CV 99th % sanos detectables

Beckman Coulter Access hs-cTnI 8,6 10,0 75-95%

Roche Elecsys hs-cTnT 13,0 8,0 >95%

Nanosphere hs-cTnI 2,8 9,5 >95%

Singulex hs-cTnI 10,1 9,0 >95% http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays + Apple F. Clin Chem!2010!

TROPONINA ULTRASENSIBLE Viejo/Nuevo biomarcador en el SCA

Se trata de mismo biomarcador, pero usando métodos de alta sensibilidad (ultrasensibles):

detecta niveles 10 veces menores que Tn 4ª generación

**Imprecisión************************************************************total*

*G*50%**G*40%**G*30%**G*20%**G*10%**

G**0%*

p99*hombres:*16*ng/L*

p99*mujeres:****9*ng/L*

p99*total:*******13*ng/L*

TROPONINA ULTRASENSIBLE Detectable en el >95% de la población sana

Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J. Med 2009;361:858-867

hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM

La mejora en la sensibilidad de los inmunoanalisis de Troponina permite mejorar el rendimiento diagnóstico de la lesión miocárdica

Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med 2009;361:868-877


Troponina ultrasensible: ¿aporta alguna ventaja en el SU respecto a Tn convencional?

•  Identifica a los pacientes con IAM de forma precoz: el punto de

corte del p 99 se alcanza en 3 horas desde la llegada al SU

–  Tratamiento más precoz de pacientes con necrosis miocárdica

–  Reducir el tiempo de evaluación en la estrategia rule out

–  Reducción del tiempo de estancia del paciente en el SU

Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.

Estrategias de “rule out” en pacientes con dolor torácico de bajo riesgo en el SU

Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.

Troponina ultrasensible: ¿Qué nuevos problemas plantea al médico de urgencias?

•  Identifica más pacientes con SCA troponina + (antes diagnosticados de Angina

Inestable): 25-30%

•  Identifica más pacientes sin SCA con troponina +: marcador de mal pronóstico

–  Elevaciones crónicas por enfermedad estructural cardiaca (sin DELTA):

•  Enfermedad coronaria estable

•  IRC

•  Insuficiencia cardiaca

•  Hipertrofia ventricular severa

–  Elevaciones agudas en patologías no isquémicas

•  TEP

•  Sepsis

•  Miocarditis

Sistema Neuroendocrino de respuesta al estrés

Cortisol „hormona del estrés“

Vasopresina !

Hipotálamo

ADENOHYPOPHYSIS

www.netterimages.com

ACTH !

Nuevos biomarcadores en el SCA: COPEPTINA

Copeptina (CT-proAVP)

Parte C-terminal de la prohormona de la Vasopresina (estable)

Struck et al. Peptides 2005;26:2500, Morgenthaler et al. Clin Chem 2006;52:112

Mediana normal (sanos) : 3.7 pmol/l


Daño Miocárdico

Troponinas

Stress endógeno & adaptación CV

Copeptina +


Se busca un rápido y fiable �rule out� de IAM:

•  en determinación única a la llegada al SU (T0) •  sin necesidad de repetir Tn a las 6-9 h

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60–8

COPEPTINA en el SCA: n= 487 81 IAM (17%); 30 STEMI (37%)

51 NSTEMI (63%)


COPEPTINA en el SCA:


AUC Cop 0,76 Tn 0,86

Cop + Tn 0,97



Till Keller. Copeptin Improves Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction (J Am Coll Cardiol 2010;55:2096–106)

AUC Cop 0,74 Tn 0,84

Cop + Tn 0,93

Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA

¿Puede Copeptina añadir algún valor a una estrategia de rule out basada en el uso de Troponina Ultrasensible?

n = 503

• Una sola determinación al ingreso: • hs-TnT (cut off: < 14ng/L) • Copeptina (cut off: < 14pmol/L)

Giannitsis E. Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction. Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.

Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA

hsTnT (STEMI + NSTEMI)

hsTnT + Cop (STEMI + NSTEMI)

hsTnT + Cop (NSTEMI)

S 91,9% 97,8% 97,7%

VPN 95,8% 98,6% 99,03%

E 68,1% 55,9% 55,9%

VPP 51,7% 45,1% 34,4%

Giannitsis E. Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction. Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.


Protocolo de diagnóstico rápido (2h): (2-hour Accelered Diagnostic Protocol -ADP-)

•  ECG normal •  TIMI risk score = 0 •  Toponina I convencional en T0 y 2h normal

Than M, Cullen L, Aldous S, et al. 2-Hour Accelerated Diagnostic Protocol to Assess Patients With Chest Pain Symptoms Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker: The ADAPT Trial J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].

n = 1975

• ADP positivo (no bajo riesgo): 1583 pacientes

• ADP negativo (bajo riesgo): 392 pacientes (20%)

ADP negativo


Than M. The ADAPT Trial. J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].

MACE (30 días): 302 pacientes (15.3%) ADP positivo (no bajo riesgo): 301 pacientes ADP negativo (bajo riesgo): 1 paciente

Falsos negativos protocolo ADP (predicción de MACE a 30 días):

•  ECG + TIMI + Tn: 1 paciente (0,25%)

SCA: Uso de Troponina por los MU

•  1.-

–  Identificar pacientes con muy bajo riesgo de eventos cardiovasculares

adversos a corto plazo: ALTA DEL SU

–  En este proceso se integran:

•  Escalas de riesgo pre-test

•  Biomarcadores: exclusión de necrosis miocárdica

•  Estudios adicionales (antes o después del alta): test de isquemia, CRG, TAC

•  2.-

–  Confirmación del diagnóstico de IAM

–  Información pronóstica independiente de otros marcadores (ECG, etc.)

–  Identifica pacientes que se benefician de uso de fármacos o manejo invasivo

�Rule in�

�Rule out�

•  Revisar el contexto clínico

•  Monitorizar la cinética (DELTA: diferenciar elevación aguda vs crónica)

•  Todo paciente con elevación de Tn tiene daño miocárdico: precisa

evaluación

•  Las elevaciones crónicas son marcadores de riesgo a largo plazo: no

deberían implicar actuación en el SU

Tn elevada: El Juicio Clínico es esencial


TnT/I↑ E. Riesgo Guía terapéutica C. Isquémica Si Si

Trauma cardíaco Si No

Cirugía cardíaca Si No

APTC Si No

Miocardiopatía Si No

Shock Si No

TEP Si Si

Pericarditis Si / No No

I. Renal Si No

Sepsis Si No

Cardiotoxicidad Si No

AVC Si No


•  Reto clínico:

–  Precocidad y eficacia diagnóstica

•  Reto de gestión clínica:

–  Protocolos eficientes

–  Protocolos seguros para el paciente

•  Reto de investigación:

–  Validación de nuevos protocolos (innovación)

–  Incorporación de nuevos biomarcadores en el SU

NUEVOS Y VIEJOS BIOMARCADORES EN EL SCA

Hospital Universitario Miguel Servet

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