Biologia Osea Articulo

7/16/2019 Biologia Osea Articulo

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Rvs mbs s y mnr Volumen 8, Nm. 2, marzo-abril, 201060

Artculo de revisin

Rev Metab seo y Min 2010;8(2):60-71

Bg r rn s: pns prs nvs bns rps sprss*

J Chris Gallagher, AJ Sai

ReSumeN

La osteoporosis es un importante problema de salud pblica para los adultos de ms de 55 aos de edad, que

causa costos de millardos de euros/dlares. Durante los ltimos 20 aos los medicamentos antirresortivosfueron el tratamiento de eleccin contra la osteoporosis y la mayor parte se derivaban de la molcula del bis-

fosfonato. En los ltimos siete aos, algunos notables avances en biologa molecular y gentica han llevado

a un detallado entendimiento del ciclo de remodelacin sea y, como resultado, han surgido nuevos blancos

teraputicos. Estos nuevos compuestos poseen distintos mecanismos de accin que dependen de su papel

en el ciclo de remodelacin sea. Uno de los principales descubrimientos fue el importante papel de RANKL

(ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa B) secretado por los osteoblastos y responsablede estimular la resorcin sea osteoclstica. Esto condujo al desarrollo de un potente anticuerpo monoclonalque bloquea dicha accin. Este medicamento debe encontrarse disponible en corto tiempo como un nuevo

tratamiento contra la osteoporosis. Se han identicado otros blancos moleculares de la resorcin y diversosantagonistas especcos como potenciales tratamientos. Sin embargo, un signicativo factor limitante paraun nuevo medicamento antirresortivo es el costo de introducirlo en el mercado, debido a los altos costos de

un estudio de fracturas. Aunque los agentes antirresortivos han sido el eje del tratamiento de la osteoporosis,stos no reconstituyen la arquitectura sea y se necesita el desarrollo de agentes anablicos. Es posible que

evolucionen a partir del entendimiento de la va de sealizacin LRP/Wnt. En la actualidad un anticuerpo con-tra la esclerostina se ha mostrado prometedor en estudios con animales, sin olvidar la hormona paratiroidea,

que fue el primer tratamiento anablico clnicamente til contra la osteoporosis.

Pbrs v: remodelacin sea, osteoporosis, nuevos tratamientos.

aBStRact

Osteoporosis is a major public health problem for adults over age 55 years costing billions of euros/dollars.Over the last 20 years anti-resorptive drugs were the treatment of choice for osteoporosis and most werederived from the bisphosphonate molecule. In the last 7 years remarkable advances in molecular biology andgenetics have led to a detailed understanding of the bone remodeling cycle and as a result new therapeutictargets for treatment emerged. These new compounds have different modes of action depending on theirrole in the bone remodeling cycle. A major discovery was the important role of RANKL (receptor activator ofnuclear factor kappa B ligand) secreted by osteoblasts and responsible for stimulating osteoclastic bone re -sorption. This led to development of a potent monoclonal antibody that blocks its action. This drug should beavailable soon as a new treatment for osteoporosis. Other molecular targets in resorption have been identiedand several specic antagonists are potential treatments. However, a signicant limiting factor for a new anti-resorptive drug is the cost of bringing it to the market because of the huge costs of a fracture trial. Althoughanti-resorptive agents have been the backbone of osteoporosis treatment they do not rebuild bone architectureand development of anabolic agents is needed. These are likely to evolve from an understanding of the LRP/


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Rvs mbs s y mnr Volumen 8, Nm. 2, marzo-abril, 2010 61

Biologa molecular de la remodelacin sea

* Traducido de: Gallagher JC, Sai AJ. Molecular biologyof bone remodeling: Implications for new therapeutictargets for osteoporosis. Maturitas 2010;65:301-307.

www.nrs..x

Wnt signaling pathway. Already an antibody against sclerostin has shown promise in animal studies, and notto forget parathyroid hormone which was the rst clinically useful anabolic treatment for osteoporosis.Ky wrs: bone remodeling, osteoporosis, novel therapies.

La osteoporosis es un importante problema

de salud pblica para los adultos de ms de

55 aos de edad y una por cada dos mujeres

sufrir una fractura por osteoporosis, en

comparacin con uno por cada cuatro hombres.

En Estados Unidos se estima que aproximada-

mente 10 millones de adultos mayores de 50 aos

tienen osteoporosis y 34 millones estn en riesgo

de la misma.1 Es probable que sin una estrategia deintervencin, el nmero de personas con osteoporosis

aumentar tres veces en los prximos 25 aos debido

a un aumento en la poblacin que envejece en todo el

mundo. Con la edad, la incidencia de fractura tiende

a ser similar en muchos pases, aunque existe una

considerable variacin geogrca en dicha incidencia

(~7 a 10 veces) en Europa.2 La supervivencia des-

pus de una fractura de cadera o columna se redujo

en 20%.3,4

La osteoporosis y especialmente las fracturas de

cadera tienen un gran impacto econmico; los costos

directos de las fracturas por osteoporosis de Estados

Unidos en 2005 se estimaron en 19 millardos.5 Exis-

ten diversos tratamientos ecaces disponibles contra

la osteoporosis y esto ha reducido la incidencia de las

fracturas por osteoporosis. Sin embargo, se siguen

investigando nuevos y ms potentes tratamientos.

Los avances recientes en la biologa del hueso han

identicado a las molculas implicadas en el proceso

de la resorcin y la formacin seas, lo que conduci-

r a nuevos tratamientos contra la osteoporosis y lapresente revisin se enfocar en el proceso de remo-

delacin sea y los prximos blancos moleculares,

as como una breve visin general de los tratamientos

existentes.

Debido al estrs diario sobre el esqueleto que

produce microfracturas, es esencial que exista un

proceso eciente que repare el hueso y reemplace el

hueso antiguo con uno nuevo. El hueso es un tejido

muy dinmico y el proceso de reparacin ocurre en

las unidades de remodelacin sea de la supercie

del hueso cortical y trabecular. La remodelacin sigueuna secuencia de tiempo que dura aproximadamente

seis meses. En ella hay cuatro etapas: 1) activacin

de los precursores de osteoclastos que maduran ha-

cia osteoclastos multinucleados bajo la direccin de

citocinas y hormonas, 2) resorcin de hueso por los

osteoclastos, lo que causa una cavidad por resorcin,

un proceso que dura aproximadamente tres semanas,

3) inversin de la seal de resorcin y 4) formacin

de hueso nuevo que llena la cavidad por resorcin

con hueso nuevo y dura varios meses (gura 1).

Los precursores de osteoclastos y los osteoclastos

maduros se derivan del linaje de los monocitos/ma-

crfagos de las clulas madre hematopoyticas en la

mdula sea. Estas clulas requieren la activacin a

travs de dos citocinas esenciales, el M-CSF (factor

estimulante de colonias de macrfagos) y RANKL

(el ligando del activador del receptor NF kappa B)

que producen las clulas estromales y los osteoblastos

de la mdula sea. El M-CSF es responsable de la

proliferacin, supervivencia y diferenciacin de los

precursores de osteoclastos y RANKL es la citocinams importante que prepara a las clulas precurso-

ras para su diferenciacin en osteoclastos. Se une al

receptor RANK en la supercie de los precursores

de osteoclastos y los osteoclastos, por lo que es un

activador clave de la formacin y accin de los os-

teoclastos. Las clulas T tambin secretan RANKL.

Dicha regulacin de la formacin y la accin de los


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Gallagher JC y Sai AJ

osteoclastos es antagonizada por un inhibidor local

llamado osteoprotegerina (OPG) que secretan las

clulas mesenquimales y los osteoblastos y se ja

al RANKL.

En resumen, RANKL/OPG es la va central comn

que regula la diferenciacin y activacin de los osteo-

clastos a travs de los osteoblastos (gura 1).6-8

Fgr 1. Remodelacin sea. Se muestran los diversos estadios y factores implicados. Tambin se muestra el desarrollo delos osteoblastos y los osteoclastos a partir de sus precursores. Los factores en rojo se utilizan en la actualidad o estn bajoinvestigacin activa en estudios clnicos; aqullos en verde son potenciales blancos con base en los estudios en animales

e in vitro. RANK: activador del receptor del factor nuclear kappa B; RANKL: ligando del activador del receptor del factornuclear kappa B; OPG: osteoprotegerina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; IL: interleucina; PGE 2: prostaglandina E 2;PTHrP: pptido relacionado con la hormona paratiroidea; PTH: hormona paratiroidea; 1,25(OH)2 D3: 1,25-dihidroxivitaminaD3; CBF A1: factor de unin al ncleo alfa 1; BMP: protena morfognica sea; TGF-: factor de crecimiento transformantebeta; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; m-CSF: factor estimulante de colonias de monocitos; NF-kB: factornuclear kappa B; NFAT: factor nuclear de clulas T activadas.* La funcin de la vitamina D3 en el hueso es compleja y depende del calcio srico. Si el calcio srico es bajo, la vitaminaD aumenta la resorcin sea y si es alto o normal, la vitamina D promueve la formacin de hueso.

Una vez que los osteoclastos multinucleados han

madurado, se jan a la supercie del hueso a travs

del receptor de la integrina v

3.Dicha jacin cierra

una zona de resorcin; los osteoclastos secretan di-

versas enzimas y cidos en esta zona, lo que causa

resorcin. La catepsina K es una proteasa que degrada

la matriz sea y otros factores como el cido causan


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la disolucin del mineral seo. En este proceso se

utilizan una bomba de protones H+K+ ATPasa que

secreta cido y la enzima anhidrasa carbnica (tipo

2) [gura 2].En la fase de inversin, las clulas mononucleares

cubren la cavidad resortiva y forman un recubrimien-

to slido (glucoprotena) que ayuda en la jacin de

los osteoblastos. Los precursores de osteoblastos se

derivan de las clulas del mesnquima estromal y se

convierten en osteoblastos maduros bajo la inuen-

cia de diversos factores de crecimiento, hormonas

y citocinas. Los osteoblastos sintetizan la matriz de

Fgr 2. Osteoclastos, osteoblastos y osteocitos: las diversas molculas implicadas en la remodelacin sea. Los quese muestran en rojo se prescriben actualmente o se encuentran bajo investigacin en estudios clnicos; aqullos en verdeson blancos potenciales con base en los estudios animales e in vitro. CA II: isoenzima 2 de la anhidrasa carbnica; canalCl: canal de cloro; TRAP: fosfatasa cida resistente al tartrato; Trph1: hidroxilasa de triptofano 1; CREB: cAMP adenosinamonofosfato cclico en respuesta al elemento jador de protenas; Wnt: tipo wingless e integrasa 1; Dkk: Dickkopf-1; WIF:factor inhibidor de Wnt; sFRP: protena secretada relacionada con el receptor frizzled; Lrp5/6: protena relacionada con elreceptor de la lipoprotena de baja densidad 5/6.

colgena del hueso y luego completan su mineraliza-

cin, lo que conduce a la formacin de protenas de la

matriz sea como la colgena tipo 1, la osteopontina,

la osteocalcina, la fosfatasa alcalina especca delhueso y la sialoprotena sea.

La investigacin reciente ha demostrado que mu-

chas protenas son esenciales para la proliferacin,

diferenciacin y supervivencia de los osteoblastos.

Son de particular importancia la de tipo wingless y

la integrasa 1 (va de la Wnt/-catenina)9,10 [gura

2]. Las mutaciones en la protena LRP5 pueden

conducir a osteoporosis o a una masa sea alta. Los


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diversos factores de esta va regulan la formacin de

los osteoblastos, inhiben la apoptosis de los mismos

y aumentan su tiempo de vida.

Al continuar la formacin sea, los osteoblastosquedan en lo ms profundo del hueso y se convierten

en osteocitos que estn interconectados a travs de

procesos dendrticos en los canalculos del hueso. En

realidad los osteocitos representan aproximadamente

95% de las clulas seas. Son sensibles al estrs

mecnico. Los osteocitos pueden resorber el hueso

adyacente a las clulas, promueven la mineralizacin

y tambin inhiben la formacin de hueso al secretar

esclerostina, la cual acta sobre la va de sealizacin

WnT en los osteoblastos. Adems de dichos efectos

locales, los osteocitos tienen efectos sistmicos.Ahora se sabe que los osteocitos son un regulador

importante de la homeostasia del fosfato a travs

de la secrecin de FGF23 (factor de crecimiento de

broblastos), DMP1(protena de la matriz de dentina)

y PHEX. Las mutaciones de la DMP1 son la causa del

raquitismo hipofosfatmico recesivo. Una dieta alta

en fosfato aumenta el FGF23, el cual, en respuesta,

aumenta la excrecin de fosfato en el rin. Aunque

una concentracin baja de fosfato usualmente es-

timula la 1,25-dihidroxivitamina D srica, el FGF23

inhibe su produccin. As, los osteocitos juegan unpapel importante en la homeostasia del calcio y el

fsforo.

En un estado normal de remodelacin sea, la

formacin de hueso concuerda estrechamente con

la resorcin sea, en otras palabras, cada paquete de

hueso que se remueve se reemplaza con la misma

cantidad de hueso. El mayor cambio en la remode-

lacin sea ocurre en la menopausia, cuando hay un

aumento en el nmero de cavidades por resorcin,

pero no aumenta la formacin de hueso en forma pro-

porcional y las cavidades por resorcin no se llenan

por completo con hueso nuevo, lo que conduce a una

prdida permanente de la masa sea. La diferencia

es mayor en los primeros cinco aos despus de la

menopausia y coincide con un aumento en las citoci-

nas.11El cambio negativo en el calcio seo total es de

aproximadamente 100 mg/da durante los primeros

tres aos y esto disminuye alrededor de cinco aos

despus, lo que hace un promedio de 30 mg/da.12

Esta prdida posmenopusica se puede atribuir a la

deciencia de estrgenos. Un posible mecanismopara el efecto de los estrgenos en el hueso es que es-

timulan la osteoprotegerina que bloquea la actividad

de RANKL y viceversa, la deciencia de estrgenos

conduce a una regulacin a la alta de RANKL.

tRatamieNto Y PReVeNciN de laoSteoPoRoSiS

trns sbs (r 1)Agentes antirresortivos

La mayor parte de los agentes antirresortivos dispo-nibles hoy en da tambin inhiben la formacin de

hueso despus de varios meses y esto limita el efecto

sobre el aumento de la masa sea. Los medicamentos

que desacoplan la resorcin sea con la formacin

de hueso potencialmente tienen un mayor efecto en

trminos de aumento de la masa sea.

(1) La terapia estrognica (TE) ha demostrado am-

pliamente poseer un efecto benco sobre la

masa sea, la prevencin de la prdida sea y

las fracturas en mujeres posmenopusicas con osin osteoporosis establecida. Dichos efectos se

ejercen a travs de los receptores estrognicos

(RE) y , que estn presentes en las clulas

del linaje de los monocitos y los osteoblastos.

Los estrgenos conducen a la supresin directa

de los osteoclastos al reducir la expresin de

RANKL en las clulas de la mdula sea y al

aumentar la secrecin de osteoprotegerina de los

osteoblastos que se une e inactiva a RANKL.13

Otros efectos indirectos comprenden la supre-

sin de la interleucina 1 (IL-1), IL-6, IL-7 y

el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y

aumenta la produccin de IGF-1 y TGF- de

los osteoblastos. La preocupacin acerca de

los eventos adversos de los estrgenos (TE)

o la terapia con estrgenos y progestina (TH)

ha limitado la administracin de la TH para la


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prevencin y el tratamiento de la osteoporosis

posmenopusica, especialmente en mujeres

mayores, pero la TE/TH es an altamente efec-

tiva en el manejo de la osteoporosis.

(2) Los SERM o moduladores selectivos del re-

ceptor de estrgeno probablemente ejercen

su efecto sobre el hueso en forma similar a

los estrgenos. Estos compuestos reducen laincidencia de las fracturas de columna pero

no la de las fracturas no vertebrales, mien-

tras los estrgenos reducen ambos tipos de

fractura, lo que sugiere que la eficacia de los

SERM es similar a la de las dosis bajas de

estrgenos.

(3) La calcitonina suprime directamente la funcin

osteoclstica al jarse a un receptor de calcito-

nina en los osteoclastos y suprime su funcin.

En un estudio grande que incluy 1,255 mujeresposmenopusicas con osteoporosis establecida,

el atomizador nasal de calcitonina redujo sig-

nicativamente el riesgo de nuevas fracturas

vertebrales en 33%.14 El efecto en las fracturas

no vertebrales no fue signicativo. Esto caus

una rinitis leve a moderada cuando se utiliz en

atomizador nasal. En la actualidad se est eva-

cr 1. Tratamientos establecidos contra la osteoporosis

Agentes Estudios clnicos Tipo

Bisfosfonatos Aprobados por la FDA para la prevencin y el trata-

miento

Antirresortivos

Estrgenos Aprobados por la FDA slo para la prevencin de la

osteoporosis posmenopusica

Antirresortivos

Moduladores selectivos del re-

ceptor de estrgeno (SERM)

raloxifeno

Aprobados por la FDA para la prevencin y el tratamiento

de la osteoporosis posmenopusica

Antirresortivos

Calcitonina Aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteo-

porosis posmenopusica en mujeres con ms de cincoaos desde la menopausia y que no pueden tomar otros

medicamentos

Antirresortivo

PTH Aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteo-porosis

Anablico

Estroncio Aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos Anablico y antirresortivoAnticuerpo contra RANKL Aprobado en Europa, pero no en Estados Unidos Antirresortivo

luando una formulacin con base en estudios

de bioequivalencia para tratar la osteoporosis.

Debido a la relativamente baja potencia de la

calcitonina, generalmente se reserva slo para

el tratamiento de la osteoporosis en mujeres

con ms de cinco aos desde la menopausia y

que no pueden tomar otros medicamentos o en

hombres con prdida sea leve.

(4) Actualmente los bisfosfonatos son el medi-

camento de eleccin para la prevencin y el

tratamiento de la osteoporosis primaria. Redu-

cen las fracturas de la columna y en sitios no

vertebrales en 50 a 60%. Los bisfosfonatos se

jan a la hidroxiapatita en el hueso y cuando

se resorbe ste los osteoclastos capturan el me-

dicamento. Los bisfosfonatos que no tienen un

tomo de nitrgeno en la molcula (etidrona-

to, clodronato, tiludronato) se incorporan porel ATP y causan apoptosis de los osteoclastos,

mientras los bisfosfonatos con un tomo de

nitrgeno en la molcula (pamidronato, alendro-

nato, ibandronato, risedronato, zolendronato)

alteran el citoesqueleto de los osteoclastos y

disminuyen su actividad y funcin al inhibir a

una enzima de la va del mevalonato.


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agns nbsHormona paratiroidea (PTH). La PTH juega un papel

principal en la homeostasia del calcio y la remode-

lacin sea. Una diferencia importante en el efectode la PTH sobre el hueso se observ hace varios

aos cuando se demostr que las concentraciones

crnicamente elevadas de PTH causaban resorcin

sea, lo cual hace al jarse al receptor de PTH de los

osteoblastos y aumentar la produccin de RANKL, la

cual activa la resorcin sea (gura 1). Sin embargo,

cuando se administran pequeos pulsos intermiten-

tes de PTH tienen una accin anablica a pesar de

aumentar la resorcin sea. Esto se demostr por los

cambios en los marcadores seos, inicialmente existe

un rpido aumento en los marcadores de la formacinsea, seguido de un aumento en los marcadores de la

resorcin, esto a menudo se reere como ventana

anablica. Las biopsias de hueso muestran un au-

mento en el ancho del hueso cortical sin un aumento

en la porosidad cortical.

Estas acciones de la PTH ocurren a travs de dos

mecanismos, en el hueso trabecular donde la tasa de

apoptosis de los osteoblastos es alta, la PTH conduce

a una disminucin en la apoptosis osteoblstica y, en

el hueso peristico, donde la tasa de apoptosis oste-

oblstica es baja, la PTH aumenta la supervivencia

de los preosteoblastos posmitticos.15 Un potencial

mecanismo para la accin anablica es que la PTH

reduce la produccin de esclerostina de los osteoci-

tos, lo que permite que los osteoblastos se diferencien

y aumente su supervivencia.

En un estudio de tratamiento con PTH1-34 que

incluy ~1,600 mujeres con osteoporosis, se redujo

la incidencia de fractura vertebral en 65% y la de

fracturas no vertebrales se redujo en 35% con una

dosis de 20 microgramos.16

Otros estudios demos-traron que la PTH produjo un mayor aumento en la

densidad del hueso trabecular en comparacin con el

alendronato segn la medicin con TC cuantitativa;

20 vs 5%, respectivamente al nal de 18 meses.17

Se han encontrado resultados similares en trminos

de la mejora de los resultados de fractura y me-

jora en la microarquitectura sea en estudios con

hPTH(1-84).El PTHrP (pptido relacionado con la

hormona paratiroidea) parece tener la misma accin

y puede desarrollarse como un medicamento contra

la osteoporosis en los aos por venir.La investigacin contina desarrollando anlogos

de la PTH ms potentes que puedan permitir la opti-

mizacin del tiempo de duracin de la sealizacin,

lo que reducira el potencial para las acciones resor-

tivas de la PTH sobre el hueso. La administracin

transdrmica de la PTH est nalizando estudios

clnicos y esta forma de tratamiento puede ser pronto

otra opcin. A pesar de las primera preocupaciones

en estudios con animales, slo se han reportado

dos casos de osteosarcoma en humanos tratados

con teriparatida, ambos tuvieron historias clnicascomplejas y antecedente de radiacin plvica en el

segundo caso.18

Ranelato de estroncio. El ranelato de estroncio es

un agente oral que reduce la resorcin sea y puede

aumentar la formacin de hueso. Se incorpora a la

hidroxiapatita con un tomo de estroncio que reem-

plaza un tomo de calcio. La investigacin bsica

demuestra que el estroncio inhibe la accin de los

osteoclastos a travs de un efecto sobre el receptor

que detecta el calcio causando apoptosis.19 En mo-

delos celulares el estroncio aumenta la proliferacin

de osteoblastos, la fosfatasa alcalina y la sntesis de

colgena, lo que demuestra un efecto anablico.20

En dos estudios de fase 3 que incluyeron 1,649 y

5,092 mujeres con osteoporosis, el ranelato de es-

troncio a dosis de 2 g/da redujo el riesgo de nuevas

fracturas vertebrales en aproximadamente 50 y 39%,

respectivamente.21,22

Nvs rns nrrsrvs nr

sprss (r 2)Inhibidores de la catepsina K

La catepsina K es una proteasa de cistena que se

expresa selectivamente en los osteoclastos y con-

duce a la degradacin de las protenas de la matriz

sea (gura 2). La deciencia de catepsina K en el

humano ocasiona picnodisostosis, que se caracteriza

por osteoesclerosis y disminucin de la resorcin


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cr 2. Nuevos tratamientos contra la osteoporosis

Agentes Estudios clnicos Tipo

Inhibidores de la catepsina K (balicatib

y odanacatib)

Los estudios de fase 1 con balicatib se nalizaron debi-do a eventos adversos graves como morfea, se estn

realizando estudios de fase 2 con odanacatib

Antirresortivo

Pptido similar a glucagn (GLP-2) Fase 1 Antirresortivo

Osteoprotegerina (OPG) Fase 1 Antirresortivo

Antagonistas de la integrina v

3Antirresortivo

Anticuerpos neutralizantes de la

esclerostina (AMG 167)

Fase 1 Anablico

rhBMP Anablico

Anticuerpo contra activina (ACE-011) Fase 1 Anablico

sea23

y se ha observado en ratones nocaut para lacatepsina K.24

En un estudio fase 2 controlado con placebo

en mujeres posmenopusicas con osteopenia, se

relacion el inhibidor balicatib con una signica-

tiva dosis respuesta con aumento en la DMO de la

columna y la cadera, as como una reduccin en

los marcadores de la resorcin sea y un efecto

menor en los marcadores de la formacin de hueso.

Hubo un aumento en las reacciones dermatolgicas

graves (exantemas, cambios en la piel similares a

la morfea, esclerodermia [una forma de brosis]),lo que condujo a la suspensin del estudio.25 En un

estudio que evalu otro compuesto, odanacatib, un

inhibidor selectivo de la catepsina K, que se admi-

nistr en dosis orales semanales durante dos aos

~400 mujeres posmenopusicas con osteopenia u

osteoporosis, hubo un aumento dependiente de la

dosis en los marcadores de la DMO de la columna

(5.5%) y la cadera (3.2%) y disminucin en los

marcadores de la resorcin sea, el NTx/Cr urinario

y el CTx srico;26 en este estudio no hubo aumento

de las reacciones dermatolgicas.

Pptido similar al glucagn 2 (GLP-2)

La remodelacin sea sigue un ritmo circadiano con

la mayor resorcin sea durante la noche, la cual

se inhibe con el ayuno.27 El GLP-2 es una hormona

trca intestinal liberada en respuesta a los alimen-

tos. Probablemente acta al suprimir la secrecinde PTH; sin embargo, se desconoce el mecanismo

por el cual lo hace; un aumento en la absorcin de

calcio inducida por GLP-2 en el intestino o algunas

otras molculas liberadas en el intestino delgado.28

En dos estudios de mujeres posmenopusicas se

observ una reduccin signicativa relacionada con

la dosis en el CTx srico despus de la inyeccin de

GLP-2, lo que demuestra los efectos antirresortivos

del GLP-2 sin efectos signicativos en la formacin

de hueso. Otro estudio clnico aleatorio de 14 das

en 60 mujeres posmenopusicas y dos dosis distintasde GLP-2 mostr resultados similares.29 Los eventos

adversos ms comunes comprendieron la cefalea,

el dolor abdominal y el sncope. No se reportaron

eventos adversos graves y no hubo abandonos.

Despus nosotros condujimos otro estudio de cuatro

meses que reclut a 160 mujeres posmenopusicas

con osteopenia.30 Hubo un aumento signicativo

dependiente de la dosis en la DMO de 1.1% con

respecto a las cifras basales para la dosis ms alta

(3.2 mg/da) as como una disminucin en el CTx

srico. Los eventos adversos incluyeron sntomas

gastrointestinales, dolor muscular e infecciones. Los

resultados se deben interpretar cuidadosamente, ya

que los estudios realizados fueron muy pequeos

y cortos. El benecio, en trminos de la DMO, fue

modesto y se necesita informacin a largo plazo de

la inocuidad y ecacia.


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Denosumab (anticuerpo contra RANKL)

La vital importancia de RANKL en el control de la

resorcin sea se ha discutido antes. Denosumab es

un anticuerpo monoclonal humano contra RANKLque bloquea la activacin de los osteoclastos y as

disminuye la resorcin sea (guras 1 y 2). Es un

poderoso inhibidor de la resorcin sea.

En un estudio que se realiz recientemente e in-

cluy 7,868 mujeres con osteoporosis, denosumab

60 mg, administrado por va subcutnea cada seis

meses, redujo el riesgo de una nueva fractura verte-

bral radiogrca en 68%, las fracturas de cadera en

40% y las fracturas no vertebrales en 20%.31No hubo

diferencias signicativas en la incidencia del nmero

total de eventos adversos graves en comparacin conel placebo, excepto por un pequeo aumento en las

infecciones de la piel, como la celulitis.

Denosumab tambin puede prescribirse para

disminuir la resorcin sea en pacientes con artritis

reumatoide y cncer, ya que RANKL es la principal

causa de aumento en la resorcin sea en ambas enfer-

medades. La informacin preliminar en pacientes con

cncer de prstata y mama parece ser prometedora.

Osteoprotegerina (OPG)

La OPG se une a RANKL y previene su jacin a

RANK y as la activacin de los osteoclastos (gura

1). Se puede considerar un anticuerpo natural para

RANKL. En un estudio clnico de fase 1 que incluy

52 mujeres posmenopusicas sanas (edad de 40 a

70 aos), la OPG redujo la resorcin del marcador

NTx urinario en 80% al da cuatro despus de una

sola dosis y el efecto disminuy gradualmente a

17% despus de seis semanas de seguimiento.32 Sin

embargo, se observ que los anticuerpos para OPG

aparecieron despus de varios meses y esto, portanto, ha limitado su uso futuro como tratamiento

contra la osteoporosis.

Antagonistas de la integrina v

3(L-000845704)

El receptor de la integrina v

3o el

receptor de

vitronectina se encuentra en la supercie de los

osteoclastos y es necesario para la jacin de los

osteoclastos con las protenas de la matriz sea (gura

2). El L-000845704 es un antagonista no peptdico

de accin oral del receptor de la integrina v

3en

los osteoclastos y causa la inhibicin de la resorcinsea. En un estudio de fase 2 que incluy 227 mujeres

con osteoporosis posmenopusica, el L-000845704

disminuy signicativamente los marcadores de

la resorcin sea en 40% y aument la DMO de la

columna en 3.5% a dosis de 200 mg b.d.33 No hubo

eventos adversos graves. Sin embargo, no se han

continuado los estudios a largo plazo.

Otros agentes antirresortivos potenciales

La osteopetrosis es un grupo de enfermedades huma-

nas caracterizadas por un defecto en la resorcin seade los osteoclastos, debido a defectos en la produc-

cin o capacidades funcionales. Las mutaciones en la

subunidad TCIRG1 de la bomba de protones vacuolar

son responsables de aproximadamente 50% de los

casos graves de osteopetrosis autosmica recesiva.34

Esta bomba es necesaria para que los osteoclastos

secreten cido y para la digestin del mineral seo

(gura 2). Los osteoclastos a menudo son normales

en nmero pero disfuncionales. Las mutaciones del

canal de cloro ClC7 son responsables de la osteope-

trosis intermedia, dominante y grave recesiva.35 Este

canal se necesita para la secrecin de cido de los

osteoclastos (gura 2) y su deciencia tiene efectos

similares a las mutaciones de TCIRG1. Los canales

de cloro se expresan en gran medida en los osteoclas-

tos, especialmente el ClC7 y ClICI; los canales ClC7

parecen estar restringidos a algunos pocos tejidos,

mientras los canales ClICI estn en muchos tejidos.

En un modelo experimental de osteoporosis en rata

la administracin de un inhibidor del canal de cloro

bloque la acidicacin osteoclstica y la resorcinsea sin afectar la formacin de hueso y la prdida

sea se redujo en 50%. Es posible que se requiera un

inhibidor ms potente en humanos.

De forma semejante, las mutaciones de la an-

hidrasa carbnica (CA II) [gura 2] conducen a

una disminucin en la produccin de cido de los

osteoclastos. Tambin los estudios recientes han


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establecido un papel de las fosfatasas proteicas de

tirosina (PTP) en la regulacin de la funcin y la

supervivencia de los osteoclastos. Cyt-PTP-epsilon,

PTP-PEST y PTP-oc son reguladores positivos de laactividad osteoclstica, mientras SHP-1 es un regu-

lador negativo.36 Dichas molculas son esenciales

para la migracin de los osteoclastos y la jacin de

la integrina v

3en la supercie de los osteoclastos

con la matriz sea.

Nvs rns nbs nr sprss (r 2)Anticuerpos neutralizantes de la esclerostina

La esclerostina es una protena secretada por los os-

teocitos despus de la mineralizacin primaria paralimitar la mayor formacin de hueso de los osteoblas-

tos (gura 2). La deciencia de esclerostina debido a

una mutacin en el gen SOST causa esclerosteosis, la

cual se caracteriza por aumento en la densidad sea

en todo el esqueleto.37 Normalmente la esclerostina

que producen los osteocitos acta en los osteoblastos

a travs de los receptores Lrp5 y Lrp6 para inhibir la

va Wnt. La prdida de las mutaciones de la funcin

en Lrp5 tiene por resultado osteoporosis y sndrome

de pseudoglioma38 y la ganancia de una mutacin

de la funcin en el gen de Lrp5 causa una masa sea

alta. En los modelos de rata y mono de osteoporosis,

el tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra

esclerostina (Scl-AbII) aument marcadamente la

formacin de hueso en las supercies trabecular, pe-

ristica, endocortical e intracortical despus de cinco

semanas de tratamiento.39 Los anticuerpos contra

esclerostina pueden comenzar a utilizarse pronto en

estudios clnicos contra osteoporosis.

Protenas morfogenticas seas (BMPs)Las BMP son factores de crecimiento que pertene-

cen a la superfamilia del TGF-. Estn implicadas

en mltiples procesos, incluido el desarrollo em-

brionario y posnatal. Son potentes inductores seos

y se estn utilizando en estudios clnicos para la

cicatrizacin local de fracturas. En modelos mu-

rinos de osteopenia-osteoporosis, las inyecciones

intraperitoneales (ip) de rhBMP-2 aumentaron el

nmero de clulas madre mesenquimales adultas,

la actividad osteognica, la proliferacin y la acti-

vidad de formacin sea.40

Rolipram es un inhibidorespecco de la fosfodiesterasa-4, el cual aumenta

la ecacia del rhBMP-2; sin embargo, tambin au-

menta las concentraciones de cAMP en el cerebro

y tiene potentes propiedades antidepresivas. En un

estudio que analiz los efectos de la liberacin local

en ratones, la liberacin local de rolipram estimul

la capacidad del rhBMP-2 para inducir la formacin

sea, segn se midi con el contenido mineral seo

del hueso formado.41 Como lo describen los autores,

estos hallazgos tienen fuertes implicaciones para los

estudios clnicos, ya que la administracin de roli-pram disminuye los efectos secundarios sistmicos.

La activina que acta a travs del receptor soluble

de activina IIA (ActRIIA) estimula los osteoclastos

e inhibe a los osteoblastos. La ACE-011 (ActRIIA-

IgG1) es una protena de fusin dimrica glucosilada

humana que consiste en ActRIIA ligada al dominio

Fc de la IgG1 humana. Al unirse a la activina, la

ACE-011 previene que la activina se una a los re-

ceptores endgenos y as, acta como un seuelo. En

un estudio clnico de fase 1 que incluy 48 mujeres

posmenopusicas sanas, una sola dosis de ACE-011

caus un rpido y sostenido aumento dependiente de

la dosis en las concentraciones sricas de la fosfatasa

alcalina especca del hueso (16.6% durante cuatro

meses con la dosis ms alta de 3 mg/kg iv) y una

reduccin dependiente de la dosis en las concentra-

ciones sricas de CTx y TRACP-5b.42 Los eventos

adversos ms comunes fueron: cefalea, reacciones en

el sitio de infusin y dolor dental, los cuales fueron

leves y transitorios.

ReSumeN

Debido a los recientes avances en biologa molecular

y a un exhaustivo entendimiento del proceso de remo-

delacin sea, se han descubierto muchas molculas

que tienen importantes papeles en la biologa sea.

Nuestra comprensin de los mecanismos actuales


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que subyacen a la siopatologa de la osteoporosis ha

crecido y cada vez ms compuestos se mueven de la

investigacin traduccional hacia los estudios clnicos.

Sin embargo, con estos nuevos agentes biolgicostambin viene el potencial de eventos adversos, po-

siblemente debido a que se desconocen las acciones

tisulares sistmicas no dirigidas de dichos nuevos

compuestos, como lo ilustraron anteriormente los

estudios del inhibidor de la catepsina K, balicatib.

Al pasar de la investigacin traduccional a la clnica

se debe estar consciente que las citocinas y protenas

implicadas en la remodelacin sea tambin estn

presentes en otros tejidos a lo largo del cuerpo y la

administracin de anticuerpos puede causar eventos

adversos inesperados. Sin embargo, surge un nuevopapel para los compuestos como denosumab, odanaca-

tib, los anticuerpos contra esclerostina y los anlogos

de la PTH, en el tratamiento de la osteoporosis.

Traduccin: Delia Bernal Cerrillo

ReFeReNciaS

1. U.S. Department of Health and Human Services.

Bone health and osteoporosis: a report of the sur-

geon general. U.S. Department of Health and HumanServices, Ofce of the Surgeon General: Rockville,MD; 2004.

2. Elffors I, Allander E, Kanis JA, et al. The variable inci-dence of hip fracture in southern Europe: the MEDOSStudy. Osteoporos Int 1994;4:253-263.

3. Gallagher JC, Melton LJ, Riggs BL, et al. Epidemiol-

ogy of fractures of the proximal femur in Rochester,Minnesota. Clin Orthop Relat Res 1980;150:163-171.

4. Cooper C, Atkinson EJ, Jacobsen SJ, et al. Popula-tion-based study of survival after osteoporotic frac-

tures. Am J Epidemiol 1993;137:1001-1005.5. Chapter 1: a public health approach to pro-

mote bone health. Available at: http://www.sur-

geongeneral.gov/library/bonehealth/chapter_1.html#TheMagnitudeoftheProblem; 2009 [accessed14.09.09].

6. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differ-entiation and activation. Nature 2003;423:337-342.

7. Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the

osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone andvascular diseases. JAMA 2004;292:490-495.

8. Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin

ligand is a cytokine that regulates osteoclast differen-tiation and activation. Cell 1998;93:165-166.

9. Ott SM. Sclerostin and Wnt signalingthe pathway tobone strength. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6741-

6743.10. Jackson A, Vayssiere B, Garcia T, et al. Gene array

analysis of Wnt-regulated genes in C3H10T1/2 cells.Bone 2005;36:585-598.

11. Pacici R, Brown C, Puscheck E, et al. Effect of surgi-cal menopause and estrogen replacement on cytokinerelease from human blood mononuclear cells. Proc

Natl Acad Sci USA 1991;88:5134-5138.12. Gallagher JC, Goldgar D, Moy A. Total bone calcium in

normal women: effect of age and menopause status. JBone Miner Res 1987;2:491-496.

13. Taxel P, Kaneko H, Lee SK, et al. Estradiol rapidly in-hibits osteoclastogenesis and RANKL expression inbone marrow cultures in postmenopausal women: a

pilot study. Osteoporos Int 2008;19:193-199.14. Chesnut Jr CH, Silverman S, Andriano K, et al. A

randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in

postmenopausal women with established osteoporo-sis: the prevent recurrence of osteoporotic fracturesstudy. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109:267-276.

15. Jilka RL, OBrien CA, Ali AA, et al. Intermittent PTHstimulates periosteal bone formation by actions on

post-mitotic preosteoblasts. Bone 2009;44:275-286.16. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of

parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone

mineral density in postmenopausal women with osteo-

porosis. N Engl J Med 2001;344(19):1434-1441.17. Keaveny TM, Donley DW, Hoffmann PF, et al. Effectsof teriparatide and alendronate on vertebral strength

as assessed by nite element modeling of QCTscans in women with osteoporosis. J Bone Miner Res2007;22(1):149-157.

18. Subbiah V, Madsen VS, Raymond AK, et al. Of miceand men: divergent risks of teriparatide-induced os-teosarcoma. Osteoporos Int 2009;July.

19. Hurtel-Lemaire AS, Mentaverri R, Caudrillier A, et al.The calcium-sensing receptor is involved in strontiumranelate-induced osteoclast apoptosis. New insightsinto the associated signaling pathways. J Biol Chem2009;284(1):575-584.

20. Atkins GJ, Welldon KJ, Halbout P, et al. Strontiumranelate treatment of human primary osteoblasts

promotes an osteocyte-like phenotype while elicit-ing an osteoprotegerin response. Osteoporos Int2009;20:653-664.

21. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects ofstrontium ranelate on the risk of vertebral fracture inwomen with postmenopausal osteoporosis. N Engl JMed 2004;350:459-468.


12/13



22. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al.Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebralfractures in postmenopausal women with osteopo-rosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TRO-

POS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-2822.23. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, et al. Pycnodysosto-

sis, a lysosomal disease caused by cathepsin K de-ciency. Science 1996;273:1236-1238.

24. GowenM, Lazner F, Dodds R, et al. Cathepsin Kknockout mice develop osteopetrosis due to a decitin matrix degradation but not demineralization. J BoneMiner Res 1999;14:1654-1663.

25. Peroni A, Zini A, Braga V, et al. Drug-induced morphea:report of a case induced by balicatib and review of theliterature. J Am Acad Dermatol 2008;59:125-129.

26. Bone HG, McClung MR, Roux C, et al. Odanacatib,a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year

study in postmenopausal women with low bone den-sity. J Bone Miner Res 2009;October.

27. Schlemmer A, Hassager C. Acute fasting diminishes

the circadian rhythm of biochemical markers of boneresorption. Eur J Endocrinol 1999;140:332-337.

28. Gottschalck IB, Jeppesen PB, Hartmann B, et al. Ef-fects of treatment with glucagon-like peptide-2 onbone resorption in colectomized patients with distalileostomy or jejunostomy and short-bowel syndrome.Scand J Gastroenterol 2008;43(11):1304-1310.

29. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B, et al. Dis-association of bone resorption and formation by GLP-

2: a 14-day study in healthy postmenopausal women.

Bone 2007;40:723-729.30. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B, et al.Four-month treatment with GLP-2 signicantly in-creases hip BMD: a randomized, placebo-controlled,dose-ranging study in postmenopausal women withlow BMD. Bone 2009;45:833-842.

31. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al.

Denosumab for prevention of fractures in postmeno-

pausal women with osteoporosis. N Engl J Med2009;361:756-765.

32. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. The effect

of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal

women. J Bone Miner Res 2001;16:348-360.33. Murphy MG, Cerchio K, Stoch SA, et al. Effect of

L-000845704, an alphaVbeta3 integrin antagonist, on

markers of bone turnover and bone mineral densityin postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endo-crinol Metab 2005;90:2022-2028.

34. Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, et al. Defects inTCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are re -sponsible for a subset of human autosomal recessive

osteopetrosis. Nat Genet 2000;25:343-346.35. Frattini A, Pangrazio A, Susani L, et al. Chloride chan-

nel ClCN7 mutations are responsible for severe re-

cessive, dominant, and intermediate osteopetrosis. J

Bone Miner Res 2003;18:1740-1747.36. Sheng MH, Lau KH. Role of protein-tyrosine phos-

phatases in regulation of osteoclastic activity. Cell Mol

Life Sci 2009;66:1946-1961.

37. Gardner JC, van Bezooijen RL, Mervis B, et al.Bone mineral density in sclerosteosis; affected indi-

viduals and gene carriers. J Clin Endocrinol Metab

2005;90:6392-6395.38. Ai M, Heeger S, Bartels CF, et al, Osteoporosis-

Pseudoglioma Collaborative Group. Clinical and mo-

lecular ndings in osteoporosis-pseudoglioma syn-drome. Am J Hum Genet 2005;77:741-753.

39. Li X, Ominsky MS, Warmington KS, et al. Sclerostin an-tibody treatment increases bone formation, bone mass,

and bone strength in a rat model of postmenopausal

osteoporosis. J Bone Miner Res 2009;24:578-588.40. Turgeman G, Zilberman Y, Zhou S, et al. Systemically

administered rhBMP-2 promotes MSC activity and re-verses bone and cartilage loss in osteopenic mice. J

Cell Biochem 2002;86(3):461-474.41. Tokuhara Y, Wakitani S, Imai Y, et al. Local delivery

of rolipram, a phosphodiesterase-4-specic inhibitor,augments bone morphogenetic protein-induced bone

formation. J Bone Miner Metab 2009.42. Ruckle J, Jacobs M, Kramer W, et al. Single-dose,

randomized, double-blind, placebo-controlled study of

ACE-011 (ActRIIA-IgG1) in postmenopausal women. JBone Min Res 2009;4:744-752.


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Normas para autores

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comit

Internacional de Editores de Revistas Mdicas (N Engl J Med 1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas:1. El texto deber entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamao

carta (21 27 cm), a doble espacio, acompaado del disquete con la captura

correspondiente e indicando en la etiqueta el ttulo del artculo, el nombredel autor principal y el programa de cmputo con el nmero de versin.

(Ejemplo: Estrgenos en el climaterio. Guillermo Martnez. Word 6.0).2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: pgina del ttulo,

resumen estructurado, abstract, introduccin, material y mtodo, resul-

tados, discusin, referencias, cuadros, pies de guras.3. La extensin mxima de los originales ser de 15 hojas, de los casos

clnicos 8 hojas y cuatro guras o cuadros. Las revisionesno excedernde 15 hojas.En la primera pgina gurar el ttulo completo del trabajo, sin superar los85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e

institucin (es) a que pertenece (n) y la direccin del primer autor. Si todos

los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institucin

el nombre de sta se pondr una sola vez y al nal. La identicacin delos autores deber hacerse con uno hasta cuatro asteriscos (*,**,***,****);

si son ms autores utilice nmeros en superndice.

4. Para nes de identicacin cada hoja del manuscrito deber llevar, en elngulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del

primer autor y en el ngulo derecho el nmero progresivo de hojas.5. Todo material grco deber enviarse en diapositivas, en color o blanco

y negro, ntidas y bien denidas. En el marco de cada diapositiva seanotar, con tinta, la palabra clave que identique el trabajo, el nmerode la ilustracin, apellido del primer autor y con una echa se indicarcul es la parte superior de la gura. Si la diapositiva incluyera materialpreviamente publicado, deber acompaarse de la autorizacin escrita

del titular de los derechos de autor.

6. Las grfcas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profe-sionalmente o elaborarse con un programa de cmputo y adjuntarlasal mismo disquete del texto sealando en la etiqueta el programautilizado.

7. ls rs (y no tablas) debern numerarse con caracteres arbigos.Cada uno deber tener un ttulo breve; al pie del mismo se incluirn

las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No

se usarn lneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadrosdebern citarse en el texto.8. tp rs: la revista publica artculos originales en el rea de

investigacin clnica o de laboratorio, editoriales, artculos de revisin,

biotecnologa, comunicacin de casos y cartas al editor. Se reciben

artculos en los idiomas espaol e ingls.

9. Rsn. La segunda hoja incluir el resumen, de no ms de 250 pa-labras y deber estar estructurado en antecedentes, material y mtodo,

resultados y conclusiones. Con esta estructura se debern enunciar

claramente los propsitos, procedimientos bsicos, metodologa, princi-

pales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadstica), as como

las conclusiones ms relevantes. Al nal del resumen proporcionarde 3 a 10 palabras o frases clave. Enseguida se incluir un resumen

(abstract) en ingls.

10. absr. Es una traduccin correcta del resumen al ingls.11. tx. Deber contener introduccin, material y mtodos, resultados y

discusin, si se tratara de un artculo experimental o de observacin.

Otro tipo de artculos, como comunicacin de casos, artculos de revisiny editoriales no utilizarn este formato.

) inrn. Exprese brevemente el propsito del artculo. Re -suma el fundamento lgico del estudio u observacin. Mencione

las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisin

extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo queest dando a conocer.

b) mr y . Describa claramente la forma de seleccinde los sujetos observados o que participaron en los experimentos

(pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Iden-

tique los mtodos, aparatos (nombre y direccin del fabricanteentre parntesis) y procedimientos con detalles sucientes paraque otros investigadores puedan reproducir los resultados. Expliquebrevemente los mtodos ya publicados pero que no son bien cono-

cidos, describa los mtodos nuevos o sustancialmente modicados,manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando

sus limitaciones. Identique exactamente todos los medicamentosy productos qumicos utilizados, con nombres genricos, dosis y

vas de administracin.

) Rss. Presntelos siguiendo una secuencia lgica. Norepita en el texto los datos de los cuadros o guras; slo destaqueo resuma las observaciones importantes.

) dssn. Insista en los aspectos nuevos e importantes delestudio. No repita pormenores de los datos u otra informacin

ya presentados en las secciones previas. Explique el signicadode los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias

para la investigacin futura. Establezca el nexo de las conclu -siones con los objetivos del estudio y abstngase de hacerarmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan derespaldo. Proponga nueva hiptesis cuando haya justicacinpara ello.

) Rfrns. Numere las referencias consecutivamente siguiendoel orden de aparicin en el texto (identique las referencias enel texto colocando los nmeros en superndice y sin parntesis).Cuando la redaccin del texto requiera puntuacin, la referenciaser anotada despus de los signos pertinentes. Para referir el

nombre de la revista utilizar las abreviaturas que aparecen enlis-

tadas en el nmero de enero de cada ao del Index Medicus. Nodebe utilizarse el trmino comunicacin personal. S se permite,

en cambio, la expresin en prensa cuando se trata de un texto yaaceptado por alguna revista, pero cuando la informacin provenga

de textos enviados a una revista que no los haya aceptado an, ci-tarse como observaciones no publicadas. Se mencionarn todos

los autores cuando stos sean seis o menos, cuando sean ms

se aadirn las palabras y col. (en caso de autores nacionales)

o et al.(si son extranjeros). Si el artculo referido se encuentra enun suplemento, agregar Suppl Xentre el volumen y la pgina

inicial.La cita bibliogrca se ordenar de la siguiente forma en caso derevista:Torres BG, Garca RE, Robles DG y col. Complicaciones tardasde la diabetes mellitus de origen pancretico. Rev Gastroenterol

Mex 1992;57:226-9.Si se trata de libros o monografas se referir de la siguiente for-

ma:Hernndez RF. Manual de anatoma. 2 ed. Mxico: Mndez Cer-vantes, 1991;pp:120-9.Si se tratara del captulo de un libro se indicarn el o los autores

del captulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor

del libro, ao y pginas.

12. trnssn s rhs r. Se incluir con el manuscritouna carta rmada por todos los autores, conteniendo el siguiente prrafo:El/los abajo rmante/s transere/n todos los derechos de autor a la re-vista, que ser propietaria de todo el material remitido para publicacin.

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