FARMACOLOGIA

BETA-LACTÂMICOS: PENICILINA

SUMÁRIO

BETA-LACTÂMICOS: PENICILINA .................................................................................... 4

INTRODUÇÃO AOS BETA-LACTÂMICOS ..................................................................... 4

INTRODUÇÃO ÀS PENICILINAS ....................................................................................... 6

ESTRUTURA QUÍMICA ......................................................................................................... 7

SISTEMA DE UNIDADES ...................................................................................................... 7

FARMACODINÂMICA ........................................................................................................... 7

RESISTÊNCIA AS PENICILINAS ...................................................................................... 10

DISTRIBUIÇÃO DAS PENICILINAS ................................................................................ 12

CLASSIFICAÇÃO .................................................................................................................. 13

PENICILINAS NATURAIS .................................................................................................. 13

PENICILINA G ........................................................................................................................ 14

PENICILINA V ........................................................................................................................ 21

PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS ....................................................................... 21

OXACILINA............................................................................................................................. 22

AMINOPENICILINAS ........................................................................................................... 26

AMPICILINA ........................................................................................................................... 28

AMOXICILINA ........................................................................................................................ 30

CARBOXIPENICILINAS ...................................................................................................... 33

TICARCILINA ......................................................................................................................... 34

UREIDOPENICILINAS ......................................................................................................... 36

PIPERACILINA ...................................................................................................................... 37

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA E REFERÊNCIAS: ................................................ 39

BETA-LACTÂMICOS: PENICILINA INTRODUÇÃO AOS BETA-LACTÂMICOS

Esse grupo contêm os antibióticos mais prescritos na prática clínica. Os antibióticos beta-lactâmicos recebem esse nome devido sua estrutura química, que apresenta um anel beta-lactâmico, que é um grupamento químico heterocíclico azetidona composto por 3 carbonos e 1 átomo de nitrogênio. Nesse anel tem-se a ligação de outros radicais ou compostos cíclicos associados a essa estrutura e será a variação dessas ligações que irão determinar os diferentes tipos de beta-lactâmicos.

Figura: Estrutura molecular dos antibióticos beta-lactâmicos

Quais sãos os beta-lactâmicos disponíveis para uso na prática clínica?

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Carbapenêmicos

• Monobactâmicos

Todos esses grupos de fármacos têm em comum a presença do anel beta-lactâmico em sua estrutura, o que garante sua atividade contra a parede celular bacteriana. Além disso, outro conceito importante sobre essas drogas que precisamos lembrar, é que elas são medicações tempo-dependentes, ou seja, sua atuação dependerá do tempo em que sua concentração esteve acima da MIC. Dessa forma, serão fármacos administrados com doses mais frequentes ou meia-vida mais longa.

Relembrando:

FÁRMACOS TEMPO-DEPENDENTES: São fármacos que vão precisar de um maior tempo de concentração acima da MIC para que tenha sua ação de maneira eficaz, pois o fator mais importante para sua eficiência será o maior tempo de exposição do microorganismo ao antibiótico. É o caso dos betalactâmicos, da clindamicina e da claritromicina. O mecanismo de ação das penicilinas, por exemplo, depende da inibição das PBPs (enzimas que participam do processo de síntese da parede), e com o passar do tempo essa parede começa a se degradar e aí então haverá o efeito.

INTRODUÇÃO ÀS PENICILINAS

Se constituem como um dos fármacos mais importantes disponíveis no mercado. Elas começaram a ser utilizadas ainda na década de 40 e mesmo com o surgimento de diversos mecanismos de resistência, ainda são utilizadas com bastante efetividade para o tratamento de diversas infecções e sítios variados. Isso porque, possuem espectro de ação bastante específico, ainda há susceptibilidade ao fármaco, existe associação de poucos efeitos colaterais e baixo custo associados a essas medicações, o que as tornam uma grande opção terapêutica.

Sua história começou em 1928, quando Alexander Fleming pesquisava sobre estafilococos e teve uma de suas placas de cultura contaminadas por um bolor, que na verdade era um fungo do gênero Penicillium. Logo, ele percebeu que, em torno daquele bolor havia um halo de inibição de crescimento bacteriano, e que isso acontecia porque esse fungo produzia uma substância que apresentava atividade antibiótica, que posteriormente foi chamada de penicilina.

Uma década depois, em 1938, a penicilina sintética já estava sendo desenvolvida. Em 1940, eram feitos experimentos animais, infectando camundongos e os tratando com penicilina, nesses protótipos testava-se principalmente os efeitos colaterais das drogas. Já em 1941, o tratamento humano que ocorreu, pois, um policial foi infectado por estafilococos e estreptococos, e então foi administrada a penicilina obtendo sucesso no controle dessas infecções.

O sucesso desse tratamento foi tão grande, que um ano após, essa droga já começou a ser utilizada em estudos clínicos nos EUA e, logo depois, seu tratamento clínico foi instituído, sendo feita sua produção em larga escala. E, a partir desse momento, as penicilinas tomaram conta do mercado farmacológico e mantém seu grande emprego até os dias atuais.

ESTRUTURA QUÍMICA

A estrutura química básica das penicilinas é composta por um anel betalactâmico + um anel de tiazolidina+ um radical variável de acordo com cada uma das penicilinas e, é isso que garante um espectro de ação e propriedades farmacocinéticas diferentes entre elas. A hidrólise do anel beta-lactâmico ou do anel tiazolidínico anula a atividade biológica desses agentes.

SISTEMA DE UNIDADES

As penicilinas naturais são quantificadas de forma diferente, por Unidade Internacional, no qual 1 U de penicilina é equivalente a 0,6 mcg do sal sódico cristalino da penicilina G. Isso é importante pois, sua dose é prescrita em unidades.

Tabela de Equivalência: 1 mg de Penicilina G sódica 1.667 UI 1 mg de Penicilina G potássica 1.595 UI

FARMACODINÂMICA

Atuam sobre a parede celular bacteriana, então para que tenham atividade sobre determinado microorganismo é necessário que ele apresente parede celular. Por exemplo, as micobactérias são exemplos de microorganismos que não possuem parede celular e, por isso, são intrinsecamente resistentes às penicilinas.

PAREDE CELULAR O peptidoglicano componente da parede celular dos gram-positivos é uma estrutura que proporciona estabilidade para essa estrutura, também é conhecido como mucopeptídeo ou mureína. Nessas células há uma espessa camada de peptidoglicano que pode conter diversas camadas de polímeros, podendo ser de 50 a 100 camadas de moléculas.

Enquanto nas bactérias gram-negativas, essa quantidade de camada é muito menor, possuem em torno de 2 a 3 camadas de peptidoglicanos. Nas bactérias gram-negativas tem-se a membrana plasmática, uma fina camada de peptidoglicano e ancorada nessa camada, apresenta a membrana externa e o LPS (que é o principal antígeno, possuindo inclusive capacidade tóxica, fazendo parte do processo de virulência dos gram-negativos). Existem também canais transportadores que permitem acesso ao espaço periplasmático, que é o espaço entre a membrana interna e a membrana externa.

MECANISMO DE AÇÃO Esses fármacos possuem ação bactericida e atuam diretamente no peptidoglicano, que é um polímero composto pela conjugação de diversas moléculas dos aminoaçúcares N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina alternados entre si. Eles também apresentam uma cadeia lateral que é bastante semelhante entre gram-positivas e gram-negativas, se diferenciando no terceiro composto, no qual tem-se o Ácido meso-diaminopimético em gram-negativos e L-lisina em gram-positivas.

A primeira etapa da síntese do peptidoglicano é a síntese de seus precursores no citoplasma, a segunda etapa será a polimerização daquelas grandes moléculas e a terceira etapa é a chamada transpeptidação, que seria a finalização da ligação cruzada que ocorre no processo da polimerização, sendo efetuada pela enzima peptidoglicano-glicosil-transferase. É importante saber

que esse processo de transpeptidação será o alvo das penicilinas. Nas bactérias gram-positivas, esse processo ocorre fora da membrana celular, enquanto nas gram-negativas ele ocorre dentro do espaço periplasmático.

Esse processo de transpeptidação ocorre quando a enzima peptidoglicano-glicosil-transferases se liga às duas cadeias laterais de polímeros que estão paralelos entre si e irá ligar as estruturas entre elas. Essa reação vai ocorrer repetidas vezes até que se obtenha uma estrutura bastante coesa. Porém, ao se administrar a penicilina, essa medicação vai se ligar ao sítio ativo dessa enzima, impedindo sua ligação com os polímeros e dessa forma, com o passar do tempo essa parede vai sofrendo uma degeneração através da quebra da equilíbrio osmótico e lise celular. Portanto, haverá um predomínio de autolisinas e essa bactéria vai ser destruída, por isso, seu efeito é dito como bactericida.

Figura: Componentes do peptidoglicano

As enzimas transpeptidases se diferem entre cada tipo de bactéria, até mesmo bactérias da mesma espécie podem apresentar diferentes transpeptidases, por exemplo, já foi relatado 6 diferentes transpeptidases em cepas de E.coli. Por isso, é importante que as penicilinas sejam pensadas de maneira bastante única, uma vez que será sua cadeia lateral que irá garantir espectro de ação para determinadas bactérias.

PENETRAÇÃO DA DROGA Em gram-negativos, penicilinas que são hidrofílicas possuem maior facilidade de acessar o espaço periplasmático através das proteínas transportadoras. Exemplos de penicilinas hidrofílicas: ampicilina e amoxicilina, que devido essa propriedade serão penicilinas com espectro um pouco mais ampliado para gram-negativos. Já as penicilinas hidrofóbicas, terão melhor acesso às bactérias gram-positivas, um exemplo de fármaco é a Penicilina G.

RESISTÊNCIA AS PENICILINAS

As penicilinas vão exercer o seu mecanismo de ação através de enzimas chamadas de PBPs, que são as proteínas ligantes de penicilina (Penicilin Binding Protein). Elas são as transpeptidases, portanto, são os alvos das penicilinas, que uma vez ligada a essas enzimas, começam sua atividade.

Diante disso, os mecanismos de resistência vão permear, principalmente, essas PBPs, embora haja outros diferentes mecanismos de resistência. São eles:

• Alteração estrutural das PBPs: A alteração das transpeptidases levam a modificação do seu sítio de ação, diminuindo a afinidade da enzima pela droga, reduzindo sua ligação e, consequentemente, o seu efeito. Podemos exemplificar esse mecanismo pelo gene mecA do MRSA.

• Diminuição da penetração da droga: Nas bactérias gram-positivas, para que haja efetividade da droga, é necessário que ela atravesse todas as camadas de peptidoglicano, isso porque a ação da transpeptidase se dá próximo a membrana externa, então a droga precisa ter uma boa afinidade para conseguir transpassar toda essa camada espessa de peptidoglicano. Além disso, nas bactérias gram-negativas é necessária a presença de transportadores através da membrana externa que permitam o acesso ao peptidoglicano que está presento no espaço periplasmático.

• Ausência de Porinas: Resultam na diminuição da penetração da droga em microorganismos gram-negativos.

• Presença de bombas de efluxo: É definido como um transportador ativo que irá retirar a droga do seu sítio de ação. Isso acontece, principalmente, com as penicilinas no tratamento dos gram-negativos, no qual ocorre sua extração do espaço periplasmático através desses transportadores.

• Produção de beta-lactamases: São enzimas que quebram e, consequentemente, inativam os antibióticos beta-lactâmicos. Existem diversos grupos de diferentes beta-lactamases e são classificados em 4 grupos nomeados de A a D, no qual cada uma dessas beta-lactamases irá apresentar um espectro de ação diferente de acordo com suas características físico-químicas. É importante lembrar que, as bactérias gram-positivas quando produzem as suas betalactamases geralmente liberam grande quantidade de penicilinases no meio externo, enquanto as gram-negativas, vão produzir uma pequena quantidade que irá ficar retida no espaço periplasmático.

• Formação de biofilmes: Através da formação do biofilme há um crescimento bacteriano bastante importante associado a alguns agregados de outros componentes moleculares, que podem levar a

dificuldade da penetração de uma droga nesse sítio. Um exemplo comum da formação de biofilme é em cateter intravenosso, nesses casos é comum a presença de resistência e refratariedade ao tratamento.

• Diminuição da penetração do intracelular: Existem alguns patógenos intracelulares que para esses antibióticos fazerem efeito precisam penetrar nesse meio intracelular, o que algumas vezes pode ser dificultado pelos mecanismos de resistência.

DISTRIBUIÇÃO DAS PENICILINAS

Essas drogas se distribuem bem e tem boa penetração, atingindo concentrações terapêuticas em: músculos, pulmões, sistema urinário, fígado e baço, amígdalas, parede intestinal, pele, líquidos (exemplos: líquido sinovial, pleural ou pericárdico) e secreções corporais (exemplos: secreção brônquica ou biliar).

Sítios de baixa penetração são: ossos, seios da face, próstata, olhos, leite, saliva, líquido peritoneal, lágrima e líquor. Porém, elas podem ser utilizadas para o tratamento de afecções nesses sítios, por isso é importante atenção as indicações e atentar-se ao perfil de sensibilidade do paciente.

CLASSIFICAÇÃO

Naturais

1. Penicilina G: a. Penicilina G Cristalina b. Penicilina G Procaína c. Penicilina G Benzatina

2. Penicilina V

Antiestafilocócicas

1. Oxacilina (disponível no Brasil). 2. Meticilina 3. Naficilina 4. Difenicilina

Aminopenicilinas

1. Ampicilina 2. Amoxicilina 3. Bacampicilina 4. Ciclacilina

Carboxipenicilinas 1. Ticarcilina (disponível no Brasil). 2. Carbenicilina

Ureidopenicilinas 1. Mezlocilina 2. Azlocilina 3. Piperacilina (Disponível no Brasil)

PENICILINAS NATURAIS

REPRESENTANTES

• Penicilina G o Penicilina G Cristalina (sal sódico ou potássico) o Penicilina G Procaína(conjugações)

o Penicilina G Benzatina (conjugações)

• Penicilina V

PENICILINA G

CARACTERÍSTICAS É um pó branco, inodoro, cristalino e facilmente solúvel em água. É inativada em temperaturas superiores a 100 °C, portanto, apresenta boa estabilidade. Porém, é inativada em extremos de pH ( < 2 ou > 8), mas sendo interessante ressaltar que em um pH levemente ácido, como ocorre em processos inflamatórios, ela tem um aumento da sua efetividade. ATIVIDADE ANTIMICROBIANA

• Cocos Gram-positivos: Streptococcus pyogenes (beta-hemolítico, grupo A), S. agalactiae (grupo B), Streptococcus dos grupos C, D e G, Streptococcus do grupo viridans, S. pneumoniae (pneumococo), Enterococcus spp (nesse caso em terapia combinada com a gentamicina).

• Cocos Gram-negativos: Neisseria meningitidis (Meningococo) e Neisseria gonorrhoeae (gonococo)

Dica: Quais das penicilinas naturais tem boa absorção pela Via oral? Penicilina V

• Bacilos Gram-positivos: Corynebacterium diphtheriae e Listeria monocytogenes

• Espiroquetas: Leptospira interrogans e Treponema pallidum

• Anaeróbios: Bacteroides spp, Veillonella spp, Fusobacterium spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus. Exceto Bacteroides fragilis e algumas cepas de Fusobacterium.

FARMACOCINÉTICA Sua biodisponibilidade pelo TGI é muito baixa, cerca de 33%, pois ela é instável no meio ácido estomacal, o que leva a uma redução da atividade dessa medicação. Por isso, sua administração é parenteral, pela via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM).

Seu tempo para concentração plasmática máxima irá depender da via pela qual foi administrada, pela via IV esse tempo é mínimo, enquanto na via IM leva em torno de 30 minutos, porém esse valor é muito variável de acordo com a dose administrada. Seu tempo de meia-vida é de 30 minutos, e por isso, a penicilina G cristalina será uma medicação que deverá ser feita em doses fracionadas de 4/4h ou infusão contínua (o que diminui os efeitos adversos irritativos dessa medicação, como a flebite).

Figura: Curva da Concentração Sérica x Tempo da Penicilina G Cristalina

Buscando uma posologia mais confortável, foram feitas pesquisas e associações com outras substâncias para que se conseguisse uma meia-vida mais prolongada. Então, a Penicilina G conjugada com a Procaína é administrada pela via IM e tem um efeito de vasoconstrição local, o que retarda a absorção da penicilina G, faz seu pico em aproximadamente 2 a 4 horas, mas é mantido níveis terapêuticos por causa de uma absorção lenta em até 18 a 24 horas.

Figura: Curva da Concentração Sérica x Tempo da Penicilina G Procaína

Já quando a penicilina G é associada a 2 moléculas de benzatina, formando a Penicilina G Benzatina (via IM), essas moléculas levam a lentificação da liberação da penicilina. O tempo de tratamento com a penicilina G benzatina é muito variável, pois ele depende diretamente da dose administrada. Pois, o aumento da dose não implicará num aumento da concentração sérica máxima dessa medicação, mas sim, num prolongamento do tempo de ação desse medicamento. De acordo com a dose administrada, pode haver efeito por 3, 7, 15, 21 e até 30 dias. O pico sérico ocorre em torno de 8 horas após a administração e promove níveis de concentrações terapêuticas prolongadas. Essas características a tornam uma importante droga para o tratamento de alguns microorganismos, como as espiroquetas.

Figura: Curva da Concentração Sérica x Tempo da Penicilina G Benzatina

METABOLISMO E ELIMINAÇÃO Essas medicações são pouco metabolizadas no fígado e sua eliminação se dará majoritariamente pela via renal. Inclusive, em pacientes anúricos pode haver aumento de meia-vida em cerca de 10 horas, sendo necessário ajuste de dose nesses pacientes. Os rins participam da eliminação através de 2 mecanismos diferentes: filtração glomerular e secreção tubular (cerca de 80% da medicação

é eliminada pela via renal). Em casos de insuficiência renal, ocorre a metabolização hepatobiliar e o restante da função tubular preservada conseguem eliminar a droga. Porém, na DRC grave com clearance de creatinina menor que 10ml/min, será indicado o ajuste de dose, normalmente aumentando o intervalo entre as doses da medicação. Deve-se lembrar que essa droga também atinge o leite, cerca de 10 a 20% do nível de concentração plasmática.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Existe uma interação importante entre a Probenecida e a Fenilbutazona, que são duas drogas que vão competir pelos transportadores, bloqueando a secreção tubular da penicilina e resultando num aumento da concentração plasmática dessa droga.

Existe outra medicação que também pode aumentar as concentrações de penicilina, mas através da competição pela ligação as proteínas plasmáticas, que é o AAS. Essas competições descritas podem levar ao aumento de 20 a 30% das concentrações plasmáticas dessas drogas, e por isso deve ser sempre pesquisada o uso desses medicamentos ao prescrever essa medicação.

Existe também algumas interações positivas: Pode haver um sinergismo importante entre a associação da Penicilina G aos aminoglicosídeos e também aos inibidores de beta-lactamases (este último é importante para aquelas bactérias que produzem beta-lactamases inativando as penicilinas).

INDICAÇÕES CLÍNICAS Penicilina G benzatina:

• É indicada para o tratamento da sífilis não neurológica (devido sua baixa penetração no SNC, não consegue tratar sífilis neurológica) nas

fases: Primária, Secundária e Latente recente na dose de 2.400.000 U (1.200.000 U em cada nádega). Para os casos de sífilis terciária, latente tardia ou ignorada, a dose é de 7.200.000 U (será fracionado em 3 tomadas diferentes em 3 semanas).

• Infecções estreptocócicas de baixa gravidade, como faringoamigdalite e impetigo. Dose adulto 1.200.000U e dose pediátrica (menores que 30kg) 600.000 U.

• Febre reumática: Profilaxia de recorrências na dose de 1.200.000 U a cada 3 ou 4 semanas. A duração dessa profilaxia é muito variável, pois dependendo do tipo de acometimento feito pela febre reumática.

• Não é recomendado o uso em: Erisipela, pneumonia, gonorreia, feridas traumáticas e profilaxia do tétano.

Penicilina G Procaína:

• Infecções estreptocócicas de média gravidade, como erisipela e escarlatina. Porém, já é esperado falha terapêutica em cerca de 20% desse tratamento, pois é comum a produção de beta-lactamases por algumas cepas, principalmente nas infecções de orofaringe. Dose 300.000 U 12/12h – por 10 dias; ou outra opção: 600.000 U 1x/dia – por 10 dias.

• Pode ser usada para pneumonia comunitária, mas está em desuso, devido a comodidade posológica e baixo custo da amoxicilina.

Penicilina G cristalina:

• Sifílis congênita

• Sífilis neuronal

Não é recomendado o uso de Penicilina G, de maneira geral, em infecções estafilocócicas. Isso porque já é conhecido um grau de resistência importante desses microorganismos a essas medicações, sendo não efetivo na maioria dos tratamentos dessas infecções.

EFEITOS ADVERSOS É considerada uma medicação de uso seguro, apresentando poucos efeitos adversos e mínima toxicidade associada, tanto que pode ser utilizada em gestantes e lactantes. É importante ressaltar que, seus efeitos diferem de acordo com a via que é administrada. Na via intramuscular é comum a inflamação local, lembrando que as duas formulações de depósito podem causá-la, e a dor é bastante importante quando falamos da Penicilina G benzatina. Já a Penicilina G cristalina feita pela via intravenosa, pode haver flebite associada, que é a inflamação do vaso em que está sendo administrada, e esse efeito pode ser reduzido aumentando o tempo de infusão ou optando pela infusão contínua.

Existem outros efeitos adversos que podem estar associados ao uso dessas medicações, como no SNC quando utilizadas doses maiores que 20.000.000 U e ainda assim são raros, sendo relatado o aparecimento de mioclonias, parestesia, convulsões e hiperreflexia.

Pode haver reações de hipersensibilidade, que podem ser simples como eritema e urticária, bem como podem ser reações mais graves e até anafiláticas. É importante saber que, pode haver reações de hipersensibilidade cruzada entre penicilinas de diferentes classes, sendo também comum (em cerca de 5 a 10%) haver reações cruzadas de hipersensibilidade entre as penicilinas e as cefalosporinas. No caso da penicilina G benzatina para o tratamento da sífilis, é

interessante que se faça uma dessensibilização desse paciente para que seja viabilizado o uso dessa medicação, já que é a melhor escolha de tratamento.

PENICILINA V

É uma penicilina com espectro de ação bastante semelhante à penicilina G, mas alterações em sua estrutura química permitem que essa medicação tenha disponibilidade de administração pela via oral. Essas alterações estruturais garantem maior estabilidade ao pH ácido estomacal, e por isso, é possível a administração pela via oral.

É importante ressaltar que, pela via oral haverá uma biodisponibilidade variável, dependendo da ingesta de alimentos, o que reduz um pouco mais a biodisponibilidade da droga. Quanto a sua meia-vida sérica, dura aproximadamente 30 minutos, sendo administrada numa dose de cerca de 200.000 a 500.000 U por dia, divididas em 3 a 4 administrações diárias.

Outra característica importante dessa penicilina, é que geralmente os efeitos adversos (principalmente gastrointestinais) são mais importantes em adultos, isso faz com que essa droga seja mais tolerada em crianças, sendo uma importante indicação para infecções de pequena gravidade na população pediátrica.

PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS

Essas drogas fazem parte do grupo das penicilinas semissintéticas, juntamente com as aminopenicilinas, carboxipenicilinas e ureidopenicilinas, e elas ganham esse nome pois seu processo de obtenção depende de uma produção tanto laboratorial como de processos químicos naturais de fermentação. Com o desenvolvimento dessas drogas, ganhou-se outras vias de administração, menores efeitos adversos e ampliação do espectro de ação.

Como foi dito anteriormente, os estafilococos desenvolveram penicilinases capazes de inativar a penicilina G e então as penicilinas antiestafilocócicas surgem nesse contexto.

Os seus representantes são:

• Oxacilina (única medicação deste grupo disponível no Brasil)

• Meticilina

• Naficilina

• Difenicilina

OXACILINA

ESTRUTURA QUÍMICA Em sua estrutura química está presente um anel beta-lactâmico bem localizada e uma cadeia lateral isoxazolil que garante resistência as penicilinases, assegurando atividade contra os estafilococos. O que é importante ressaltar é que elas são resistentes as penicilinases de espectro mais simples/restrito, quando se trata de penicilinases de espectro mais amplo como aquelas produzidas pelas enterobactérias como as Pseudomonas, esse grupo não é capaz de resistir a sua ação.

Figura: Estrutura química da Oxacilina

FARMACOCINÉTICA

Pode ser administrada pela via parenteral e pela via oral, uma vez que é estável em meio ácido, mas ainda sim apresenta uma baixa disponibilidade (cerca de 30%). Então, no Brasil, só está disponível em sua forma parenteral.

Sua meia-vida dura cerca de 30 minutos e sua ligação com as proteínas plasmáticas gira em torno de 90%. Em relação a penetração nos sítios de ação, é uma característica bem semelhante as penicilinas naturais, porém com algumas ressalvas: é capaz de ultrapassar a barreira placentária, porém não garante doses terapêuticas no sítio fetal; e também não costuma atravessar a barreira hematoencefálica, salvo em algumas condições como em meningites, em que esse sítio se encontra inflamado aumentando sua permeabilidade, nesses casos essa medicação pode atingir níveis séricos capazes de tratar infecções estafilocócicas.

É bem semelhante a penicilina G quanto seu metabolismo e eliminação. Será eliminada majoritariamente pelas vias renais, tanto por secreção tubular como filtração glomerular, e a outra fração da droga será eliminada por metabolismo

hepático através das secreções biliares. É importante ressaltar que, em casos de insuficiência renal não haverá grande acúmulo dessa droga devido essa outra via de metabolização e eliminação, mas em DRC grave é necessário que seja feito um ajuste de dose, em geral, as administrações são alteradas de 4/4h para 6/6h. Vale também ressaltar que, essa não é uma droga dialisável.

INDICAÇÕES CLÍNICAS É uma das drogas mais indicadas para o tratamento do Staphylococcus aureus, embora seja necessário verificar seu perfil de sensibilidade, uma vez que já foram indicadas muitas cepas de S. aureus resistentes a esse grupo de penicilinas. Contudo para aquelas cepas sensíveis essas são drogas excelentes, uma vez que possuem um espectro de ação que as cobrem, que é estreito (reduzindo a pressão de seleção de outras bactérias resistentes) e também é observada boa resposta em ensaios clínicos realizados com essa medicação. Quais condições em que pode ser indicada essa medicação?

• Piodermites por S. aureus (celulites, impetigo bolhoso, síndrome da pele escaldada, furunculose)

• Osteomielites por S. aureus

• Endocardite bacteriana por S. aureus

• Pneumonia (como um tratamento alternativo, não é a primeira escolha)

• Abscessos por S. aureus

EFEITOS ADVERSOS É uma medicação de uso seguro, pois apresenta poucos efeitos adversos associados e mínima toxicidade. Pela via oral (não disponível no Brasil) existem alguns efeitos gastrointestinais relatados, já quando é feita pela via IM apresenta dor local, e pela via intravenosa apresenta efeito irritativo local manifestado pela flebite. É importante ressaltar que, reações de hipersensibilidade de diversos tipos podem acontecer, como por exemplo o surgimento de exantemas e até mesmo reações anafiláticas associadas já foram descritas na literatura, mas que felizmente não são frequentes. Vale relembrar que para as reações de hipersensibilidade, existem reações cruzadas com outras penicilinas e também com as cefalosporinas. RESISTÊNCIA BACTERIANA A emergência de cepas de estafilococos resistentes já tem uma grande proporção e é mundialmente distribuída, o que reflete clinicamente com importância elevada para o tratamento e prognóstico dos pacientes.

Os MRSAs (Staphylococcus aureus resistente à meticilina), nome que veio da sigla em inglês e como nos EUA a meticilina é bastante utilizada, foi colocado seu nome, porém essa resistência se aplica a todas as penicilinas antiestafilocócicas, ou seja, também é resistente a oxacilina (droga disponível no Brasil). Ultimamente, teve-se um aumento do número de casos de resistência à oxacilina, incluindo em infecções na comunidade, o que é chamado de CA-MRSA.

E COMO SE DÁ ESSE MECANISMO DE RESISTÊNCIA ÀS OXACILINAS? Existe uma alteração das PBPs, que são os sítios de ligação das oxacilinas. Essa alteração estrutural transforma a PBP, agora chamada de PBP2a, que perde sua afinidade com a oxacilina. Vale ressaltar que essa resistência também é cruzada com os outros betalactâmicos. ENTÃO, QUAIS SERÃO AS OPÇÕES TERAPÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DAQUELAS CEPAS RESISTENTES À OXACILINA (MRSA)?

• Vancomicina

• Sulfametoxazol/ Trimetoprim

• Clindamicina

AMINOPENICILINAS

São também chamados de penicilinas de 2ª geração e possuem alteração de sua estrutura química que permitem um espectro de ação um pouco mais ampliado.

REPRESENTANTES

• Ampicilina

• Amoxicilina

• Bacampicilina

• Ciclacilina

No Brasil, só estão disponíveis a ampicilina e amoxicilina, que podem estar associados ou não a inibidores das beta-lactamases (Sulbactam e Ácido Clavulânico).

Essas medicações se chamam aminopenicilinas porque apresentam em sua estrutura química um grupamento amino, que confere uma carga positiva, aumentando o grau de difusão desses agentes através dos poros das bactérias gram-negativas, aumentando um pouco seu espectro de ação para essas bactérias.

Figura: Grupamento Amino das Aminopenicilinas

Porém, esse grupamento amino não irá conferir resistência as beta-lactamases, justificando a sua associação com fármacos inibidores de beta-lactamases. Em resumo, além da cobertura gram-positiva que já se tinha com as penicilinas, com as aminopenicilinas aumenta-se a cobertura para as enterobactérias (E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus), certo grau de atividade contra o Haemophilus influenzae e Helicobacter pylori.

A resposta terapêutica das aminopenicilinas é variável de acordo com os mecanismos de resistência das bactérias, variando dependendo das questões epidemiológicas e geográficas e, por isso, é muito importante estar atento ao perfil de sensibilidade dessas bactérias ao prescrever essas drogas.

AMPICILINA

Pode ser administrada pela via oral ou parenteral e tem uma absorção relativamente baixa, cerca de 20 a 35%, e ainda sofre interferência da alimentação, reduzindo em 20 a 30% do quanto seria absorvido. Por isso, muitas vezes é preferida sua administração pela via intravenosa. Além disso, a meia-vida dessa medicação é gira torno de uma hora e a sua ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 10 a 30%.

Quanto a sua distribuição e penetração em diferentes sítios, ela atinge boas concentrações em sítio pulmonar, pele, atravessa a barreira placentária (alcançando níveis terapêuticos no feto) e também alcança o SNC.

Em relação ao seu metabolismo e eliminação, será muito semelhante as drogas anteriormente mencionadas. Sendo eliminada principalmente pelo sistema renal e parte será metabolizada pelo fígado e eliminado pela via biliar. A secreção tubular é tão importante no processo de eliminação desses fármacos, que a probenicida que é uma medicação capaz de bloquear essa secreção, reflete no aumento de até 25% das concentrações séricas dessa droga. Além disso, é importante ressaltar que, o ajuste de dose é necessário naqueles pacientes com DRC grave, fazendo-se um maior espaçamento das doses de 8 a 12h. Essa é uma droga dialisável, sendo possível reduzir em até 40% as suas concentrações.

INDICAÇÕES CLÍNICAS Terá uma grande importância nas infecções por Enterococcus, produzindo uma boa resposta, principalmente se tiverem associados aos aminoglicosídeos. São diversas as condições clínicas em que a ampicilina pode ser utilizada, como endocardite e sepse.

Também podem ser utilizadas em infecções do SNC, principalmente em meningoencefalites causadas por Listeria monocytogenes e Streptococcus agalactiae, que são importantes agentes etiológicos na população pediátrica (recém-nascidos). Não é recomendada como primeira linha de tratamento para infecções do trato urinário, isso porque o principal patógeno de acometimento desse grupo é a Escherichia coli, que já apresenta uma grande variedade de cepas resistentes a ampicilina. Porém, é uma importante opção terapêutica quando se trata de ITUs causadas por Enterococcus. Outro grande grupo de indicações serão as infecções das vias aéreas superiores, como faringoamigdalites ou otites agudas, pois tem uma grande cobertura sobre S. pneumoniae, S. pyogenes e Haemophilus influenzae; e também nas infecções das vias aéreas inferiores, como como pneumonias e bronquites. As infecções que acometem o TGI, como Salmonella (febre tifoide) e Shigella, podem ser tratadas pela penicilina, mas é necessário que se conheça o perfil de sensibilidade dessas drogas. INTERAÇÕES COM OS INIBIDORES DAS BETA-LACTAMASES A Ampicilina associada ao Sulbactam é uma importante opção terapêutica para infecções graves por gram-negativos e anaeróbios. Essa associação terá uma grande importância nas infecções hospitalares, principalmente por Acinetobacter baumannii resistente. Podem ser indicada em diversas situações: infecções intraabdominais (apendicite, colangite, abscessos intra-abdominais ou retroabdominais) e infecções ginecológicas ou obstétricas (endometrite, aborto séptico, abscesso

tuboovariano). Nas infecções hospitalares graves (pele, partes moles, vias urinárias e até casos de sepse) pode ter uma resposta satisfatória quando bem indicada.

EFEITOS ADVERSOS Essa medicação apresenta o mesmo perfil de efeitos observados nas outras penicilinas, principalmente considerando suas reações de hipersensibilidade. Outras características são mais comumente observadas em pacientes em uso de ampicilina, como o desenvolvimento de superinfecções devido desequilíbrio da microbiota (principalmente em pacientes imunocomprometidos) e, além disso, está descrito na literatura elevação das transaminases devido algum grau de lesão hepática (hepatoxicidade).

AMOXICILINA

Essa droga tem uma farmacodinâmica e espectro de ação bastante semelhante ao da ampicilina. Porém, algumas alterações em suas características farmacocinéticas irão diferenciar essas medicações.

A amoxicilina tanto pode ser feita pela via oral, quanto é preferível utilizar sua administração pela via oral em detrimento da via parenteral. Isso pode ser explicado pela sua maior estabilidade em meio ácido, que garante uma melhor absorção, cerca de 70 a 90% da dose administrada.

A amoxicilina é preferida na via oral, porque pela via parenteral quando comparada à ampicilina elas tem a mesma eficiência, porém a ampicilina apresenta um custo mais baixo.

A amoxicilina é uma medicação com meia-vida em torno de uma hora e sua ligação com proteínas plasmáticas é de aproximadamente 10 a 30%, mas ainda

assim é possível espaçar as doses dessa medicação, melhorando sua comodidade posológica para o paciente (normalmente prescrevendo a amoxicilina com intervalo de 8 horas). Isso é possível porque, embora sua meia-vida seja relativamente curta, a sua alta taxa de absorção faz com que essa droga tenha um pico maior e, consequentemente, um prolongamento do seu tempo sobre a MIC.

Seu perfil de distribuição e penetração é bem semelhante ao da ampicilina, se diferenciando somente quando ao seu potencial de penetração do SNC, possuindo uma eficácia inferior do que aquela obtida com o uso da ampicilina.

Já em relação ao seu metabolismo e eliminação, será muito semelhante as drogas anteriormente mencionadas. Sendo eliminada principalmente pelo sistema renal (através dos mecanismos de filtração e secreção tubular) e parte será metabolizada pelo fígado e eliminado pela bile. O ajuste de dose só é necessário naqueles pacientes com DRC grave.

INDICAÇÕES CLÍNICAS A importância dessa droga se dá pela sua boa disponibilidade pela via oral, o que fornece uma comodidade terapêutica para o paciente, uma vez que será possível o tratamento ambulatorial e também tem uma boa comodidade posológica, uma vez que, o intervalo entre as doses é de cerca de 8/8h garantindo uma melhor adesão terapêutica. O principal grupo de indicação dessa medicação são as infecções das vias aéreas superiores, principalmente quando causadas pelo S. pneumoniae ou S. pyogenes. É importante lembrar que também é uma indicação para infecções das vias aéreas inferiores causadas por esse mesmo patógeno. Vale ressaltar que já existe uma quantidade significativa de cepas resistentes a essa

medicação, então, deve-se estar atento ao perfil de sensibilidade do paciente e monitorar falha terapêutica.

Além disso, é indicada para ITUs não complicadas causadas por E. coli, principalmente a cistite. Isso porque o fármaco é eliminado pelas vias renais em sua forma ativa, conseguindo eliminar cepas sensíveis de E. coli presentes na urina em ITUs.

Como já era comum a produção de beta-lactamases por microorganismos que a amoxicilina cobria, justifica-se a sua associação com os inibidores de betalactamases, que é: Amoxicilina + Ácido Clavulânico. Essa associação consegue cobrir infecções respiratórias, urinárias, de pele e partes moles e ginecológicas por microorganismos produtores de betalactamases como E. coli, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae e algumas espécies de estafilococos. É importante lembrar que essa associação também estará indicada para mordedura de animais, pois tem um espectro com boa cobertura de microorganismos.

A resistência do pneumococo não é por produção de beta-lactamases, mas sim pela alteração da PBP (sítio de ligação da amoxicilina), diminuindo a afinidade entre essa medicação e o pneumococo. Por esse motivo, não faz sentido associar um inibidor da produção de beta-lactamases para tratar um pneumococo resistente, pois o seu mecanismo de resistência não é a produção enzimática. Então, quando se associa o ácido clavulânico, estamos pensando em infecções por Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae, que são bactérias que produzem beta-lactamases.

Em resumo, a Amoxicilina + Clavulanato está indicada para infecções abdominais cirúrgicas como peritonites e abscessos, infecções ginecológicas, pielonefrite e osteomielites. Já a associação Amoxicilina + Sulbactam, tem um espectro muito semelhante a associação anterior, com exceção da menor eficácia sobre o Acinetobacter baumannii.

EFEITOS ADVERSOS Seus principais efeitos adversos serão as reações de hipersensibilidade aos componentes, como prurido, eosinofilia, exantema e até mesmo reações anafiláticas. Lembrando que, pode haver reações de sensibilidade cruzada com outras penicilinas e cefalosporinas. Além disso, há outro achado comum: a diarreia, principalmente sob uso da associação da amoxicilina com o ácido clavulânico.

CARBOXIPENICILINAS

REPRESENTANTES

• Ticarcilina

• Carbenicilina

Essas medicações possuem espectro de ação bastante semelhantes, mas se diferenciam quanto ao seu potencial antimicrobiano, no qual a Ticarcilina apresenta 2 vezes mais potência quando comparada à Carbenicilina. No Brasil, tem-se disponível a Ticarcilina associada ao ácido clavulânico.

As carboxipenicilinas surgiram no contexto da emergência de resistência das Pseudomonas aeruginosa, devido suas importantes propriedades de aquisição de resistência. Essa bactéria tornou-se uma grande dificuldade terapêutica, fazendo com que drogas fossem desenvolvidas para seu combate. Sendo que as Carboxipenicilinas foram as primeiras drogas sintetizadas para esse fim.

Adicionalmente, além de serem drogas anti-pseudomonas, essas medicações também possuem aspecto de ação contra Acinetobacter baumannii, Bacteroides

fragilis, entre outras bactérias. Quando comparadas as outras penicilinas, possuem espectro de ação bastante semelhante quanto a cobertura das bactérias gram-positivas, sendo um pouco mais ampliado que as demais quando se refere as bactérias gram-negativas.

TICARCILINA

Essa é uma medicação que atualmente não é tão disponível para uso devido os mecanismos de resistência ligados a ela. Existem 2 mecanismos principais que levam a restrição do seu uso, são eles:

• Produção de beta-lactamases (que pode ser superado com a associação ao ácido clavulânico)

• Perda de porinas (canais que permitem a passagem pela membrana externa e o alcance do espaço periplasmático nas bactérias gram-negativas. Sua perda culmina numa menor penetração do antibiótico no sítio de ação, reduzindo e até bloqueando seus efeitos).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Essa medicação não está disponível pela via oral, pois não é estável em meios ácidos. Sendo administrada pela via parenteral, com cerca de 70 a 90% de absorção. Tem uma meia-vida de aproximadamente uma hora e sua ligação com as proteínas plasmáticas gira em torno de 50%. Logo, essa é uma medicação que é feita em repetidas injeções diárias.

Quanto sua distribuição e penetração, ela não alcança concentrações terapêuticas no líquor e SNC, somente chega a 30 a 50% da concentração sérica mesmo em condições de meningoencefalites, e por esse motivo, não é indicada para o tratamento de infecções do SNC.

Quando utilizadas em gestantes, é uma droga que consegue atravessar a barreira placentária, alcançando concentrações no feto e no líquido amniótico de cerca de 50% ou mais da concentração plasmática.

Quanto a eliminação dessa medicação, é feita majoritariamente pelas vias urinárias em sua forma ativa, através da filtração glomerular e secreção tubular. Em pacientes com insuficiência renal, cerca de 50% dessa medicação pode ser removida com diálise. Os ajustes de dose serão necessários apenas naqueles pacientes com insuficiência renal grave.

INDICAÇÕES CLÍNICAS Embora tenham sido desenvolvidas como drogas anti-pseudomonas, atualmente suas indicações dependerão do perfil de resistência de cepas desses microorganismos. Porém, existem outras aplicações clínicas dessa medicação, como nas infecções por Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia. Deve-se lembrar que, a associação com o ácido clavulânico pode melhorar ainda mais a cobertura sobre essas bactérias, que podem ser produtoras de beta-lactamases.

Já as infecções por Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, principalmente em ambiente hospitalar, também podem ser tratadas por essa medicação mas deve se estar atento ao perfil de sensibilidade dessas cepas.

EFEITOS ADVERSOS Eles serão proporcionais as doses administradas ao paciente, porém mesmo assim, os efeitos tóxicos são pouco frequentes. Já foram relatados:

• Distúrbios de coagulação com tendência a hemorragia, pois essa medicação é capaz de causar algum grau de disfunção plaquetária. Vale lembrar que, os distúrbios hemorrágicos graves são bastante raros,

porém essa característica faz com que essa droga não tenha um uso seguro durante a gestação, sendo evitada nessas pacientes.

• Hepatite anictérica com hepatomegalia e aumento de transaminases e fosfatase alcalina

• Convulsões também podem ocorrer com o aumento da dose. Quanto maior a droga ativa da droga, maior tendência a redução do limiar convulsivo.

• Reações alérgicas e superinfecções

• Sobrecarga de sódio (em uso de doses elevadas da medicação). Esse sódio quando alcança os túbulos renais, culmina na perda de potássio pela troca iônica dos transportadores. Ou seja, pode haver uma hipernatremia e hipocalemia com o uso da medicação.

UREIDOPENICILINAS

REPRESENTANTES

• Mezlocilina

• Azlocilina

• Piperacilina (Disponível no Brasil)

Essas drogas surgiram num contexto em que se buscava um maior espectro de ação e um menor perfil de toxicidade.

PIPERACILINA ESTRUTURA QUÍMICA

A piperacilina surge da alteração da cadeia lateral da ampicilina, no qual um grupo amino é adicionado a essa estrutura.

Figura: Estrutura Química da Piperacilina

ESPECTRO DE AÇÃO Além daquelas bactérias que já eram cobertas pela ampicilina, adiciona-se têm-se cobertura para Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Serratia spp, Proteus indol-positivo, Bacteroides spp, Enterococcus faecalis.

Embora tenham um espectro de ação parecido, a piperacilina apresenta um potencial antimicrobiano cerca de 16 a 32 vezes maior que o da ampicilina, e por isso, ela tem um importante uso terapêutico até hoje. Seu uso associado aos inibidores das beta-lactamases, garantem seu efeito inclusive para bacilos gram-negativos que produzem penicilinases até mesmo de origem plasmidial.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Sua administração será preferencialmente parenteral, apresentando tempo de meia-vida de aproximadamente 90 minutos e sua ligação com as proteínas plasmática gira em torno de 20 a 40%.

Em termos de distribuição, ela será muito semelhante a ampicilina, com uma divergência quanto as suas concentrações em secreções brônquicas, seios da face, bile e ouvido, nesses sítios haverá uma concentração maior da piperacilina.

Seu metabolismo e eliminação será bastante parecido com as características das demais penicilinas anteriormente citadas, sendo eliminada preferencialmente pela via renal através da filtração glomerular e secreção tubular, porém também apresenta um pequeno metabolismo hepático, tendo uma menor fração eliminada pela bile. O ajuste de doses para pacientes renais crônicos, só será necessário em casos graves e com taxa de filtração glomerular insuficiente. Vale relembrar que, essa é uma droga praticamente retirada em sua totalidade pela hemodiálise.

Indicações clínicas: É uma droga muito utilizada no meio hospitalar, sendo recomendada principalmente para aqueles pacientes com perfil característico: infecções por gram-negativos em Imunocomprometidos ou que apresentam outras comorbidade importantes ou uso de antibióticos prévios (que pode ter levado a uma pressão de seleção e resistência). Também pode ser utilizada em infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa. Por isso, essa droga pode ser utilizada num contexto de pneumonias, sepse, infecções intra-abdominais cirúrgicas, infecções pós-queimaduras, infecções do trato urinário, enfim diversas.

EFEITOS ADVERSOS

• Superinfecções pelo desequilíbrio da microbiota (esse problema é geralmente causado por fármacos que tem um largo espectro de ação)

• As reações de hipersensibilidade também estão descritas, como exantema, prurido e febre.

• Também pode haver redução do limiar convulsivo em usos de altas doses dessa droga.

• Pode haver efeitos irritativos locais, como flebite em administrações intravenosas.

• A sobrecarga de sódio também pode estar presente, cursando com hipernatremia e hipocalemia devido as trocas iônicas no túbulo renal, porém isso acontecerá em menor grau do que quando comparado com a cabernicilina ou ticarcilina.

• Outro efeito importante é a disfunção plaquetária que pode levar a distúrbios hemorrágicos.

• Neutropenia, em cerca de 2 a 20% dos pacientes, e esse efeito acontece principalmente quando há tratamento mais prolongados (maiores que 2 semanas). Porém, esse efeito é totalmente reversível com a retirada da medicação.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA E REFERÊNCIAS:

Farmacologia - Farmacologia dos Antimicrobianos – Introdução aos beta-lactâmicos (Guilherme Triches) - Jaleko Acadêmicos. Disponível em: < https://jaleko.com.br/sala-de-aula/farmacologia/farmacologia-dos-antimicrobianos/beta-lactamicos/introducao-aos-beta-lactamicos>. Acesso em: 28 set. 2020. BRUNTON, Laurence L.; HILAL-DANDAN, Randa; KNOLLMANN, Björn C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman.13ª ed. Artmed Editora, 2018. TAVARES, W. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. 3ª ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2014. KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. McGraw Hill Brasil, 2017.

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