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Bases fisiopatológicas y evaluación de la eficacia y seguridad en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal Crónica Idiopática.

BelénHerrerosMartínezSAparatoDigestivoHospitalMarinaBaixa.Villajoyosa.Alicante

ENFERMEDADINFLAMATORIAINTESTINALCRÓNICA(EIIC)

• IntroducciónalaEIIC• Indicacióntratamientofarmacológico.• Controversiastratamientobiológico.• Valoracióndelarespuestaaltratamientofarmacológico.• Limitacioneseficaciatratamientobiológico.


• INCREMENTODEPREVALENCIAEINCIDENCIA(CohorteECCO-EpiCom 2010)CU:8,2/100.000hab./añoEC:5,4/100.000hab./año

• INCIDENCIATRIPLICADAEDADPEDIÁTRICA

• ESTUDIOINCIDENCIAGETECCU(2017GRUPOEPIDEM)

• DEBUT:dospicosincidencia,jóvenes,edadlaboral(15-34años).

• CAUSADESCONOCIDA

• CURSOEVOLUTIVOCRÓNICOYPOCOPREDECIBLE

Molodecky etal.Gastroenterology 2012;142:46-54;Burisch JetalGut 2014;63:588-597;Martín-de-Carpi Jetal.Inflamm Bow Dis 2013;19:73-80Mosachs lM etal.Rev Esp Enferm Dig 2007;9:511-19


• ENFERMEDADESASOCIADAS

• COMPLICACIONES- Agudas:hemorragia,sepsis,perforación,peritonitis,obstrucción.- Crónicas:alteracióndesarrollo,malnutrición,neoplasias,incontinencia.

• MEDIDASPRO(Patients reported outcomes)- AfectaciónCVRS(Inflammatory Bowel Disease questionnaire)- Discapacidad(Inflammatory Bowel Disease Disability index)

TIPOSdeEIIC

• Localizaciónencolon• Afectacióncontinuaysimétrica• Afectaciónrectal• Endoscopia:edema,exudado,

ulceraciones,friabilidad• Histología:

- Inflamaciónmucosa- Abscesoscrípticos,depleciónmucinaycélulascaliciformes

- Distorsiónarquitectura

• Cualquiertramotubodigestivo• Afectacióndiscontinua,asimétrica• Afectaciónileal frecuente• Endoscopia:aftas,úlcerasserpinginosas,

aspectoempedrado• Estenosisfrecuente• Afectaciónperianal• Histología:

- Inflamacióntransmural(fístulas,abscesos)

- Granulomas,agregadoslinfoides,fibrosis

- Arquitecturaepitelialconservada

Lennard-JonesJE.Scand JGastroenterol 1989;24:2-6

COLITISULCEROSA ENFERMEDADDECROHN

INCLASIFICABLE(10-30%)

Etiologíadesconocida

FACTORESGENÉTICOS

FACTORESMUCOSOSActivaciónlinfocitosTCD4+Citoquinasproinflamatorias

FACTORESINMUNOLÓGICOS

FACTORESINTRALUMINALESAgbacterianos,virales,alimentarios

FACTORESAMBIENTALESINFECCIONES

MICROBIOTAINTESTINAL

FACTORESHUESPEDTabaquismo

INFLAMACIÓN

Factoresfisiopatológicos

COMPLICACIONES

MANIFESTACIONESEXTRAINTESTINALESYENFERMEDADESASOCIADAS

• Artropatíaperiférica,espondiloartropatía,sacroileitis.• Eritemanodoso,pioderma gangrenoso,s.Sweet.• Estomatitisaftosa.• Hidroadenitis supurativa.• Colangitisesclerosante primaria.• Uveitis,episcleritis.• Anemia.• Alt.metabolismoóseo.• Enfermedadtromboembólica.• Amiloidosis.• Litiasisrenal.

ENFERMEDADESINFLAMATORIASINMUNOMEDIADAS(IMID)

Abordajemultidisciplinar

• EIIC• Artritisreumatoidea• Psoriasis• Espondilitisanquilosante• Lupus• Uveitis• Hidradenitis supurativa(proyectoHércules)

CLASIFICACIÓNMONTREAL

ENFERMEDADDECROHN

B1InflamatorioB2EstenosanteB3FistulizantepPerianal30%

COLITISULCEROSA

L1IealL2Colónica 30%L3Ileocólica 45%L4Proximal

Localización

Comportamiento

EdadA1<16añosA217-40A3>40

INDICESGRAVEDADCDAIMAYO

TRUELOVE-WITTS

VanAssche Getal.JCrohns Colitis2010;4:7-27;Dignass Aetal.JCrohns Colitis2012;6:965-90

Proctitis/proctosigmoiditis (25-55%)Colitisizquierda(44-48%)

Colitisextensa/pancolitis (9-17%)

CURSOEVOLUTIVOEIIC

ENFERMEDADDECROHN COLITISULCEROSA

Brotesactividad/remisión

Recidiva95%10añosBrotegrave:15%

• Aldiagnóstico:30-50%patrónestenosante y/ofistulizante.

• Lamitaddeloscasosfavorablesaldx,presentaráncomplicaciones.

• >70%%inflamatorioevolucionaaestenosante y/ofistulizante

• 15%cambiolocalización

Recidivante70%Crónicacontinua25%Agudafulminante5%

CURSOEVOLUTIVOEIIC

ENFERMEDADDECROHN COLITISULCEROSA

COMPLICACIONES

Brotesactividad/remisión

• Agudas:hemorragia,sepsis,perforación,peritonitis,obstrucción• Crónicas:alteracióndesarrollo,malnutrición,incontinenciaanal,neoplasias

CIRUGÍA <25%(5-10%)

50%5años80%20años

Recidivaclínica5años:50%Recurrenciaendoscópica1año:73-93%

COMPLICACIONESCIRUGÍA

OBJETIVOSTERAPÉUTICOSENEIIC

• MODIFICARCURSOEVOLUTIVO/COMPLICACIONES

• MEJORARCALIDADVIDA(CVRS)

FASES:

• INDUCCIÓNDELAREMISIÓN

• MANTENIMIENTODELAREMISIÓN

TIPOSDEREMISIÓN:

• CLÍNICA

• BIOLÓGICA

• ENDOSCÓPICA(CURACIÓNMUCOSA)

CRITERIOSELECCIÓNTRATAMIENTOEIIC

• LOCALIZACIÓN/GRAVEDAD

-BROTEACTIVIDAD:INDUCIRREMISIÓN

-TRASREMISIÓN:MANTENERREMISIÓN

• TIPOPATRÓN

- NFLAMATORIO/ESTENOSANTE/FISTULIZANTE

- PREVENIRCOMPLICACIONES

• ENFERMEDADPERIANAL

• ENFERMEDADESASOCIADAS(REUMATOLÓGICAS)

• TRASCIRUGÍA:PREVENIRRECURRENCIA/RECIDIVA

• COMORBILIDAD

• RIESGOINMUNOSUPRESIÓN

• RIESGOQUIRÚRGICO

• PREFERENCIAPACIENTE

FARMACOLÓGICOQUIRÚRGICO

ENDOSCÓPICO:Dilataciónestenosis,inyecciónlocalIFXRADIOLÓGICO:drenajecolecciones

OTROS:plasmaféresis,trasplantefecal

TRATAMIENTOFARMACOLÓGICO

• AMINOSALICILATOS,SALAZOPIRINA(Inducciónymantenimiento)

-EC/CUbroteleve

-CUDISTAL/PROCTOSIGMOIDITIS:5-ASAtópico

• CORTICOIDESORALES/IV(InducciónECyCUbrotemoderado/grave)

• BUDESONIDA(Inducción)

ECleve-moderadaíleon/colonascendenteProctosigmoiditis (tópica)

• INMUNOSUPRESORES(TIOPURINAS,METOTREXATE:mantenimiento(papellimitadoeninducción)

EnfermedadCrohn Colitisulcerosa

20-30%

20-30%

20-30%

40%

TRATAMIENTOFARMACOLÓGICOEIIC

INMUNOMODULADORESAZATIOPRINA/6-MP

METOTREXATO

CORTICORRESISTENCIA

CORTICODEPENDENCIA

TRATAMIENTOEIIC 5-ASACORTICOIDES

INMUNOSUPRESORES

FÁRMACOSBIOLÓGICOS(Apartirde1.999)

CIRUGÍA

HOSPITALIZACIÓN

COMPLICACIONES

DOSISINDUCCIÓNYMANTENIMIENTOBIOLÓGICOS

• INFLIXIMAB 5mg./kg.IV:semana0-2-6/8semanas

• ADALIMUMAB 180/60mgsc semana0-240mgsc cada14días

• GOLIMUMAB 200mgsc /100mgsemanas0-2100mgsc cada4semanas(50mgsipeso<80kg)

• VEDOLIZUMAB 300mgIV0-2-6semanas(opcionalsemana10)300mgIVcada8semanas

• USTEKINUMAB:6mg/kgIV90mgSCcada8-12semanas

INDICACIÓNTRATAMIENTOANTI-TNF:25%EIIC

• Enfermedadluminal:brotemoderado/grave,respuestainadecuadaacorticosteroides y/oinmunosupresores;intoleranciaocontraindicación.

• Enfermedadfistulizante conrespuestainadecuadaaltratamientoconvencional(antibióticos,drenaje,inmunosupresores).

También:

• Enfermedadestenosante:estenosiscortasconcomponenteinflamatoriosinfístula.• Fistulasinternas,enterocutáneas,enterovesicales.• Manifestacionesextraintestinales (EA,pioderma,artritis,eritemanodoso)• Reservoritis.• Afectaciónanalconúlcerasperianalesgraves.

Núñez-GómezLycol.Agentesanti-factordenecrosistumoralenenfermedaddeCrohnycolitisulcerosa:másalládelaenfermedadluminal.Gastroenterol Hepatol 2018

CONTROVERSIASTRATAMIENTOBIOLÓGICO

• ¿CUANDOINICIARTRATAMIENTOBIOLÓGICO?

• ¿ASOCIARINMUNOMODULADORES?

• SEGURIDAD

VALORACIÓNDELAGRAVEDAD

CRITERIOSENDOSCÓPICOS

CRITERIOSCLÍNICOS

CRITERIOSRADIOLÓGICOS

CRITERIOSHISTOLÓGICOS

DebuttempranoTabaco

PatrónfistulizanteEnfermedadperianalAfectaciónproximal

Manifestacionesextraintestinales

AMINOSALICILATOS CORTICOIDES INMUNOSUPRESORES BIOLÓGICOS

CRITERIOSBIOLÓGICOS

Calprotectina fecalPCR

¿CUÁNDOINICIARBIOLÓGICO?

TOP-DOWN

STEPUP/STEPUPACELERADOCORTICOIDES

INMUNOSUPRESORES

BIOLÓGICOS

¿ASOCIARINMUNOMODULADORES?

TRATAMIENTOCOMBO:evaluadoenanti-TNF(+frecuenteazatioprina)

• Superioramonoterapiarespuestaclínica,remisión,curaciónmucosa.

• EstudioDIAMOND(prospectivo:,ADA),respuestaclínicasimilar,mejoríaendoscópicaengrupocombo.

• EstudioREACT(ensayoanti-TNF):combodisminuyecomplicaciones,cirugíayhospitalizaciónalos2años.

• LaasociacióndeIMS6meseseselfactormásimportanteparaprevenirdescensonivelesIFX.

• Útilpararecuperarpérdidaderespuestaaanti-TNF

Matsumoto TMSetal.JCC2016;;Kannha Retal.Lancet 2015;Reinisch Wetal.Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:539-41,VanAssche Getal.Withdrawalofinmunosupression inCrohndiseasetreatedwithscheduledincliximab manteinance:arandomizedtrial.Gastroenterology 2008;134:1861-8BenHorin Setal,Clinical Gastroenterol Hepatol 2013;11:444-7)

¿ASOCIARINMUNOMODULADORES?

INCONVENIENTESTRATAMIENTOCOMBO

• Algunosestudiosnomuestranbeneficiosamedio-largoplazo.

• Seguridad:aumentoriesgoinfecciones/neoplasia(lnfoma)

• Estrategiasparaoptimizarseguridad:reducirdosisAZA,otrosinmunosupresores(MTX,micofenolato)

• Alternativaatto combo:añadirelIMSenpérdidaderespuestaabiológico(estudioCALM)

Kopylov Uetal.JCC2014;8:1632-41Roblin Xetal,Aliment Pharmacol Ther 2017;46:142-9Colombel JFetal.Lancet 2018;390:2779-89.

PROBLEMASTIOPURINASENEIIC

• Establecerdosisóptima(AZA2,5mg/kg,6-MP1,5mg/kg),determinaciónopcionalTPMT.

• Controlesanalíticosperiódicos(3-6meses)

• 16%pérdidarespuesta,39%efectossecundarios.

• Efectos2º:retirada10-20%(RegistroENEIDA:Ia 26%,riesgoanual7%pac/año).

-Idiosincráticos:intol.digestiva8%,PA3%,artralgias,fiebre,dermatitisneutrofílica 1%.

-Dosis-dependiente:mielotoxicidad 3%pac/año(0,9%grave),hepatotoxicidad 1,4pac/año.

• Riesgotumores:neoplasiacutáneanomelanoma,neoplasiavejiga,linfomas(virusEpstein-Barr)

• Metabolitosorina:optimizainfradosificación,útilenfallorespuesta,hepatotoxicidad.

• Co-tratamientodosisbajastiopurinas yalopurinol.

Bermejo F et al. Gastroenterol Hepatol 2018; 41(3): 205-221)

SEGURIDADFÁRMACOSBIOLÓGICOS

INFECCIONES

• Evaluarriesgoindividualizadoinmunosupresión.

• Factoresriesgo:edadavanzada,corticoterapia,malnutrición.

• Mayorriesgotratamientocombo.

• Menorriesgomonoterapiaanti-TNFquemonoterapiaAZA.

NEOPLASIA

• Riesgopequeñoperoincrementadolinfoma(edadavanzada,hombres,virusEpsteinBarr)

Kirchgesner J et al, Gatroenterology 2018; 155: 337-346; Lemaitre M et al. JAMA 2017; 318: 1679-1686

OddsRatio(95%CI) ADA ETA IFX CZP GLM ABA TCZ

AllBiologics

^

TotalAdverseEvents

1.03(0.67-1.54)

1.38(0.80-2.46)

1.55(1.01-2.35)

1.17(0.71-1.95)

1.24(0.78-1.98)

1.25(0.72-2.15)

1.31(0.57-3.01)

1.28(1.09-1.50)

SeriousAdverseEvents

0.96(0.74-1.27)

1.24(0.93-1.69)

1.15(0.85-1.57)

1.57(1.06-2.32)

1.05(0.67-1.69)

0.89(0.61-1.26)

0.77(0.41-1.45)

1.09(0.97-1.24)

SeriousInfections

1.23(0.65-2.40)

1.29(0.72-2.45)

1.41(0.75-2.62)

4.75(1.52-18.5)

1.11(0.45-2.59)

0.97(0.40-2.31)

0.84(0.20-3.58)

1.37(1.04-1.82)

WithdrawalsDuetoAdverseEvents

1.35(0.82-2.22)

1.30(0.82-2.17)

2.34(1.40-4.14)

1.32(0.69-2.69)

1.34(0.63-2.92)

1.17(0.58-2.41)

1.83(0.64-5.42)

1.47(1.20-1.86)

CongestiveHeartFailure NA* NA* NA* NA* NA* NA* NA*

0.69(0.18-2.69)

Lymphoma NA* NA* NA* NA* NA* NA* NA*0.53(0.17-1.66)

TuberculosisReactivation NA* NA* NA* NA* NA* NA* NA*

4.68(1.18-18.60)

Singh JA et al. The Cochrane Library 2012, Issue 5

SEGURIDADFARMACOSBIOLÓGICOSANTI-TNF

Títulodeladiapositiva

Seguridadfármacosbiológicos:listacomprobación

Second European evidence-based Consensus on the prevention,diagnosisandmanagement ofoportunistic infections ininflammatory bowel diseaseEuropean Crohn`s andColitisOrganisation (ECCO)2014

DIANASTERAPÉUTICASFÁRMACOSBIOLÓGICOS(MECANISMOSPROINFLAMATORIOS)

InfliximabAdalimumabCertolizumabGolimumabBiosimilares

UstekinumabRisankizumabMEDI2070

VedolizumabEtrolizumab

Colitisulcerosa

IL-5IL-6IL-13TNF

IL-17A/FIL-21IL-9

IFN𝛾TNFIL-6

TH17TH1 TH2

TH9

IL-12IL-23IL-33

Enf.Crohn Enf.CrohnColitisulcerosa

Colitisulcerosa

Tofacitinib

Cél.TCD4+

Cél.T

Adaptadode:Neurath MF.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2017;14:269:278

Cel.endotelai MAdCAM-1 Integrina

∝4β7

Verstockt Betal.Newtreatment options for inflammatory bowel diseases.JGastroenterol 2018;53:585-590

VALORACIÓNRESPUESTAALTRATAMIENTO

• SINTOMASCLÍNICOS:nosonsuficientes

• ENDOSCOPIA:noserealizaderutina

CU:Buenacorrelaciónentreíndicesclínicos,biológicos,endoscópicosRemisiónclínicaseacompañaderemisiónendoscópicaen>70%Curaciónmucosa:disminuyeriesgorecidivaycomplicaciones(CCR)

EC:Pocacorrelaciónentregravedadclínicayactividadinflamatoria

(patrónestenosante)

• RMN: correlaciónconactividadclínicayendoscópica,peroloscambiosnoson

precoces.Útilparavalorarcomponenteinflamatoriodeestenosis.


PARÁMETROSBIOLÓGICOS:PCR(respuestarápida);albúmina

CALPROTECTINAHECES(n<50µg/g)

• Buenacorrelaciónconactividadendoscópicaehistológica.• Suelevaciónenpacientesasintomáticosprediceactividadendoscópicayclínica• Disparidadresultadossegúnmétodo(ELISA/inmunocromatografía)• Preferiblesmétodoscuantitativos• Falsospositivos(AINEs,¿IBP?)

Guaridiola J et al. Gastroenterol Hepatol 2018; 41(8): 514-519


Calprotectina:puntoscortesegúnsituaciónclínica:

- DxdiferencialconSII:<100µg/g

- CU:Buenacorrelaciónconactividadendoscópica(nogravedad/extensión)- Remisiónendoscópica<250µg/g (Mayo0-1);100-150µg/g (Mayo0);- Detectaactividadhistológicaprecoz(remisiónhistológica<100-170µg/g)

- EC:buenacorrelaciónperopuntocortemenosdefinido(remisiónendoscópica<250µg/g cólica/ileocólica;<100-150 µg/gileal)

- Recurrencia:100µg/g,determinarcada4-6meses.



Calprotectina comopredictorderespuestaaltratamiento(basal- 8/12s):• Niveles<100µg/g:correlaciónconcuraciónmucosatrastto con

salicilatosoralesytópicos,corticoides,biológicos. • Eninducciónconanti-TNF:predicebuenarespuestasi<100-150µg/g (8-12s)• NoútilenCUgrave(nivelmuyelevadoyvariabilidaddiurna)• Noútiltrascirugía(persistemeseselevada)

Calprotectina comopredictorrecidiva(100-150µg/g)• SimilarenCUyEC(inferiorenECileal).• Elevación3-6mesesantesdelarecidiva.• Útilparamonitorizarencuraciónmucosatrasretirarbiológico.


LIMITACIONESEFICACIATRATAMIENTOBIOLÓGICO

• Inmunosupresorconcomitante(6meses)

• Cambiofenotipo:anteeldesarrollodeestenosisfibrótica,suspenderbiológicoyvalorardilataciónendoscópicaocirugía

• Norespondedores:30%• Pérdidaderespuestasecundaria:20-50%alaño

13%paciente-año(IFX)(Gisbert JP,Panés J.AmJGastroenterol.2009;104(3):760-7)

20,3%paciente-año(ADA)(Billioud V,Sandborn WJ.AmJGastroenterol.2011;106(4):674-84)

Rieder Fetal.European Crohn´s andColitisOrganisation.Topical Review on Prediction,DiagnosisandManagementofFibrostenosing Crohn´s Disease.Journal ofCrohn´s andColitis2016:873-885

• ¿CÓMODEFINIRPÉRDIDARESPUESTA?.....Variabilidadsegúncriteriosdefinición

• Mecanismos

Noinmunológico

InmunológicoAc-anti-TNF

Nivelesfármacorangonormales- inflamaciónnomediadaporTNF- inflamaciónparadójicaanti-TNF

ê Nivelesfármacofactoresfarmacocinéticos,é Cl

JustificaciónparaoptimizareltratamientoconfármacosbiológicosenEIIC

• Identificarnorespondedores:permitecambiodianaterapéutica.• Confirmarpérdidarespuestasecundaria:permiterecuperarrespuestaconpautaindividualizadadeintensificación.• Identificarinfradosificación condesarrollodeAc:permiteprevenirreaccióninfusional.Encasosseleccionadospuedesuperarselarespuestainmunológicamedianteintensificación.• Identificarinfradosificación:permiteoptimizarpautaensituacionesclínicasgravesenlasquesehadescritolaimportanciademantenernivelesadecuados,paraprevenirpérdidaderespuesta(enfermedadperianal):INTENSIFICACIÓNPROACTIVA

APLICABILIDADCLÍNICANIVELESPLASMATICOSBIOLOGICOS

(Davidov Y,JCrohns Colitis.2017May 1;11(5):549-555)

PÉRDIDARESPUESTABIOLÓGICO:ESTRATEGIAS

• Evaluaractividadinflamatoria(calprotectina,endoscopia),evaluaradherencia

• INCREMENTARDOSIS

• ACORTARPERIODO

• CAMBIARBIOLÓGICO:otroanti-TNFMetaanálisis n=46(ECIFXaADAn=32)

2ªbiológico:43%remisiónclínica(63%mejoría),45%fallo2ºy30%fallo1º

• CAMBIARDIANATERAPÉUTICA

• MONITORIZARNIVELESPLASMÁTICOS

Gisbert JPetal.AlimentPharmacol Ther 2015;41:613–623

AlgoritmomanejopérdidarespuestaGeteccu 2013

MartinArranzMD.Utilidadprácticaen2013deladeterminacióndenivelesdelfármacoydeanticuerposparaelmanejodepacientesconEII.Eiialdia.Com 2014vol 12n3

Títulodeladiapositiva

ParedesJM,Moreno-OssetE.Manejoprácticodelaintensificacióndeltrata-mientobiológicoenlospacientesconenfermedadinflamatoriaintestinal.Enferminflamintestdia.2016.http://dx.doi.org/10.1016/j.eii.2016.04.004

Algoritmointensificación

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