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MONOGRAFÍA POSTGRADO

DERMATOLOGÍA

UAMILOIDOSIS CUTANEA

ULOCALIZADA

“La dermatología es el centinela avanzado de la clínica”

(Prof. Dr. Fidanza)

Autora: Dra. Yamile Alejandra Llahyah

Tutora: Dra. Verónica Estrella

‐2010‐

Amiloidosis Cutánea Localizada

Dra. Yamile A. Llahyah Página 2

UINDICE:

Interés y motivación de la monografía……………Pág. 3

Justificación...........................................................Pág. 3

Objetivos……………………………………………..Pág. 4

Introducción………………………………………….Pág. 4

Historia……………………………………………….Pág. 5

Patogenia……………………………………………Pág. 6

Epidemiología……………………………………….Pág. 14

Clasificación…………………………………………Pág. 15

Clínica………………………………………………..Pág. 16

Diagnóstico………………………………………….Pág. 19

Tratamiento………………………………………….Pág. 20

Pronóstico……………………………………………Pág. 22

Diagnósticos diferenciales…………………………Pág. 22

Conclusiones………………………………………..Pág. 26

Bibliografía…………………………………………..Pág. 27



UINTERES Y MOTIVACIÓN DE LA MONOGRAFIA

Muchas especialidades contactan con la Dermatología en muchos aspectos, por este motivo necesitamos la colaboración de microbiólogos, bioquímicos, anatomopatólogos, endocrinólogos, oncólogos, hematólogos, etc, para arribar al diagnóstico de muchas dermatopatías, en este caso de amiloidosis cutánea, el tema que nos ocupa en esta monografía. Además, los dermatólogos somos generalmente el primer punto de contacto de muchos pacientes en los que la única manifestación de una enfermedad es la afección cutánea. La amiloidosis podría enmarcarse dentro de las enfermedades del metabolismo que presentan importante compromiso dermatológico, dentro de ellas también se describen: las dislipemias, la gota, la diabetes, las porfirias, entre otras. Las circunstancias clínicas por las cuales puede aparecer un depósito de material amiloide en los distintos tejidos del cuerpo son diversas. Por ello la amiloidosis debería considerarse como un grupo de patologías cuyo fenómeno común es el depósito de una proteína de aspecto similar.

UJUSTIFICACIONU: Debemos destacar la importancia de un subtipo de amiloidosis cutánea, que es la Amiloidosis Nodular AL que tiene una presentación infrecuente y además puede evolucionar hacia un mieloma en el 15 al 50 % de los casos y luego desarrollar una amiloidosis sistémica. Es en estos casos donde tenemos que estar atentos para realizar a tiempo la interconsulta con las especialidades pertinentes, ya que requieren tratamientos mucho más agresivos. El enfoque se transforma en multidisciplinario, quedando nuestra especialidad en un lugar de relevancia en cuanto a proveer información tanto del diagnóstico y tratamiento como del pronóstico que tendrán estos pacientes y su contención psicoemocional. La revisión sistemática de los nuevos tratamientos ofrece al paciente y a los profesionales del arte de curar horizontes más amplios en los cuales poder manejarse y también investigar, ya que con los recientes avances en estudios moleculares y genéticos se puede dar respuestas a mecanismos fisiopatológicos que hasta ahora permanecían desconocidos.



UOBJETIVOS:

• Describir las lesiones específicas de la amiloidosis cutánea localizada.

• Resaltar las formas que tienen riesgo potencial de desarrollar enfermedad sistémica.

• Conocer los diagnósticos diferenciales que se plantean frente a una hiperpigmentación, como lo es la amiloidosis cutánea.

● Resaltar la importancia de la anatomía patológica para poder acercarse al diagnóstico. ●Actualizar bases fisiopatológicas y opciones terapéuticas.

INTRODUCCION

Amiloide es el nombre con el que se designan diversas sustancias que tienen en común estar constituídas por una proteína fibrilar plegada. La heterogeneidad de las amiloidosis depende de la composición de las cadenas polipeptídicas, pero la estructura física es similar en todas las sustancias amiloides conocidas. El depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condición patológica, la cual no raramente es progresiva y fatal.

La sustancia amiloide se puede acumular como consecuencia de una variedad de mecanismos patógenos, y la composición bioquímica de las fibrillas amiloides varía de acuerdo con el tipo clinicopatológico de amiloidosis. TP

1PT-TP

2PT

La amiloidosis sistémica asociada con discrasia inmunocítica presenta fibrillas AL derivadas de cadenas livianas de inmunoglobulina monoclonal. La amiloidosis nodular (piel, pulmón, tracto genitourinario) presenta fibrillas AL derivadas de cadenas livianas de inmunoglobulina monoclonal.



En la amiloidosis cutánea localizada primaria y secundaria la proteína fibrilar hallada se cree que deriva de la queratina.

Los depósitos pueden estar localizados en un órgano o generalizados (amiloidosis sistémica).

Las amiloidosis localizada cutánea primaria y secundaria se diferencian de la amiloidosis sistémica en que el depósito se localiza exclusivamente en la piel, sin que haya depósitos en los órganos internos.

Los signos mucocutáneos de la amiloidosis cutánea localizada, son completamente diferentes de los de la amiloidosis sistémica.

El diagnóstico de la amiloidosis cutánea depende de la demostración histoquímica, inmunohistoquímica o ultraestructural de la sustancia amiloide en la biopsia de piel. Se ha informado que la biopsia de la piel del antebrazo de pacientes con enfermedad primaria y asociada con mieloma, incluso clínicamente normales, es positiva hasta en el 50% de los casos.TP

3PT

La naturaleza ultraestructural de los depósitos de amiloide sigue siendo constante en los diferentes transtornos de este grupo, independientemente del tipo de proteína que participa. TP

4PT

HISTORIA

La proteína amiloide fue descripta en 1854 por Rudolf Virchow, quien le dio este nombre por su parecido tintorial con el almidón (starch-like) y su afinidad al yodo. La amiloidosis cutánea aislada, fue reconocida inicialmente por Kónigstein en 1921, pero fue bien descrita por Gutman entre 1923- 1928 bajo el nombre de "Amiloidosis cutis nodularis et diseminata". Más tarde fue ampliamente estudiada por Freudenthal en 1926-1930, quien adopta el término de "Liquen amiloide" (Liclien amyloidosus). TP

5PT

En 1959 se introduce la coloración del amiloide por la tioflavina-T con microscopía fluorescente, observándose bajo tales circunstancias una intensa fluorescencia amarilla o amarilla- verdosa; este método permite identificar depósitos mínimos confirmando la afección en situaciones poco claras. TP

6PT

En 1968, Pras et al describieron un método de extracción en agua, que permite la purificación de las fibrillas de amiloide. Los análisis bioquímicos permitieron identificar más de 15 proteínas del amiloide e identificar los precursores de las fibrillas que en la mayoría de los casos se derivan de proteínas plasmáticas circulantes. TP

7PT



PATOGENIA:

Un avance importante para comprender la patogenia de la amiloidosis, es el hallazgo de proteínas séricas precursoras. Para comprender las bases fisiopatológicas vamos a describir la naturaleza y composición de la fibrilla del amiloide:

TP

8PT

Se distinguen tres componentes principales:

1- Fibrilla Amiloidea (85-90 % del peso) (7,5-10 nm de diámetro), dispuesta generalmente en forma desordenada. TP

9PT

La cristalografía con rayos X y la espectroscopía infrarroja demuestran una configuración característica de láminas con plegamiento β cruzadas. Esta organización estructural es la responsable de la tinción y de las propiedades ópticas distintivas de la sustancia. TP

10PT

2- Componente P (AP) (10-15% del peso) Glicoproteína pentamérica de 4-

5 nm de diámetro, de la familia de las pentraxinas. Se sintetiza en el hígado y se excreta en la orina (grupo de la proteína C reactiva), su rol podría ser protector de la proteólisis. Se puede marcar con yodo radioactivo. Con el microscopio electrónico esta aparece como una estructura pentagonal que tiene un diámetro externo de aproximadamene de 9 nanómetros. Cada pentágono está compuesto de 5 subunidades globulares. Está presente universalmente en todos los casos de amiloidosis.



El análisis de aminoácidos no demuestra la presencia de hidroxiprolina e hidroxilisina que están presentes en el colágeno, ni de desmosina e isodesmosina presentes en las fibras elásticas. 3- La Matriz amiloidea se refiere a un grupo de sustancias ( glicosaminoglicanos, complemento e inmunoglobulinas) cuyo rol es desconocido.

El elemento que difiere en los amiloides es la secuencia de aminoácidos en la fibrilla amiloidea en la molécula beta plegada. Actualmente se considera que esta molécula es la responsable de las características ópticas del amiloide. No se conoce exactamente porqué el amiloide se deposita en los tejidos, pero se piensa que es por clivaje enzimático. Actualmente se postula que el depósito de sustancia amiloide es un proceso dinámico por el cual hay una constante producción de fibrillas a partir de precursores séricos y por el otro una degradación de estas mismas fibrillas, que llega a la amiloidosis sólo cuando el segundo proceso es excedido por el primero. La sustancia amiloide en las amiloidosis cutáneas primarias localizadas deriva de la necrosis de queratinocitos epidérmicos de las capas basales de la epidermis, probablemente como resultado del rascado crónico. TP

11PT

La deposición cutánea de amiloide puede representar una enfermedad localizada o puede ser una manifestación de la afectación sistémica de amiloide. Los depósitos de proteína amiloide predominantemente subcutáneos, que se cree que proceden de la queratina o de proteínas relacionadas con ella, caracterizan a las formas liquenoide y macular del amiloide cutáneo. TP

12PT

Actualmente se conocen al menos 21 proteínas diferentes causantes de depósitos de amiloide. A pesar de que tienen estructuras y funciones heterogéneas, todas ellas pueden generar fibras amiloides morfológicamente indistinguibles. La forma genérica de dichas fibras tiene una estructura dominante que depende de los puentes de hidrógeno entre un grupo amida y uno carbonilo formando una cadena principal. Secundario a los cambios de dichas proteínas, se reacomodan en estructuras diversas, predominantemente en forma laminar antiparalela o beta. Estas proteínas precursoras dependen de factores ambientales y locales para su almacenamiento, lo que da lugar a patologías específicas como amiloidosis sistémica o cutánea, enfermedad de Alzheimer, entre otras. Las proteínas fibrilares amiloides que más se han estudiado son las cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales, las cuales dan origen a la proteína AL (amiloide de cadenas ligeras), responsable de la forma sistémica primaria y de la asociada a discrasia de células plasmáticas, así como a la proteína AA



(amiloide A sérico) depositada en las formas sistémicas secundarias a infecciones crónicas, a procesos inflamatorios y algunos síndromes hereditarios. También existe una forma —la proteína β2 microglobulina— asociada a hemodiálisis. Los depósitos de este material pueden contener otras proteínas amiloides no fibrilares. Cerca de 15% corresponde al componente amiloide P (AP), una glicoproteína que da estabilidad y que deriva del componente sérico amiloide P (SAP) el cual se encuentra en el plasma de personas sanas. En las formas cutáneas se ha demostrado que el daño epidérmico focal es secundario a fenómenos de degeneración de los tonofilamentos, apoptosis de queratinocitos y formación de cuerpos coloides. TP

13PT- TP

14PT

Con estudios de biología molecular se están descubriendo nuevos mecanismos fisiopatológicos del depósito de amiloide y del mecanismo que desencadena el prurito. Tal es el caso de la amiloidosis localizada cutánea primaria (PLCA). Dos variantes de este tipo de amiloidosis son la macular y la liquenoide, estas pueden ser de tipo familiar o esporádica. Los estudios se hicieron en población con amiloidosis cutánea localizada primaria familiar. Para poder comprender estos hallazgos tenemos que revisar la estructura del receptor β de oncostatina M y el de la interleuquina 31, ya que se observó que mutaciones en el gen que codifica a este receptor transmembrana, provoca cambios clínicos en los pacientes con amiloidosis primaria cutánea localizada y esto tiene implicancias también en las bases de futuros tratamientos. El gen que codifica al receptor β de oncostatina M (OSMRβ ) está ampliamente expresado en varios organos durante la embriogénesis y luego del nacimiento. TP

15PT

También está expresado en numerosos tipos celulares incluyendo a los queratinocitos (en proliferación y diferenciación), nervios cutáneos y neuronas nociceptivas no peptidérgicas de los ganglios dorsales de la médula. TP

16PT

En varios sitios, OSMR está coexpresado con el gen que codifica el receptor ά de la IL-31 (IL31RA). TP

17PT

Notablemente en las neuronas de los ganglios dorsales de la médula hay una completa superposición en la expresión de OSMR y IL31RA y esas neuronas “doble-positivas” constituyen aproximadamente el 13% de todas las neuronas de esos sitios.17 El receptor de oncostatina M tiene un dominio extracelular, uno transmembrana y uno citoplasmático.



Esquema de British Journal of Dermatology -2009 161,pp1220 – Tanaka et al.

La proteína del OSMRβ forma parte del receptor de citoquinas de transmembrana, con varios subdominios funcionales.

La parte extracelular contiene medio dominio de fijador de citoquina, seguido por un dominio “inmunoglobulina- like”, luego un dominio completo fijador de citoquina y posteriormente una región consistente en 3 dominios repetidos de fibronectina III.

El dominio “inmunoglobulina- like” y los dominios fijadores de citoquinas son requeridos por el ligando a fijar y la formación del complejo del receptor. El dominio citoplasmático del receptor contiene transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), mediados por Janus kinasa (JAK) y proteína-kinasa mitógeno - activada (MAPK).TP

18PT- TP

19PT

El OSMRβ no funciona aisladamente, necesita formar un heterodímero para el ligando fijador y para que la transmisión de la señal ocurra.

El receptor de la oncostatina M está compuesto por:

- OSMRβ - Gp 130

El receptor de la IL-31 está compuesto por:

- OSMRβ - IL31RA



Esquema de British Journal of Dermatology -2009 161,pp1221 – Tanaka et al

La OSM y la IL-31 forman parte de la familia de las IL 6. La OSM también es un ligando del receptor de OSM tipo I y del receptor del factor inhibidor de leucemia.

Un estudio reciente ha evaluado anomalías de señalización en queratinocitos de pacientes con PLCA que albergan una mutación de OSMR.

Desde estas observaciones se ha sugerido que las mutaciones en los dominios de la fibronectina III en el OSMR β inhiben la dimerización del receptor, tanto para el OSMR tipo II y la IL 31R, lo cual conduce a reducir la fosforilación de STSs y Akt.

El porqué ocurre la apoptosis en la PLCA es desconocido ,sin embargo podrían encontrarse niveles de Factor de Crecimiento fijador de proteína 5 insulina-like activado( un factor proapoptótico) y también la activación de varias metaloproteinasas de la matriz capaces de inducir apoptosis de los queratinocitos seguidos de la estimulación con oncostatina M.

Otra asociación entre OSMR y la apoptosis ha sido demostrada en algunas patologías malignas como lo es en el carcinoma de células escamosas, en las cuales se ha notado una expresión aumentada de las copias de genes de OSMR. Este aumento en el número de copias de genes de OSMR se asocia con peor pronóstico clínico, pero la supresión de OSMR por ARN interferencia puede llevar a la muerte de queratinocitos. Estas observaciones ofrecen una visión intrigante en cuanto a posibles futuros tratamientos selectivos en el carcinoma de células escamosas.

Entonces, la descripción de que el OSMRβ es un componente de dos diferentes receptores de citokinas que fija dos diferentes ligandos, agrega complejidad en tratar de descifrar la fisipatología de la amiloidosis localizada cutánea primaria.



La oncostatina M es producida por células T activadas, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y eosinófilos, y en queratinocitos la oncostatina M es capaz de activar transcripción de genes involucrados en la respuesta inmune (tanto pro como antiinflamatoria), remodelado de tejidos y la angiogénesis.

La oncostatina M es un potente inductor de migración de queratinocitos y puede desencadenar hiperplasia epidérmica.

La OSM se une al OSMR tipo II produciendo apoptosis en algunas células, con clivaje de caspasa 3 y polimerasa (ADP ribasa) .Estos cambios pueden ser inhibidos por una JAK 2 inhibidora o una caspasa inhibitoria general.

La IL-31, por el otro lado, es una citoquina recientemente descubierta. Para varias líneas de evidencia implica una llave en el rol del prurito cutáneo.

Notablemente la superexposición de la IL -31 en linfocitos de ratones induce el rascado y dermatitis, y en humanos la expresión de IL-31 está aumentada en pieles con dermatitis atópica y otras dermatosis pruriginosas, especialmente en el prurigo nodular.

Con respecto a los receptores, ambos, el OSMRβ y el de la IL-31, tienen una ubicuidad muy amplia en los tejidos, incluyendo por ejemplo: monocitos activados, piel, testículos, timo, tráquea, células del epitelio intestinal y ganglios de médula dorsal.

Esta superposición de neuronas (con ambos receptores) muestra igualdad morfológica y funcional con otras neuronas que tienen receptores responsables del rascado inducido por histamina. Son los receptores H1 expresados en neuronas pequeñas no peptidérgicas isolectina B4 positivas de los ganglios dorsales.

La coexpresión de proteínas del OSMRβ y IL-31 RA también se encuentra en fibras de neuronas aferentes en la dermis y en la médula espinal.

Por lo tanto hay bastante evidencia de que la fisiopatología de la PLCA compromete queratinocitos y componentes neurales( nervios cutáneos, y neuronas específicas de ganglios dorsales de la médula).



Esquema de British Journal of Dermatology -2009 161,pp1222 – Tanaka et al

Con respecto a la PLCA esporádica no hay estudios concluyentes reportados a la fecha. TP

20PT

La amiloidosis nodular es completamente diferente de la amiloidosis papular o macular porque los depósitos de amiloide son de tipo AL. TP

21PT Esto indica que este

tipo de amiloidosis está relacionado con la discrasia de células plásmáticas.

La nomenclatura de la denominación del amiloide siempre utiliza como primera letra la A y en segundo lugar se utiliza una letra para el tipo de proteína.

AA si es una proteína precursora derivada de procesos inflamatorios o infecciosos.

AL derivado de una cadena liviana de inmunoglobulina.

A beta 2M derivado de B2 microglobulina.

ASAA derivado de una proteína sérica.

Cuando en 1990, el Comité para la Nomenclatura de el Amiloide y Amiloidosis, de la Sociedad Internacional para la Amiloidosis, emitió las guías para la nomenclatura y clasificación de la amiloidosis TP

22PT, también se enlistaron las

proteínas amiloides con su precursor y el tipo de amiloidosis que ocasionan.



Proteínas que ocasionan amiloidosis y su precursor:TP

23PT

Proteína Amiloide Precursor Tipo de Amiloidosis

AL inmunoglobulina de cadenas ligeras

primaria/asociada a mieloma

AH inmunoglobulina de cadenas pesadas

primaria/asociada a mieloma

AA amiloide sérico A Secundaria

Aβ2 microglobulina Β2 microglobulina Secundaria

ATTR transtirretina senilsistémica/familiar

AANF factor natriurético auricular atrial/localizada

Aapo A-I apolipoproteína A-I aórtica/familiar

Aapo A-II apolipoproteína A-II Familiar

Amed lactadherina Aórtica

Agel gelsolina Familiar

Alys lisozima Familiar

Afib cadena άde fibrinógeno Familiar

Acys cistatina C Familiar

Aβ precursor proteínico Aβ Alzheimer, envejecimiento

AprP proteína prión Encefalopatías espongiformes

Abri precursor proteínico Abri demencia familiar

Acal (pro) calcitonina tumores tiroideos de células C

AIAPP polipéptido amiloide de islote islotes de Langerhans, insulinota

Apro prolactina Prolactinomas

Ains insulina Iatrogénica

Akes kerato-epitelina familiar/córnea

Alac lactoferrina familiar/córnea



Si no se conoce con exactitud la proteína se usa una característica general:

• F (familiar) AF • S (senil) AS • E (endocrina) AE • D (dérmica) AD

Y las letras que le siguen a alguna ubicación en especial, por ejemplo: ASc amiloide senil cardíaco (cl,c2).

TEPIDEMIOLOGÍA de las AMILOIDOSIS:

La epidemiología de las diferentes variedades de amiloidosis no se conoce bien. Alrededor del 75% de los pacientes, tienen una amiloidosis AL y el 5% del total de los individuos afectados padecen AA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosis familiar (AF).TP

24PT

En un estudio realizado en Estados Unidos se encontró una incidencia anual de 8,9 casos por millón de habitantes en un periodo de 40 años. Con esos datos se estima una incidencia de 2.225 nuevos casos al año de amiloidosis AL en ese país. Sin embargo, no existen estudios que informen la incidencia de la amiloidosis AA. TP

PTTP

4PT

De acuerdo con una serie turca, la amiloidosis secundaria es la más frecuente de varios tipos de amiloidosis sistémicas, con una prevalencia que varía entre 0,5 a 0,86% en diferentes series. La distribución etiológica fue: fiebre mediterránea familiar 64% tuberculosis 10%, bronquiectasias y enfermedad pumonar obstructiva crónica 6 % , artritis reumatoidea 4 %, espondiloartropatía 3% , osteomielitis crónica 2 %, miscelánea 4 % , desconocida 7%.TP

25PT

En una serie danesa, la artritis reumatoide resultó ser la causa más frecuente de amiloidosis adquirida, seguida de infecciones pulmonares recurrentes, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, tuberculosis, osteomielitis, fiebre mediterránea familiar y enfermedad de Hodgkin,sin poder determinar un factor etiológico en 5 % de los casos.TP

26PT



CLASIFICACION TP

27PT- TP

28PT

La amiloidosis como entidad general se clasifica en:

I-Amiloidosis Sistémicas

a) Asociada con discrasia inmunocítica (Discrasias Ocultas y Mieloma)

b) Asociada a enfermedades crónicas activas

c) Smes. Hereditarios (comprenden formas neuropáticas, tanto autosómicas dominantes como autosómicas recesivas y formas cardiopáticas ).

d) Amiloidosis sistémica senil ( antes llamada amiloidosis cardíaca senil)

II-Amiloidosis Localizadas ( limitada a órganos)

a) Síndromes hereditarios( Hemorragia cerebral con amiloidosis hereditaria tipo islandés o tipo danés)

b) Amiloide periarticular, óseo y renal en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica.

c) Angiopatía amiloide cerebral y placas corticales en enfermedad de Alzheimer, demencia senil, síndrome de Down.

d) Amiloidosis senil ( corazón , articulaciones,vesículas seminales)

e) Depósitos oculares ( corneanos, conjuntivales )

f) Amiloidosis endócrina ( organos APUD, apudomas): en ancianos diabéticos insulinodependientes, insulinomas benignos del páncreas,

g) Amiloidosis Nodular( piel, pulmón , tracto genital, tracto urinario)

h) Amiloidosis Cutánea localizada primaria

i) Amiloidosis Cutánea localizada secundaria: depósitos microscópicos secundarios a diversas lesiones cutáneas.



Dentro de esta clasificación, profundizaremos en este trabajo el estudio de las Amiloidosis cutáneas localizadas, las cuales comprenden:

• Amiloidosis Nodular AL • Amiloidosis cutáneas primarias:

-Papulosa

-Anosacra

-Queratinocitica Pigmentada

-Maculosa

-Poiquilodermica

-Ictiocítica

-Bifásica

-Vitiligoide

• Amiloidosis cutánea secundaria: Se encuentran depósitos amiloides secundarios a diversas dermatosis.

CLINICA

Amiloidosis sistémica (AL) Este tema excede los objetivos de esta revisión, por lo cual se hará una breve reseña del mismo. La amiloidosis sistémica AL es una complicación grave de una gammapatía monoclonal maligna o benigna TP

29PT- TP

30PT. Se desarrolla en el 10-20% de los

pacientes que presentan mieloma múltiple. Hay una preponderancia en hombres y una edad promedio de comienzo de 65 años (10,11). Las asociaciones amiloidosis AL-macroglobulinemia de Waldeström y amiloidosis AL-leucemia linfolítica crónica se producen, respectivamente , en el 3 y 1% de los casos. TP

31PT



La semiología en la amiloidosis sistémica comprende alteraciones estructurales de mucosa oral, piel, faneras, cardíacas, neuropatías, síndrome del túnel carpiano, renal, hepáticas, gastrointestinales, entre otras. En lo concerniente a dermatología y estomatología debemos destacar: la macroglosia que es el signo más frecuente y casi siempre el primero en aparecer, en la lista de las manifestaciones dermatológicas- en este caso estomatológica-, de la amiloidosis sistémica. Acompañando a menudo a la macroglosia se puede observar una tumefacción en la zona mentoniana o en sus vecindades, que es dura y que hace saliencia más o menos notable sobre el plano horizontal de la mandíbula. Se han descrito casos con infiltración de las glándulas salivares, lo que determina deformación de la zonas parotídea o submandibulares y a la vez una salivación constante. Pueden observarse dentro de la cavidad oral discromías que son patognomónicas por su tinte amarillento o anaranjado. TP

32PT

Los signos cutáneos de la amiloidosis sistémica son frecuentemente púrpuras, las cuales son siempre petequiales o equimóticas, a veces de tipo lineal o estriada muy común en los pliegues y muchas veces provocada por traumatismos mínimos. Conjuntamente con la púrpura podemos hallar al examen minucioso pápulas y discromías de tinte anaranjado o grisáceo, localizadas alrededor de orificios naturales y párpados superiores. La piel puede estar infiltrada con una apariencia esclerodermiforme. Esta infiltración es la que le brinda a la piel cierta fragilidad que puede dar signo de Nikolsky positivo o algunas lesiones ampollares aisladas. Amiloidosis Localizadas:

Amiloidosis cutáneas localizadas:

1-Amiloidosis Nodular AL

Esta forma de amiloidosis localizada cutánea es rara. TP

33PT- TP

34PT

Puede presentarse en forma de nódulos céreos o anetodérmicos que parecen bullas. El prurito es escaso o no existe. Como resultado de la involución del amiloide, el centro de las lesiones puede hacerse atrófico TP

35PT. A consecuencia de

la fragilidad capilar, estas lesiones se ulceran y el trauma mínimo produce hemorragia cutánea. Pueden producirse en el tronco, brazos, piernas, genitales y cara.TP

36PT

Algunas lesiones nodulares pueden ser indistinguibles clínicamente de las encontradas en la amiloidosis AL sistémica, relacionada con discrasias de



plasmocitos. Varían en tamaño desde algunos milímetros hasta varios centímetros. Algunos informes japoneses sugieren una asociación con el síndrome de Sjogren. La afección puede seguir una evolución benigna prolongada durante muchos años; sin embargo, algunos pacientes presentan más tarde paraproteínemia y amiloidosis sistémica evidente. En todas las formas cutáneas, excepto en la amiloidosis cutánea nodular primaria (ACNP), la sustancia amiloide deriva de los queratinocitos. La ACNP es la forma menos frecuente de amiloidosis. Es una forma inmunoglobulínica cutánea y primaria, es decir, en la piel existe un clon de células plasmáticas que fabrican cadenas ligeras de inmunoglobulinas que degeneran en sustancia amiloide tipo AL ,es por lo tanto un plasmocitoma extramedular. TP

37PT

2-Amiloidosis Cutáneas Primarias Pueden ser familiares o esporádicas. Pueden ser maculares o liquenoides.

Hay formas atípicas que pueden presentarse como papular, bifásica, vitiligoide, poiquilodérmica , ictiocítica y queratinocítica pigmentada. �� La forma liquenoide se plantea como la liquenificación de la amiloidosis macular. Se presenta más frecuentemente en adultos, en ambos sexos por igual, con mayor presentación en la población china. Se ha descripto (puede ser coincidencia o casos aislados) asociada a: queratodermia palmo-plantar, síndromes de neoplasias endócrinas múltiples, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, virus de la inmunodeficiencia humana, paquioniquia congénita, dermatomiositis, infecciones causadas por virus de Epstein Barr. Se postula que esta asociación se da porque estos pacientes son propensos al rascado crónico. Se caracteriza clínicamente por erupción de pápulas pruriginosas y persistentes que se localizan en zonas fácilmente accesibles al rascado crónico, siendo la piel de la región pretibial la localización preferente. También se describió este tipo de amiloide en cara de extensión de muslos, antebrazos, pabellón auricular, zona ano-sacra. Las lesiones papulares son hiperpigmentadas y levemente descamativas, se pueden agrupar y formar placas parecidas a un liquen plano hipertrófico o liquen simple crónico. Son intensamente pruriginosas y perpetúan el proceso a través del rascado. Persiste por años, con ese prurito localizado. TP

38PT



Con respecto a la variante bifásica se plantea que las lesiones maculares se transforman a lo largo de los años en placas liquenoides, aparentemente debido al rascado crónico. La Amiloidosis Queratinocitica Pigmentada se describió en raza mestiza, factores genéticos, geográficos, climáticos. Son máculas apizarradas de aspecto morbiliforme, arremolinado, combinando con distribución lineal en algunos sectores. Pueden ser asintomáticas o pruriginosas.

3-Amiloidosis en las dermatosis Se han encontrado depósitos de amiloide en tumores de piel, tales como carcinomas de células basales, dermatofibromas, nevo melanocítico intradérmico, queratosis seborreica, pilomatrixomas, tumores de glandulas sudoríparas, enfermedad de Bowen, poroqueratosis y tricoepiteliomas. TP

39PT- TP

40PT.

También se han reportado casos en pacientes luego de la terapia con psoralenos. TP

41PT

Ultraestructuralmente el amiloide en estas entidades se ha visto que se parece al liquen amiloideo y a la amiloidosis macular.

DIAGNOSTICO

Muy precozmente, ya en el siglo XVII, los patólogos describieron la existencia de un material "céreo" que era capaz de infiltrar el hígado, el bazo y los riñones. Virchow (1) introdujo por primera vez el término de amiloidosis para designar a un material amorfo que tenía cierta similitud con la celulosa en cuanto a la propiedad histoquímica de teñirse con yodo y ácido sulfúrico. TP

42PT TP

43PT

Hay varias tinciones que son útiles para demostrar la presencia de amiloide con microscopia óptica. El amiloide presenta positividad frente a PAS, metacromasia de cristal violeta y fluorescencia de tioflavina T. Pero la principal característica del depósito de amiloide es la congofilia: bajo luz polarizada se tiñe con una birrefringencia verde-manzana con el rojo congo, que está directamente relacionada con su configuración.

El diagnóstico de amiloidosis se establece con base en la demostración histopatológica del depósito de amiloide en una biopsia y discrasia de células plásmáticas en la médula ósea o existencia de cadenas ligeras monoclonales en suero u orina detectadas por inmunofijación con electroforesis. TP

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Es importante remarcar que el diagnóstico de amiloidosis cutánea nodular primaria se establece en la ausencia de proliferación de células plasmáticas clonales demostrable en médula ósea. Tenemos que tener en cuenta que en esta no hay depósito de sustancia amiloide en las paredes de los vasos y tiene positividad para inmunotinciones para cadenas ligeras de inmunoglobulinas.

En el liquen amiloideo el depósito de material amiloideo es abundante. Se observa en la demis papilar, de color rosado, amorfo o globular, con una apariencia hialina homogénea. Se observan melanófagos salpicados en la masa amiloide. La papila dérmica afectada se encuentra ensanchada y las crestas epidérmicas se terminan desplazando. La epidermis puede estar levemente hiperplásica, con hiperqueratosis, focos de hipergranulosis, queratinocitos apoptóticos y acantosis irregular. Como signo del rascado crónico se observan fibras de colágeno más gruesas y más eosinofílicas que las normales y eatán dispuestas como estrías verticales. Rodeando la infiltración amiloidea y perivascular se observa un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario. .

La sustancia amiloide del liquen amiloideo y de la amiloidosis macular presentan inmunorreactividad a las citoqueratinas, lo que nos indica el origen a partir de los queratinocitos epidérmicos.

En la amiloidosis queratinocítica pigmentada se demuestra que el depósito de amiloide suele ser tan escaso que para descubrirlo es necesario realizar varias tomas biópsicas, tiñendo los preparados con tinciones metacromáticas como el cristal violeta, violeta de metilo y rojo congo.

Las formas castañas muestran sobrecarga melánica de la basal y escasos melanófagos en dermis superficial, las formas grises - azuladas presentan caída pigmentaria e infiltración perivascular de histiocitos.

En la amiloidosis sistémica, la biopsia de las lesiones dérmicas revela que los depósitos de amiloide son extracelulares, sobre todo a lo largo de las glándulas sudoríparas, las fibras de colágena de la dermis y en las paredes de los vasos sanguíneos. Puede encontrarse en la epidermis y también en los adipositos de la hipodermis. La biopsia de glándulas salivales accesorias es una prueba muy espécifica y sensible, positiva casi en 100% de los casos.TP

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TRATAMIENTO

Los depósitos de amiloide macular, liquen amiloide y nodular se pueden extirpar quirúrgicamente o tratar con láser de dióxido de carbono, pero tienden a recurrir.

Las formas maculosa, papulosa y liquen amiloide responden mal a los esteroides tópicos combinados con antihistamínicos sistémicos para mitigar el prurito. Para el liquen amiloide se ha propuesto la microdermoabrasión.



En algunos pacientes puede ser útil el uso de etretinato.

Hay estudios que evalúan la eficacia del uso de ciclofosfamida en la amiloidosis cutánea localizada primaria. Se utilizó ciclofosfamida 50 mg/ dia vía oral y el prurito fue el primer síntoma en desaparecer. El rascado disminuyó considerablemente .Sin embargo, la pigmentación no desapareció completamente en ninguno de los casos tratados.

El tamaño de las lesiones en la liquenoide y bifásica se redujo significativamente solo luego de 3 meses de tratamiento. Los efectos adversos de la ciclofosfamida aparecieron en 4 de 36 pacientes y fue la alopecía difusa, reversible al dejar el tratamiento. Los análisis de sangre (cantidad de plaquetas, función hepática y renal) fueron normales en todos los pacientes durante el período de tratamiento. TP

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Bozikov y Janezic, publicaron en 2006,el caso de una paciente con amiloidosis cutánea localizada primaria nodular ulcerada , tratada con escisión quirúrgica y colocación de un injerto de piel, con buena respuesta y sin signos de recurrencia de amiloidosis con 6 años de seguimiento, como así tampoco no encontraron signos clínicos de compromiso sistémico. TP

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El tratamiento para la amiloidosis cutánea localizada primaria familiar es similar para los casos esporádicos, aunque no hay un tratamiento único y universal efectivo. Las terapias se han dirigido a mejorar el rascado cutáneo o tratar de remover los depósitos de amiloide de la dermis papilar. Los tratamientos tópicos incluyen corticosteroides, tal como la betametasona, calcipotriol, tacrolimus 0,1% y dimetilsulfóxido tópico.

La fototerapia se ha intentado, utilizando broadband ultravioleta (290 - 350 nanometros), UVB banda angosta o baño de psoraleno más fotoquimioterapia UVA con acitretín vía oral.

El acitretín vía oral solo también se ha utilizado. Otros tratamientos sistémicos incluyen ciclosporina, pulsos de dexametasona con ciclosporina o aciclovir e interferón alfa.

Los tratamientos fisicos incluyen dermoabrasión, Nd:YAG laser y pulsed dye laser. Los apósitos hidrocoloides se han usado para controlar el prurito.

En modelos animales se está, probando de desarrollar nuevas drogas que bloqueen el receptor beta de la oncostatina M en las neuronas que lo expresen como una estrategia analgésica […] y para las dermatosis pruriginosas, como la amiloidosis localizada cutánea primaria, dermatitis atópica, etc se están desarrollando anticuerpos anti IL-31. TP

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PRONOSTICO

El pronóstico de las amiloidosis cutáneas es variable.

Bonnin et al. Consideran la amiloidosis nodular primaria como una proliferación celular de células plásmáticas localizadas, con un bajo grado de malignidad pero que siempre son capaces de desarrollar una amiloidosis sistémica. Es necesario hacer un seguimiento prolongado, pero no se necesita un tratamiento agresivo. TP

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DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

Debido a la amplia gama de lesiones clínicas es muy extenso el planteo de diagnósticos diferenciales. Por ello nos vamos a extender en la descripción de los más que más problemas nos presentan a la hora del diagnóstico en nuestro consultorio.

La característica clínica más problemática relacionada a la amiloidosis cutánea , en nuestra práctica diaria es la hiperpigmentación, por lo cual haremos una especial descripción de las patologías que presentan principalmente este signo , remarcando la anatomía patológica , herramienta sin la cual no podríamos arribar al diagnóstico de amiloidosis cutánea en ningún caso.

Pigmentación Macular eruptiva idiopática:

La pigmentación idiopática maculosa eruptiva (PIME) es una dermatosis infrecuente de etiología incierta descrita en 1941 por Sakae. Afecta generalmente a niños, adolescentes y excepcionalmente adultos, sin predominio de sexo.

Se observan manchas pardas – grisáceas asintomáticas localizadas en cuello y raíces de los miembros respetando la cara y las mucosas. Tiene una distribución irregular, a veces adopta una distribución en “árbol de navidad” siguiendo las líneas de Blaschko. El tamaño de las máculas es variable, desde 0,5 a 1,5 de diámetro, con forma ovalada , de límites definidos, que rara vez confluyen y cuando lo hacen adoptan distribución digitiforme, sin borde eritematoso marginal.

Histológicamente tiene predominio de infiltrado linfocitario perivascular, hiperpigmentación de la capa basal, pero no presenta alteración vacuolar, ni infiltrado histiocítico, ni cuerpos coloides de Civatte. En la dermis hay incontinencia pigmenti.



Dermatitis cenicienta:

Se conoce también como eritema discrómico perstans. Es una dermatosis benigna, crónica pruriginosa a veces, pero en general es asintomática. Consultan más que nada por la cuestión estética.

Su causa es desconocida, se postula la etiología actínica e inflamatoria. Se observa en pieles morenas, predominando el sexo femenino con un pico de aparición entre los 10 y 20 años.

Su forma clásica comienza con máculas simétricas de 2 ó más centímetros de diámetro que pueden coalescer. Tienen halo eritematoso perilesional y con el tiempo se vuelven hipercrómicas quedando luego una pigmentación grisácea.

Estas lesiones las podemos hallar en cara, cuello, tronco y extremidades, respetando cuero cabelludo y las regiones palmo-plantares.

Tiene dos variantes clínicas, una castaña y una numular.

Histológicamente se observa hipermelanosis de la basal y en el borde activo de las lesiones alteración vacuolar. En la dermis se distinguen cuerpos coloideos de Civatte, incontinencia pigmenti, infiltrados linfocitarios perivasculares y la melanina es captada por abundantes melanófagos.

Hiperpigmentación inducida por drogas:

Los fármacos capaces de aumentar la melanina en la piel: amiodarona, arsénico (pigmentción moteada), busulfán, cloroquina, anticonceptivos y la difenilhidantoína.

Los que producen pigmentación sin melanina son: la clofazimina( sonrosadorojiza), los betacarotenos( naranja ), la mepacrina( amarilla) y la dapsona, el oro, minociclina y la clorpromazina( azul-grisáceo).

Esclerodermia:

La morfea puede manifestarse como una mácula o una placa oscura, redonda u ovalada, de bordes pardo- purpúreos. La piel está engrosada. La localización más frecuente es el tronco o los miembros.

Nevo de Becker:

Es un hamartoma congénito de la piel sensible a los andrógenos que aparece durante o al final de la pubertad y persiste toda la vida. Es una placa irregular



hiperpigmentada, con más pelos que lo normal. Se puede localizar en cualquier sitio.

Prurigo Nodular:

Muchas pápulas o nódulos separados, de color malva o castaño que son intensamente pruriginosos. Estas lesiones están erosionadas y curan dejando cicatrices blanquecinas que a veces muestran muy claramente en su interior orificios foliculares. A veces se asocian a eccema.

Liquen plano pigmentoso:

Se caracteriza por presentar máculas color café oscuro, con un patrón reticulado. Dichas máculas pueden estar discretamente elevadas. Se localizan en áreas expuestas, se acompañan de discreto prurito y tiene un curso crónico con recidivas.

Incontinencia Pigmenti:TP

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La incontinencia pigmenti o síndrome de Bloch-Sulzberger (Bloch, 1926 y Sulzberger, 1928) es una genodermatosis que afecta mas frecuentemente al sexo femenino al ser habitualmente mortal para los varones in útero. Se transmite como un rasgo autosómico dominante ligado al cromosoma X.

Manifestaciones cutáneas. Las manifestaciones cutáneas se clasifican en 4 estadios que pueden coincidir en el mismo paciente :

• Estadio 1 (vesicular, vesículobullosa o inflamatoria). Se observa en el 90% de los afectados. Habitualmente comienza en la 1ª-2ª semana de vida. Se caracteriza por la presencia de vesículas sobre una base inflamatoria de distribución lineal. Se afectan extremidades y tronco en el 64% de los casos. La cara habitualmente no se afecta, aunque las lesiones en cuero cabelludo si son habituales. El tamaño de las lesiones puede oscilar entre 1 mm a 1 cm. Las recurrencias pueden ocurrir durante los procesos febriles, se acompañan de prurito.

• Estadio 2 (verrucoso). Se observa en el 70% de los afectados con un pico de máxima incidencia entre los 2-6 semanas de vida. Sobre las lesiones vesiculosas del estadio 1 se pueden formar lesiones verrucosas y placas hiperqueratósicas, también de distribución lineal. Habitualmente se afectan las extremidades. En aproximadamente el



80% de los pacientes las lesiones desaparecen en 6 meses, aunque pueden persistir en el adulto.

• Estadio 3. Las lesiones típicas de este estadio aparecen como lesiones pigmentadas de color gris oscuro con una distribución lineal o espiral. Se pueden afectar tanto tronco como extremidades; siendo las axilas y región pectoral la mas frecuentemente afectada. El inicio de las lesiones se observa entre 12 - 26 meses de edad y persisten durante años.

• Estadio 4 (atrófico). Esta fase que habitualmente sigue a las anteriores se caracteriza por la presencia de áreas hipopigmentadas. Se localiza con más frecuencia en extremidades (77%).

Enfermedad de Addison: TP

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Hiperpigmentación cutánea y de mucosas: ocurre en el 98% de los casos. Normalmente aparece como un oscurecimiento difuso de color moreno, pardo o bronceado en ciertas regiones como los codos o los surcos de las manos, y en las zonas que están normalmente pigmentadas como las areolas mamarias. En las mucosas pueden aparecer placas de color negro azulado en el 82% de los casos. Algunos pacientes presentan efélides oscuras y a veces paradójicamente áreas irregulares de vitíligo (9% de los casos). Esta hiperpigmentación persiste tras la exposición solar. Se debe a la hiperprodución de ACTH, que contiene un péptido responsable de la producción de HTmelanina TH. El péptido se llama PROOPIOMELANOCORTINA (POMC)

Otros diagnósticos diferenciales:

• Enfermedad de Hansen

•Dermatoficias

•Mucinosis papular

•LES

•Pigmentación por mercuriales



CONCLUSIONES

La amiloidosis cutánea es una entidad que debe tenerse siempre presente para poder arribar al diagnóstico, ya que al examen físico puede simular muchas otras patologías debido a amplia variedad de presentaciones clínicas.

El diagnóstico preciso es muy difícil de hacer en todos los hospitales, incluso con patólogos preparados, ya que tenemos que contar con inmunofluorescencia, la cual es muy costosa.

En el futuro, con los avances de la biología molecular y el descubrimiento de nuevos genes se podrán detectar o prevenir enfermedades, como lo es la amiloidosis.

En las enfermedades degenerativas crónicas al investigar en profundidad los mecanismos fisiopatogénicos moleculares se podrán encontrar tratamientos específicos.

Lo últimamente descubierto, relacionado a la mutación del gen que codifica al receptor beta de la oncostatina M ( OSMRβ ) y al receptor alfa de la interleuquina 31 ( IL31 RA ), nos permite conocer más sobre el mecanismo de apoptosis queratinocítica ( con la consecuente deposición de amiloide), reducción de nervios cutáneos y en muchos individuos que presentan prurito nos presentan nuevos desafíos terapéuticos.



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