Barreras celulares del sistema innato[editar]Los leucocitos (clulas blancas de la sangre) actan como organismos unicelulares independientes y son el segundo brazo del sistema inmunitario innato.20 Los leucocitos innatos incluyen fagocitos (macrfagos, neutrfilos y clulas dendrticas), mastocitos, eosinfilos, basfilos y clulas asesinas naturales. Estas clulas identifican y eliminan patgenos, bien sea atacando a los ms grandes a travs del contacto o englobando a otros para as matarlos.50 Las clulas innatas tambin son importantes mediadores en la activacin del sistema inmunitario adaptativo.18La fagocitosis es una caracterstica importante de la inmunidad innata celular, llevada a cabo por clulas llamadas fagocitos, que engloban o comen, patgenos y partculas rodendolos exteriormente con su membrana hasta hacerlos pasar al interior de su citoplasma. Los fagocitos generalmente patrullan en bsqueda de patgenos, pero pueden ser atrados a ubicaciones especficas por las citocinas.20 Al ser englobado por el fagocito, el patgeno resulta envuelto en una vescula intracelular llamada fagosoma que a continuacin se fusiona con otra vescula llamada lisosoma para formar un fagolisosoma. El patgeno es destruido por la actividad de las enzimas digestivas del lisosoma o a consecuencia del llamado "chorro respiratorio" que libera radicales libres de oxgeno en el fagolisosoma.53 54 La fagocitosis evolucion como un medio de adquirir nutrientes, pero este papel se extendi en los fagocitos para incluir el englobamiento de patgenos como mecanismo de defensa.55 La fagocitosis probablemente representa la forma ms antigua de defensa del husped, pues ha sido identificada en animales vertebrados e invertebrados.56Los neutrfilos y macrfagos son fagocitos que viajan a travs del cuerpo en busca de patgenos invasores.57 Los neutrfilos son encontrados normalmente en la sangre y es el tipo ms comn de fagocitos, que normalmente representan el 50 o 60 % del total de leucocitos que circulan en el cuerpo.58 Durante la fase aguda de la inflamacin, particularmente en el caso de las infecciones bacterianas, los neutrfilos migran hacia el lugar de la inflamacin en un proceso llamado quimiotaxis, y son las primeras clulas en llegar a la escena de la infeccin. Los macrfagos son clulas verstiles que residen dentro de los tejidos y producen una amplia gama de sustancias como enzimas, protenas del complemento, y factores reguladores como la Interleucina 1.59 Los macrfagos tambin actan como carroeros, librando al organismo de clulas muertas y otros residuos, y como "clulas presentadoras de antgenos" para activar el sistema inmunitario adaptativo.18Las clulas dendrticas son fagocitos en los tejidos que estn en contacto con el ambiente externo; por lo tanto estn localizados principalmente en la piel, la nariz, los pulmones, el estmago y los intestinos.60 Se llaman as por su semejanza con las dendritas neuronales, pues ambas tienen muchas proyecciones espiculares en su superficie, pero las clulas dendrticas no estn relacionadas en modo alguno con el sistema nervioso. Las clulas dendrticas actan como enlace entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, pues presentan antgenos a las clulas T, uno de los tipos de clula clave del sistema inmunitario adaptativo.60Los mastocitos residen en los tejidos conectivos y en las membranas mucosas, y regulan la respuesta inflamatoria.61 Se encuentran asociadas muy a menudo con la alergia y la anafilaxia.58 Los basfilos y los eosinfilos estn relacionados con los neutrfilos. Secretan mediadores qumicos que estn involucrados en la defensa contra parsitos y desempean un papel en las reacciones alrgicas, como el asma.62 Las clulas asesinas naturales (NK, del ingls Natural Killer) son leucocitos que atacan y destruyen clulas tumorales, o clulas que han sido infectadas por virus.63Inmunidad adaptativa o adquirida[editar]El sistema inmunitario adaptativo evolucion en los vertebrados primitivos y permite una respuesta inmunitaria mayor, as como el establecimiento de la denominada "memoria inmunolgica", donde cada patgeno es "recordado" por un antgeno caracterstico y propio de ese patgeno en particular.64 La respuesta inmunitaria adaptativa es especfica de los anticuerpos y requiere el reconocimiento de antgenos que no son propios durante un proceso llamado "presentacin de los antgenos". La especificidad del antgeno permite la generacin de respuestas que se adaptan a patgenos especficos o a las clulas infectadas por patgenos. La habilidad de montar estas respuestas especficas se mantiene en el organismo gracias a las clulas de memoria. Si un patgeno infecta a un organismo ms de una vez, estas clulas de memoria desencadenan una respuesta especfica para ese patgeno que han reconocido, con el fin de eliminarlo rpidamente.Linfocitos[editar]Las clulas del sistema inmunitario adaptativo son una clase especial de leucocitos, llamados linfocitos. Las clulas B y las clulas T son las clases principales de linfocitos y derivan de clulas madre hematopoyticas pluripotenciales de la mdula sea.50 Las clulas B estn involucradas en la respuesta inmunitario humoral, mientras que las clulas T lo estn en la respuesta inmunitaria mediada por clulas.Las clulas B y T contienen molculas receptoras que reconocen objetivos o blancos especficos. Las clulas T reconocen un objetivo no-propio, como un patgeno, solo despus de que los antgenos (pequeos fragmentos del patgeno) han sido procesados y presentados en combinacin con un receptor propio, una molcula del llamado complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Hay dos subtipos principales de clulas T: la clula T asesina (Linfocito T-CD8) y la clula T colaboradora o ayudante (Linfocito T-CD4). Las clulas T asesinas solo reconocen antgenos acoplados a molculas del CMH de clase I, mientras que las clulas T colaboradoras solo reconocen antgenos acoplados a molculas del CMH de clase II. Estos dos mecanismos de presentacin de antgenos reflejan los diferentes cometidos de los dos tipos de clulas T. Un tercer subtipo menor lo forman las clulas T (clulas T gamma/delta), que reconocen antgenos intactos que no estn acoplados a receptores CMH.65Por el contrario, el receptor especfico de antgeno de las clulas B es un molcula de anticuerpo en la superficie de la clula B, y reconoce patgenos completos sin la necesidad de que los antgenos sean procesados previamente. Cada linaje de clulas B expresa en su superficie un anticuerpo diferente, de forma que el conjunto completo de receptores de antgenos de las clulas B de un organismo, representa todos los anticuerpos que ese organismo es capaz de fabricar.50Linfocitos T citotxicos[editar] Los linfocitos T citxicos, son un subgrupo de clulas T que matan clulas infectadas con virus (y otros patgenos), o que estn daadas o enfermas por otras causas.66 Al igual que las clulas B, cada tipo de clula T reconoce un antgeno diferente. Las clulas T asesinas son activadas cuando su receptor de clulas T (RCT) se liga a su antgeno especfico en un complejo con el receptor del CMH de clase I de otra clula. El reconocimiento de este complejo CMH-antgeno se ve favorecido por un co-receptor en la clula T, llamado CD8 (de ah deriva su nombre T-CD8). As, la clula T viaja a travs del organismo en busca de clulas donde los receptores del CMH de clase I lleven este antgeno.Cuando una clula T activada toma contacto con tales clulas, libera citotoxinas que forman poros en la membrana plasmtica de la clula diana o receptora, permitiendo que iones, agua y toxinas entren en ella. Esto provoca el estallido de la clula diana o que experimente apoptosis.67 La muerte de clulas husped inducida por las clulas T asesinas tiene una gran importancia para evitar la replicacin de los virus. La activacin de las clulas T tiene unos controles muy estrictos y por lo general requiere una seal muy fuerte de activacin por parte del complejo CMH/antgeno, o seales de activacin adicionales proporcionadas por las clulas T colaboradoras (ver ms abajo).67Linfocitos T colaboradores[editar] Los linfocitos T colaboradores regulan tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa, y contribuyen a determinar qu tipo de respuesta inmunitaria ofrecer el cuerpo ante un patgeno particular.68 69 Estos linfocitos no tienen ningn tipo de actividad citotxica y no matan las clulas infectadas ni eliminan patgenos directamente. En cambio, controlan la respuesta inmunitaria dirigiendo otras clulas para que lleven a cabo estas tareas.Los linfocitos T colaboradores expresan receptores de los linfocitos T que reconocen antgenos unidos a molculas de MHC de clase II. El complejo MHC-antgeno tambin es reconocido por el correceptor CD4 del linfocito T colaborador, que recluta molculas dentro del linfocito T (como la Lkc) que son responsables de la activacin de dicho linfocito. Los linfocitos T colaboradores tienen una asociacin ms dbil con el complejo MHC-antgeno que la de los linfocitos T citotxicos, lo que significa que muchos receptores (unos 200 a 300) del linfocito T colaborador deben quedar unidos a un MHC-antgeno para activar el linfocito, mientras que los linfocitos T citotxicos pueden ser activados por el acoplamiento de una nica molcula de MHC-antgeno. La activacin de los colaboradores tambin requiere una unin de duracin superior con una clula presentadora de antgeno.70 La activacin de un linfocito T colaborador en reposo hace que libere citoquinas que influyen en la actividad de muchos tipos de clulas. Las seales de citocinas producidas por los linfocitos T colaboradores mejoran la funcin microbicida de los macrfagos y la actividad de los linfocitos T citotxicos.20 Adems, la activacin de los linfocitos T colaboradores provoca un aumento de las molculas que se expresan en la superficie del linfocito T, como el ligando CD40 (tambin llamado CD154), que enva seales estimulantes adicionales requeridas generalmente para activar los linfocitos B, productores de anticuerpos.71Clulas T [editar] Un anticuerpo est compuesto por dos cadenas pesadas y dos ligeras. La nica regin variable permite a un anticuerpo reconocer a un antgeno que le corresponde, es decir que sea su complementario.72Las clulas T representan una pequea subpoblacin de clulas T caracterizada por poseer en su superficie un receptor de clula T (RCT) diferente. La mayora de las clulas T tienen un RCT compuesto de dos cadenas de glucoprotenas denominadas cadenas y ; sin embargo en las clulas T su receptor est formado por dos cadenas denominadas y . Este grupo de clulas T es, en general, menos numeroso que el de las y es en la mucosa del intestino donde se las encuentra en mayor nmero, formando parte de una poblacin de linfocitos denominada "linfocitos intraepiteliales".Se desconoce en gran medida cules son las molculas antignicas que estimulan a las clulas T , sin embargo, estas clulas son peculiares en el sentido de que parece que no necesitan que los antgenos sean procesados y presentados unidos a molculas del CMH, aunque algunas reconocen a molculas del CMH de clase IB. Por otra parte, se cree que las clulas T desempean un papel principal en el reconocimiento de antgenos de naturaleza lipdica.Las clulas T comparten las caractersticas de las clulas T colaboradoras, las citotxicas y las asesinas naturales. Al igual que otras subpoblaciones de clulas T no convencionales que portan RCTs invariables o constantes, como algunos subtipos de clulas T asesinas naturales, las se encuentran en la frontera entre la inmunidad innata y la adaptativa.73 Por una parte las clulas forman parte de la inmunidad adaptativa porque son capaces de reorganizar los genes de sus RCTs para producir una diversidad de receptores y desarrollar una memoria fenotpica, es decir, ser portadoras de receptores adaptados a antgenos o patgenos concretos. Por otra parte tambin forman parte del sistema inmunitario innato ya que las diferentes subpoblaciones tambin poseen receptores capaces de actuar como receptores de reconocimiento de patrones. As, por ejemplo, un gran nmero de clulas T V9/V2 humanas (un subtipo de clulas T ) responden o se activan en unas horas frente a molculas comunes no peptdicas producidas por microorganismos, mientras que otro subtipo de clulas T, las V1 en los epitelios, responden ante clulas epiteliales que porten indicadores de que han sufrido algn tipo de estrs.74Anticuerpos y linfocitos B[editar] El linfocito B identifica los patgenos cuando los anticuerpos de su superficie se unen a antgenos forneos especficos.75 Este complejo antgeno/anticuerpo pasa al interior del linfocito B donde es procesado por proteolisis y descompuesto en pptidos. El linfocito B muestra entonces estos antgenos peptdicos en su superficie unidos a molculas del CMH de clase II. Esta combinacin de CMH/antgeno atrae a un linfocito T colaborador que tenga receptores complementarios de ese complejo CMH/antgeno. La clula T libera entonces linfoquinas (el tipo de citoquinas producido por los linfocitos) y activa as al linfocito B.76Cuando el linfocito B ha sido activado comienza a dividirse y su descendencia segrega millones de copias del anticuerpo que reconoce a ese antgeno. Estos anticuerpos circulan en el plasma sanguneo y en la linfa, se ligan a los patgenos que portan esos antgenos, dejndolos marcados para su destruccin por la activacin del complemento o al ser ingeridos por los fagocitos. Los anticuerpos tambin pueden neutralizar ciertas amenazas directamente, ligndose a toxinas bacterianas o interfiriendo con los receptores que virus y bacterias emplean para infectar las clulas.77Sistema inmunitario adaptativo alternativo[editar]Aunque las molculas clsicas del sistema inmunitario adaptativo (por ejemplo, anticuerpos y receptores de clulas T) existen solamente en los vertebrados mandibulados, se ha descubierto una molcula diferente, y derivada de linfocitos, en vertebrados primitivos sin mandbula, como la lamprea y animales marinos de la familia Myxinidae. Estos animales poseen una gran variedad de molculas llamadas receptores linfocticos variables (RLVs) que, como los receptores de antgenos de los vertebrados con mandbula, son producidos por un nmero pequeo de genes (uno o dos). Se cree que estas molculas se ligan a antgenos de los patgenos de un modo similar a como lo hacen los anticuerpos y con el mismo grado de especificidad.78Memoria inmunitaria[editar] Cuando las clulas B y T son activadas y comienzan a replicarse, algunos de sus descendientes se convertirn en clulas de memoria con un largo periodo de vida.79 A lo largo de la vida de un homo sapiens, estas clulas recordarn cada patgeno especfico que se hayan encontrado y pueden desencadenar una fuerte respuesta si detectan de nuevo a ese patgeno concreto.79 Esto es "adaptativo" porque ocurre durante el tiempo de vida de un individuo como una adaptacin a una infeccin por ese patgeno y prepara al sistema inmunitario para futuros desafos. La memoria inmunitaria puede ser pasiva y de corta duracin o activa y de larga duracin.79Inmunidad pasiva[editar] El curso del tiempo de una respuesta inmunitario comienza con el encuentro con el patgeno inicial (o la vacunacin inicial) y conduce a la formacin y mantenimiento de la memoria inmunolgica activa.La inmunidad pasiva es generalmente de corta duracin, desde unos pocos das a algunos meses. Los recin nacidos no han tenido una exposicin previa a los microbios y son particularmente vulnerables a las infecciones. La madre les proporciona varias capas de proteccin pasiva. Durante el embarazo, un tipo particular de anticuerpo, llamado IgG, es transportado de la madre al beb directamente a travs de la placenta, as los bebs humanos tienen altos niveles de anticuerpos ya desde el nacimiento y con el mismo rango de especificidad contra antgenos que su madre.80 La leche materna tambin contiene anticuerpos que al llegar al intestino del beb le protegen de infecciones hasta que ste pueda sintetizar sus propios anticuerpos.81Todo esto es una forma de inmunidad pasiva porque el feto, en realidad, no fabrica clulas de memoria ni anticuerpos, solo los toma prestados de la madre. En medicina, la inmunidad protectora pasiva puede ser tambin transferida artificialmente de un individuo a otro a travs de suero rico en anticuerpos.82Inmunidad activa e inmunizacin[editar]La memoria activa de larga duracin es adquirida despus de la infeccin, por la activacin de las clulas T y B. La inmunidad activa puede ser tambin generada artificialmente, a travs de la vacunacin. El principio en que se basa la vacunacin (tambin llamada inmunizacin) consiste en introducir un antgeno de un patgeno para estimular al sistema inmunitario y desarrollar inmunidad especfica contra ese patgeno particular sin causar la enfermedad asociada con ese microorganismo.20Esta deliberada induccin de una respuesta inmunitaria es efectiva porque explota la especificidad natural del sistema inmunitario, as como su inducibilidad. Siendo la enfermedad infecciosa una de las causas ms frecuentes de muerte en la poblacin humana, la vacunacin representa la manipulacin ms eficaz del sistema inmunitario que ha desarrollado la humanidad.50 83Casi todas las vacunas virales estn basadas en virus vivos atenuados, mientras que las vacunas bacterianas estn basadas en componentes o fragmentos no celulares de bacterias, incluyendo componentes inofensivos de toxinas.20 Dado que muchas vacunas derivadas de antgenos acelulares no inducen una respuesta adaptativa lo suficientemente fuerte, a la mayora de vacunas bacterianas se les aaden coadyuvantes que activan las clulas del sistema inmunitario innato presentadoras de antgenos para potenciar la inmunogenicidad.84Trastornos de la inmunidad humana[editar] El sistema inmunitario es un complejo notablemente eficaz que incorpora especificidad, inducibilidad y adaptacin. No obstante, a veces se producen fallos que pueden agruparse, de forma genrica, dentro de las tres siguientes categoras: inmunodeficiencia, autoinmunidad e hipersensibilidad.Inmunodeficiencias[editar]La inmunodeficiencia ocurre cuando uno o ms de los componentes del sistema inmunitario quedan inactivos. La capacidad del sistema inmunitario de responder a patgenos y enfermedades es reducida tanto en los nios como en los ancianos, y la respuesta inmunitaria empieza a entrar en declive a partir de aproximadamente los cincuenta aos de edad, debido a la inmunosenescencia.85 86 (es una disminucin progresiva de la respuesta inmune que afecta a todos los componentes del sistema inmunolgico). En los pases desarrollados, la obesidad, el alcoholismo y el uso de drogas son causas habituales de una funcin inmunitaria pobre.86 Sin embargo, la malnutricin es la causa ms habitual de inmunodeficiencia en los pases en desarrollo.86 Se asocia una dieta carente de suficientes protenas con deficiencias en la inmunidad celular, la actividad del complemento, el funcionamiento de los fagocitos, las concentraciones de anticuerpos IgA y la produccin de citocinas. La deficiencia de nutrientes concretos como hierro, cobre, zinc, selenio, vitaminas A, C, E y B6, y cido flico (vitamina B9) tambin reducen la respuesta inmunitaria.86 Adems, la prdida del timo a una edad temprana a causa de una mutacin gentica o la extirpacin quirrgica resulta en una grave inmunodeficiencia y una gran vulnerabilidad a las infecciones.87La inmunodeficiencia puede ser heredada o adquirida.20 La enfermedad granulomatosa crnica, en que los fagocitos tienen una capacidad reducida de destruir patgenos, es un ejemplo de inmunodeficiencia heredada o congnita. El sida y algunos tipos de cncer causan una inmunodeficiencia adquirida.88 89Autoinmunidad[editar]Las respuestas inmunes exageradas abarcan el otro extremo de la disfuncin inmunitaria, particularmente las enfermedades autoinmunes. Aqu el sistema inmunitario falla en distinguir adecuadamente lo propio de lo extrao y ataca a partes del propio organismo. En circunstancias normales, muchas clulas T y anticuerpos reaccionan con pptidos del propio organismo.90 Existen, sin embargo, clulas especializadas (localizadas en el timo y en la mdula sea) que participan en la eliminacin de linfocitos jvenes que reaccionan contra antgenos propios, para prevenir as la autoinmunidad.75 Las reacciones autoinmunes pueden desencadenarse de varias maneras:Una sustancia corporal que, por lo regular, abarca un rea especfica y es liberada en la circulacin general; y en consecuencia, se encuentra escondida en el sistema inmunitario.La alteracin de una sustancia corporal.El sistema inmunitario responde a una sustancia extraa antgeno que parece tener las mismas caractersticas a una sustancia natural del cuerpo e involuntariamente procede a atacar tanto las sustancias del cuerpo como las extraas.El mal funcionamiento de las clulas que controlan la produccin de anticuerpos.Hipersensibilidad[editar]La hipersensibilidad es una inmunorespuesta que daa los tejidos propios del cuerpo. Est dividida en cuatro clases (Tipos I-IV) basndose en los mecanismos involucrados y el tiempo de desarrollo de la reaccin hipersensible. El tipo I de hipersensibilidad es una reaccin inmediata o anafilctica, relacionada con alergias. Los sntomas van desde un malestar suave hasta la muerte. El tipo I de hipersensibilidad est mediado por la inmunoglobulina E, que es liberada por mastocitos y basfilos.91 El tipo II de hipersensibilidad se produce cuando los anticuerpos se ligan a antgenos localizados sobre las clulas propias del paciente, marcndolas para su destruccin. Tambin recibe el nombre de hipersensibilidad dependiente de anticuerpos o citotxica y es mediada por anticuerpos de tipo IgG e IgM.91 Los inmunocomplejos (agregados de antgenos, protenas del complemento, y anticuerpos IgG e IgM ) depositados en varios tejidos desencadenan la hipersensibilidad de tipo III.91 La hipersensibilidad de tipo IV (tambin conocida como "hipersensibilidad de tipo retardado") generalmente tarda entre dos y tres das en desarrollarse. Las reacciones de tipo IV estn implicadas en muchas enfermedades autoinmunes e infecciosas, pero tambin incluyen dermatitis de contacto. Estas reacciones son mediadas por las clulas T, monocitos y macrfagos.91Otros mecanismos de defensa del husped[editar]Es probable que el sistema inmunitario adaptativo y de mltiples componentes surgiera con los primeros vertebrados, ya que en los invertebrados no se producen linfocitos ni respuestas humorales basadas en anticuerpos.11 Muchas especies, sin embargo, utilizan mecanismos que parecen ser los precursores de estas funciones de la inmunidad de los vertebrados. Los sistemas inmunitarios aparecen incluso en las formas de vida ms simples, como las bacterias, que utilizan un nico mecanismo de defensa llamado "sistema de restriccin y modificacin" para protegerse de patgenos vricos llamados bacterifagos.92Los receptores de reconocimiento de patrn son protenas que emplean casi todos los organismos para identificar molculas relacionadas con patgenos microbianos. Los pptidos antimicrobianos llamados defensinas constituyen un componente de la respuesta inmunitario innata que se ha conservado a lo largo de la evolucin, est presente en todos los animales y plantas y representa la forma principal de inmunidad sistmica de los invertebrados.11 El sistema del complemento y las clulas fagocitarias tambin se encuentran presentes en la mayora de los invertebrados. Las ribonucleasas y la ruta de interferencia de ARN se conservan en todos los eucariotas y se piensa que desempean una funcin en la respuesta inmunitario ante los virus y otros materiales genticos extraos.93A diferencia de los animales, las plantas no poseen clulas con capacidad fagoctica y la respuesta inmunitaria de la mayora de las plantas comprende mensajeros qumicos sistmicos que se distribuyen por toda la planta.94 Cuando una parte de un vegetal resulta infectada, la planta genera una respuesta de hipersensibilidad localizada mediante la que las clulas del lugar de la infeccin sufren una rpida apoptosis para prevenir que la infeccin se extienda a otras partes de la planta. La resistencia sistmica adquirida (SAR) es un tipo de respuesta de las plantas que convierte a toda la planta en resistente a un agente infeccioso en particular.94 Los mecanismos de silenciamiento de ARN tienen una especial importancia en esta respuesta sistmica ya que pueden bloquear la replicacin de virus.95Inmunologa de tumores[editar]Los macrfagos han identificado una clula cancerosa (la grande). Fusionndose con la clula cancerosa, los macrfagos (las clulas blancas de menor tamao) inyectarn toxinas que la matarn. La inmunoterapia para el tratamiento del cncer es un rea activa de investigacin mdica.96Otra funcin importante del sistema inmunitario es la de identificar y eliminar clulas tumorales. Las clulas transformadas de los tumores expresan antgenos que no aparecen en clulas normales. El sistema inmunitario considera a estos antgenos como extraos, lo que ocasiona que las clulas inmunitarias ataquen a las clulas tumorales transformadas. Los antgenos expresados por los tumores pueden tener varios orgenes;97 algunos derivan de virus oncgenos como el papilomavirus humano, que ocasiona cncer de cuello uterino,98 mientras que otros son protenas propias del organismo que se presentan en bajos niveles en clulas normales, pero que alcanzan altos niveles en clulas tumorales. Un ejemplo es una enzima llamada tirosinasa que, cuando se expresa en altos niveles, transforma a ciertas clulas de la piel (melanocitos) en tumores llamados melanomas.99 100La principal respuesta del sistema inmunitario es destruir las clulas anormales por medio de clulas T asesinas, algunas veces con asistencia de clulas T colaboradoras.100 101 Los antgenos tumorales son presentados unidos a molculas del CMH de clase I, de forma similar a lo que ocurre con los antgenos vricos. Esto permite a las clulas T asesinas reconocer a las clulas tumorales como anormales.102 Las clulas T asesinas naturales tambin matan clulas tumorales de una forma similar, especialmente si la clula tumoral tiene sobre su superficie menos molculas del CMH de clase I de lo normal; algo que resulta habitual en los tumores.103 A veces se generan anticuerpos contra las clulas tumorales, lo que permite que sean destruidas por el sistema del complemento.97 104 105No obstante, algunas clulas tumorales evaden la accin del sistema inmunitario y generan cnceres.106 Un mecanismo empleado a veces por las clulas tumorales, para evadir su deteccin por parte de las clulas T asesinas, consiste en reducir el nmero de molculas del CMH de clase I en su superficie.102 Algunas clulas tumorales tambin liberan productos que inhiben la respuesta inmunitaria, por ejemplo al secretar la citoquina TGF-, la cual suprime la actividad de macrfagos y linfocitos.107 Adems, tambin puede desarrollarse tolerancia inmunolgica frente a los antgenos tumorales, de forma que el sistema inmunitario deja de atacar a las clulas tumorales.106Regulacin fisiolgica[editar]Las hormonas pueden modular la sensibilidad del sistema inmunitario. Por ejemplo, se sabe que las hormonas sexuales femeninas estimulan las reacciones tanto del sistema inmunitario adaptativo108 como del innato.109 Algunas enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso afectan con mayor frecuencia a las mujeres, y su comienzo coincide a menudo con la pubertad. Por el contrario, andrgenos como la testosterona parece que deprimen al sistema inmunitario.110 Otras hormonas, como la prolactina y la hormona de crecimiento o vitaminas como la vitamina D, parece que tambin regulan las respuestas del sistema inmunitario.111 112 Se piensa que el descenso progresivo en los niveles de hormonas con la edad, pudiera ser parcialmente responsable del debilitamiento de las respuestas inmunitarias en individuos de edad avanzada.113 A la inversa, algunas hormonas son reguladas por el sistema inmunitario, sobre todo la actividad de la hormona tiroidea114El sistema inmunitario se ve potenciado con el sueo y el descanso,115 mientras que resulta perjudicado por el estrs.116 Las dietas pueden afectar al sistema inmunitario; por ejemplo frutas frescas, vegetales y comida rica en ciertos cidos grasos favorecen el mantenimiento de un sistema inmunitario saludable.117 Asimismo, la desnutricin fetal puede causar una debilitacin de por vida del sistema inmunitario.118 En las medicinas tradicionales, se cree que algunas plantas pueden estimular el sistema inmunitario y ciertos estudios as lo han sugerido,119 aunque su mecanismo de accin es complejo y difcil de caracterizar.Manipulacin en la medicina[editar]La corticosterona es una droga inmunosupresora.La respuesta inmunolgica puede ser manipulada para suprimir respuestas no deseadas de la autoinmunidad, la alergia y el rechazo de trasplantes, as como para estimular respuestas protectoras contra patgenos que en gran medida eluden la accin del sistema inmunitario. Se emplean frmacos inmunosupresores para controlar los enfermedades autoinmunes o la inflamacin cuando produce grandes daos en los tejidos, o para prevenir el rechazo de un rgano trasplantado.50 120Los frmacos antiinflamatorios se emplean para controlar los efectos de la inflamacin. Los corticosteroides son los ms poderosos de estos medicamentos; sin embargo, tienen muchos efectos txicos colaterales y su uso debe ser controlado estrictamente.121 Por ello, a menudo, se emplean dosis ms bajas de antiinflamatorios junto con frmacos inmunosupresores y citotxicos como el metotrexato o la azatioprina. Los frmacos citotxicos inhiben la inmunorespuesta destruyendo clulas que se estn dividiendo, como las clulas T que han sido activadas. Sin embargo, la destruccin es indiscriminada, por lo que otros rganos y tipos de clulas resultan afectados, lo que ocasiona efectos colaterales.120 Los frmacos inmunodepresores como la ciclosporina evitan que las clulas T respondan correctamente a las seales, inhibiendo rutas de transduccin de seales.122Los frmacos de mayor peso molecular (> 500 Dalton) pueden provocar la neutralizacin de la respuesta inmunitaria, particularmente si son suministrados repetidamente, o en dosis grandes. Esto limita la eficacia de los frmacos constituidos por grandes pptidos y protenas (que generalmente superan los 6000 Dalton). En algunos casos, el frmaco no es inmungeno en s mismo, pero puede ser coadministrado con un medicamento inmungeno, como el Taxol. Se han desarrollado mtodos computacionales para predecir la inmunogenicidad de pptidos y protenas, que resultan particularmente tiles en el diseo de anticuerpos teraputicos, la valoracin de la probable virulencia de las mutaciones que afecten a partculas vricas de recubrimiento y la validacin de nuevos frmacos basados en pptidos. Las primeras tcnicas se basaban principalmente en el hecho observado de que los aminocidos hidrfilos se encuentran presentes, en mayor cantidad que los aminocidos hidrfobos, en los eptopos (determinantes antignicos que producen una interaccin especfica reversible con una inmunoglobulina y consisten en un grupo de aminocidos localizados sobre la superficie del antgeno);123 sin embargo, ms recientemente se han empleado tcnicas de Aprendizaje Automtico, que se sirven de bases de datos de eptopos conocidos, generalmente de protenas vricas bien estudiadas.124 Se ha creado una base de datos de acceso pblico para la catalogacin de eptopos de patgenos que se sabe son reconocidos por clulas B.125 Los estudios de inmunogenicidad basados en la bioinformtica, constituyen un campo emergente que se conoce con el nombre de inmunoinformtica.126Manipulacin por los patgenos[editar]El xito de cualquier patgeno depende de su habilidad para eludir las respuestas inmunitarias del husped. Por ello, los patgenos han desarrollado diferentes mtodos que les permiten infectar con xito al husped, al mismo tiempo que evaden la destruccin producida por la inmunidad.127 Las bacterias frecuentemente logran sobrepasar las barreras fsicas al secretar enzimas que digieren la barrera por ejemplo, utilizando un sistema de secrecin de tipo II.128 Alternativamente, al usar un sistema de secrecin tipo III, pueden insertar un tubo hueco en la clula husped que les provee de un conducto para trasladar protenas del patgeno al husped; las protenas transportadas por el tubo son utilizadas frecuentemente para desarmar las defensas del husped.129Una estrategia utilizada por varios patgenos para eludir al sistema inmunitario innato es la replicacin intracelular (tambin llamada patognesis intracelular). En ella, un patgeno pasa la mayor parte de su ciclo vital dentro de clulas husped en donde se protege del contacto directo con clulas inmunitarias, anticuerpos y protenas del complemento. Algunos ejemplos de patgenos intracelulares incluyen virus, bacterias del gnero Salmonella causantes de toxiinfecciones alimentarias y los parsitos eucariotas que causan la malaria (Plasmodium falciparum) y la leismaniosis (Leishmania spp.). Otras bacterias, como el Mycobacterium tuberculosis, viven dentro de una cpsula protectora que evita su lisis por el complemento.130 Muchos patgenos secretan componentes que disminuyen o desvan la respuesta inmunitaria del husped.127 Algunas bacterias forman biopelculas para protegerse de las clulas y protenas del sistema inmunitario. Estas biopelculas estn presentes en muchas infecciones que cursan con xito, como por ejemplo las infecciones crnicas producidas por Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia caractersticas de la Fibrosis qustica.131 Otras bacterias generan protenas de superficie que se ligan a los anticuerpos, volvindolos ineficaces. Como ejemplos se pueden citar: estreptococos (protena G), Staphylococcus aureus (protena A), y Peptostreptococcus magnus (protena L).132Los mecanismos empleados por los virus para eludir al sistema inmunitario adaptativo son ms complejos. El enfoque ms sencillo consiste en cambiar rpidamente los eptopos no esenciales (Aminocidos o azcares) de la superficie del invasor, mientras se mantienen los eptopos esenciales ocultos. El VIH, por ejemplo, muta regularmente las protenas de su envoltura viral que le son esenciales para entrar en las clulas husped que son su objetivo. Estos cambios frecuentes en antgenos pueden explicar el hecho de no haber logrado producir vacunas dirigidas contra estas protenas.133 Otra estrategia comn para evitar ser detectados por el sistema inmunitario consiste en enmascarar sus antgenos con protenas de la clula husped. As, en el VIH, la envoltura que recubre al virin est formada por la membrana ms externa de la clula husped; tales virus "auto-camuflados" dificultan que el sistema inmunitario los identifique como algo no propio.134Historia de la inmunologa[editar] Paul Ehrlich recibi el Premio Nobel en 1908, por sus contribuciones al campo de la inmunologa.La inmunologa es una ciencia que examina la estructura y funcin del sistema inmunitario. Se origina en la medicina y en los primeros estudios sobre las causas de la inmunidad a las enfermedades. La referencia ms antigua a la inmunidad se produce durante la plaga de Atenas en el 430 a. C., donde Tucdides not que algunas personas que se haban recuperado de un brote anterior de la enfermedad podan atender a los enfermos sin contraer la enfermedad por segunda vez.135 Esta observacin de inmunidad adquirida fue luego utilizada por Louis Pasteur en el desarrollo de la vacunacin y en su Teora microbiana de la enfermedad.136 La teora de Pasteur se opona a las teoras contemporneas sobre las enfermedades, tales como la Teora miasmtica. No se confirm que los microorganismos fueran la causa de las enfermedades infecciosas hasta 1891, cuando Robert Koch enunci sus postulados, por los que recibi el Premio Nobel en 1905.137 En 1901, con el descubrimiento del virus de la fiebre amarilla por Walter Reed, se confirm que los virus son patgenos humanos.138 Se produjo un gran avance en la inmunologa hacia el final del siglo XIX, gracias al rpido desarrollo de los estudios de inmunidad humoral y de inmunidad celular.139 De particular importancia fue el trabajo de Paul Ehrlich, quien propuso la Teora de la cadena lateral para explicar la especificidad de la reaccin antgeno-anticuerpo; sus contribuciones al entendimiento de la inmunologa humoral fueron reconocidos con el Premio Nobel en 1908, recibido en conjunto con Elie Metchnikoff, el fundador de la inmunologa celular.140 Peter Gorer descubri en 1936 el antgeno H-2 del ratn, y consigo el primer complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Mientras tanto, Peter Medawar y Thomas Gibson pudieran aclarar funciones importantes de las clulas inmunitarias. En 1948, Astrid Fagraeus descubri que los anticuerpos son producidos por los linfocitos B del plasma. Un ao ms tarde, Frank Macfarlane Burnet y Frank Fenner publicaron su hiptesis sobre la tolerancia inmunitaria, que sera confirmada algunos aos ms tarde por Jacques Miller con el descubrimiento de la eliminacin de linfocitos T autorreactivos en el timo. En 1957, Frank Macfarlane Burnet describi la teora de la seleccin clonal como principio central de la inmunidad adaptiva.141 A finales de la dcada de 1960 y principios de la dcada de 1970, John David y Barry Bloom descubrieron el Factor Inhibidor de Migracin de los Macrfagos (MIF) y una nueva clase de sustancias secretadas por los linfocitos. Dudley Dumonde acu el trmino "linfocina" para estas sustancias. Stanley Cohen, que en 1986 consigui el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina por su descubrimiento de los factores de crecimiento NGF y EGF,142 143 comenz a estudiar a principios de la dcada de 1970 las funciones de los factores denominados "linfocinas" junto con Takeshi Yoshida. Descubrieron que estas sustancias pertenecen a un grupo de sustancias mensajeras que son producidas por muchos tipos diferentes de clulas del sistema inmunitario. En 1974 Stanley Cohen propuso el trmino "citocina", que se consolid con el descubrimiento de ms sustancias de este tipo. Desde entonces se han descubierto ms de cien nuevas citocinas, la estructura y las funciones de las cuales han sido investigadas en detalle.Inflamacin La inflamacin (del latn inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones del medio, y est generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente daino, as como reparar el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune adaptativa, especfica para cada tipo de agente infeccioso.1La inflamacin se identifica en medicina con el sufijo -itis. El mayor problema que surge de la inflamacin es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dainos como a no dainos, de manera que provoque lesin en tejidos u rganos sanos.Agentes inflamatorios[editar]Agentes biolgicos: bacterias, virus, parsitos, hongos; las clulas de mamferos disponen de receptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores ms importantes estn los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de bacterias, virus y hongos, y desencadenan vas de sealizacin que estimulan la produccin de diferentes mediadores;Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las clulas necrticas liberan molculas que activan la respuesta inflamatoria, como cido rico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos:Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV.Agentes qumicos: venenos, toxinas.Traumatismos y cuerpos extraos, que inducen inflamacin porque daan los tejidos (necrosis) o aportan microbios;Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la inflamacin, que es la causa principal del dao tisular.Evolucin histrica[editar]En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curacin, los primeros escritos aparecan en papiros egipcios que datan del 3000 a.de C.

En Grecia y Roma existen escritos de Celso, que identificaban 4 signos cardinales de la inflamacin. Posteriormente Virchow aadi el quinto signo.2Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:Tumefaccin. Aumento del lquido intersticial y formacin de edema.Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenmenos de aumento de presin por vasodilatacin.Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatacin y al incremento del consumo local de oxgeno.Dolor. El dolor aparece como consecuencia de la liberacin de sustancias capaces de provocar la activacin de los nociceptores, tales como las prostaglandinas. Constituye el 1.er signo de la ttrada de Celsius. (Los 4 signos Ttrada de Celsius)Prdida o disminucin de la funcin. Llamado 5 signo de Virchow (funcin laesa).En 1793, el cirujano escocs Hunter destac algo que en la actualidad es considerado obvio: "La inflamacin no es una enfermedad, sino una respuesta inespecfica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar".El patlogo Julius Cohnheim fue el primer investigador que utiliz el microscopio para observar vasos sanguneos inflamados en membranas finas y translcidas, como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la observacin de las alteraciones iniciales del flujo sanguneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la migracin leucocitaria. En 1867 demostr que la emigracin de los glbulos blancos es el origen de la pus.3 La contribucin de Cohnheim fue fundamental para entender todo el proceso inflamatorio.El bilogo ruso Metchnikoff descubri el proceso de la fagocitosis al observar la ingestin de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y de bacterias por leucocitos de mamfero (1882); la conclusin de este investigador fue que el objeto de la inflamacin era el de hacer llegar las clulas con capacidad fagocitaria a la zona de lesin para que fagocitaran a los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo qued claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores sricos (anticuerpos) eran imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quin desarroll la teora humoral) compartieron el premio Nobel de Medicna en 1908.A estos nombres se debe aadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci el concepto de que diversas substancias qumicas inducidas localmente por el estmulo de una lesin, como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamacin. Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores qumicos de la inflamacin y de la posibilidad de utilizar frmacos antiinflamatorios.Lewis llam a los mediadores qumicos de la inflamacin "H1", y defini la triple respuesta ante la agresin que consista en:Eritema centralHinchaznEritema perifricoDependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin definimos dos tipos de respuesta, inflamacin aguda e inflamacin crnica.Inflamacin aguda[editar]La fase aguda de la inflamacin es sinnimo de reaccin inmune innata. En la inflamacin aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinmicos, alteracin de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.4Cambios hemodinmicos en el calibre y en el flujo[editar]Despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar, se produce vasodilatacin e hiperemia activa (aumento de flujo sanguneo en la zona de la lesin), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Despus se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasacin de lquido y aumento de la viscosidad sangunea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parlisis total del flujo). A medida que evoluciona la estasis se produce la orientacin perifrica (marginacin) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio.Paso por paso (solo de manera didctica, ya que estos eventos ocurren superponindose) se observa lo siguiente:1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y venulas; inducida por la accin de diferentes mediadores sobre el msculo liso vascular, principalmente histamina y xido ntrico;2- Aumento de la velocidad del flujo sanguneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la causa de la aparicin de eritema (rojez) en el sitio de la inflamacin;3- Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparicin de edema inflamatorio;4- Acumulacin anormal y excesiva de sangre: la salida de lquido provoca un aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentracin de los glbulos rojos (congestin venosa);5- Disminucin de la velocidad de la sangre en pequeos vasos (estasis sangunea);6- Acumulacin perifrica de los leucocitos: marginacin y pavimentacin leucocitaria;7- Al mismo tiempo, las clulas endoteliales son activadas por los mediadores de la inflamacin, expresando molculas en sus membranas que favorecen la adhesin de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrfilos (PMN);8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrfagos) desde los vasos al intersticio: migracin celular, con formacin del infiltrado inflamatorio. Se denomina Diapdesis.Asimismo, durante la fase de reparacin que sigue a la inflamacin aguda y durante la inflamacin crnica se produce un fenmeno de proliferacin de vasos sanguneos denominado angiognesis.OKKKK === Alteracin de la permeabilidad vascular === En condiciones normales el endotelio no permite la salida de protenas y el intercambio se produce por pinocitosis. Durante la inflamacin, se alteran las bases morfolgicas del endotelio por accin de los mediadores qumicos, producindose una alteracin de las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las clulas que no se encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vnulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasacin por rotura.La salida de lquidos, protenas y clulas a partir de la sangre se denomina exudacin. Es importante distinguir los siguientes conceptos:4un exudado es un lquido extracelular que contiene alta concentracin de protenas y restos celulares, muy denso; su presencia implica una reaccin inflamatoria;un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en protenas (contiene sobre todo albmina); es un ultrafiltrado del plasma debido a la existencia de una diferencia de presin osmtica o hidrosttica a travs de la pared de un vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio;un edema es un exceso de lquido en el tejido intersticial, que puede ser un exudado o un transudado;el pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo PMN), restos de clulas muertas y, en muchos casos, microbios.El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden producirse simultneamente:4Contraccin de las clulas endoteliales[editar]Es el mecanismo ms comn, desencadenado por diferentes mediadores, como la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros. Estas sustancias provocan la contraccin brusca, por fosforilacion oxidativa, de los filamentos de actina y miosina de las clulas endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumentan. Despus el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contraccin durante ms tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas.Dao endotelial[editar]La necrosis de las clulas endoteliales provoca su separacin de la pared del vaso, creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas severas, como quemaduras, o por la accin txica de microbios que afectan directamente el endotelio. Los PMN que se adhieren a las clulas endoteliales tambin pueden daarlas. En este caso, la prdida de lquido contina hasta que se forma un trombo o se repara el dao.Aumento de la transcitosis[editar]El transporte de fluidos y protenas a travs de las propias clulas endoteliales (y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesculas no recubiertas interconectadas (denominado orgnulo vesiculovacuolar). Parece que VEGF estimula el nmero y el tamao de estos canales.Respuestas de los vasos linfticos[editar]En condiciones normales, el sistema linftico filtra y controla las pequeas cantidades de lquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamacin, la cantidad de lquido extracelular aumenta, y el sistema linftico participa en la eliminacin del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los vasos sanguneos, los linfticos tambin proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede ocurrir que los vasos linfticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folculos linfoides y al mayor nmero de linfocitos y macrfagos.Modificaciones leucocitarias[editar]Los leucocitos fagocitan a los patgenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y degradan el tejido necrtico, pero tambin pueden prolongar la lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls; tambin denominados radicales libres de oxgeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos ms importantes en un proceso de inflamacin son los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y los macrfagos.4El tejido conjuntivo contiene macrfagos y mastocitos, que son clulas centinelas capaces de reconocer la presencia de microbios, clulas muertas o cuerpos extraos. Los macrfagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamacin, ya que poseen receptores especficos capaces de reconocer microbios y clulas muertas. Cuando reconocen estos elementos, los macrfagos producen las citoquinas IL-1 y TNF-, que desecadenan la inflamacin propiamente dicha actuando sobre las clulas endoteliales de los vasos sanguneos cercanos (sobre todo las vnulas post-capilares), para permitir la migracin transendotelial de los leucocitos.Los mastocitos reaccionan al estrs fsico que se detecta en los tejidos (calor, fro, presin) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vasoactivos que actan sobre la contraccin y la permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como venosos.Como consecuencia de la activacin de macrfagos y mastocitos, se produce la liberacin de los mediadores qumicos de la inflamacin. Estos mediadores inducen vasodilatacin en la zona afectada, lo que provoca la salida de lquido de la sangre hacia los tejidos, generando un edema. Por esta razn, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al aumento de concentracin de los glbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo sanguneo (estasis). En estas condiciones hemodinmicas, los leucocitos se redistribuyen en posicin perifrica, un fenmeno denominado marginacin. A continuacin, los leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios con las clulas endoteliales, soltndose y volvindose a unir. Finalmente, los leucocitos se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migracin a travs de los capilares (ver el apartado "Diapdesis" de los neutrfilos para un detalle molecular completo).Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un proceso de quimiotaxis. Una vez all, fagocitan los microbios y los destruyen, generando la produccin de pus. El pus ser eliminado hacia el exterior si la lesin est en contacto con el exterior, o generar un abceso si la zona donde se ha formado el pus est en el interior de un rgano.Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervencin quirrgica en caso de absceso), los macrfagos y los linfocitos proceden a la reparacin del tejido daado por la inflamacin aguda. El dao tisular est producido generalmente por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrolticas y radicales libres que daan los tejidos. La reparacin se produce gracias a los macrfagos, que estimulan a los fibroblastos a sintetizar colgeno y a las clulas endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la secrecin de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparacin es siempre incompleta, ya que no se recupera la estructura original: las glndulas y los pelos de la zona no se regeneran.La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia segn el momento de la respuesta inflamatoria y el tipo de estmulo. En la mayor parte de los casos de inflamacin aguda, los neutrfilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados por monocitos en 24-48h. La rpida aparicin de los PMN se debe a que son ms abundantes en la sangre, responden ms rpido a las quimioquinas y se adhieren ms fuertemente a las molculas de adhesin que aparecen en las clulas endoteliales activadas, como las selectinas E y P. Sin embargo, despus de entrar en los tejidos, los PMN tienen una vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen despus de 24-48h. Los monocitos responden ms despacio, pero no solo sobreviven en los tejidos, sino que adems proliferan y dan lugar a los macrfagos, de manera que se convierten en la poblacin dominante en las reacciones inflamatorias crnicas. Sin embargo, en algunos casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas, los neutrfilos se reclutan de forma continua durante varios das, y en infecciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo.Mediadores de la inflamacin[editar]Estos mediadores son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y pequeas protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta informacin gracias a la presencia de receptores especficos en su membrana plasmtica. Los mediadores de la inflamacin son de origen plasmtico (sintetizados por el hgado) o celular.4

Metabolitos del cido araquidnico[editar]El cido araquidnico (AA) es un derivado del cido graso esencial cido linoleico, con muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolpido en las membranas celulares. El AA se libera por accin de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier clula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vas:las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, despus de ser procesados por enzimas especficas, producen las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrfagos y clulas endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2);las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.Los derivados del cido araquidnico (tambin denominados eicosanoides) sirven como seales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biolgicos, entre ellos la inflamacin y la hemostasis. Sus efectos principales son:prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatacin, dolor y fiebre;prostaciclinas (PGI2): vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria;tromboxanos (TXA2): vasoconstriccin y activacin de la agregacin plaquetaria;leucotrienos: LTB4 es quimiotctico y activador de los neutrfilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho ms potentes que la histamina);lipoxinas: vasodilatacin, inhibicin de la adhesin de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminucin de la inflamacin, por lo que intervienen en la detencin de la inflamacin; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrfilos producen intermediarios de la sntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrfilos.Aminas vasoactivas: histamina y serotonina[editar]Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas as por su importante accin sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en grnulos, dentro de las clulas que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamacin. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque tambin se produce por los basfilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas clulas producen desgranulacin, en respuesta a diferentes tipos de estmulos:dao fsico, como traumatismo, fro o calor;unin de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alrgicas;unin de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a);protenas que inducen la liberacin de histamina derivadas de leucocitos;neuropptidos (por ejemplo, la sustancia P);citoquinas (IL-1, IL-8).La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas. Es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vnulas que favorecen la salida del exudado plasmtico. Este efecto se realiza a travs de receptores H1 presentes en las clulas endoteliales.La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Est presente en las plaquetas y en ciertas clulas neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberacin de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colgeno, la trombina, ADP y complejos antgeno-anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso).Citoquinas[editar]Las citoquinas son pequeas protenas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de informacin entre las diferentes clulas durante el proceso de inflamacin, la hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las clulas epiteliales para estimular su renovacin son asimismo citoquinas.En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de accin limitado, a excepcin de IL-1 y TNF-, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo informacin a travs de todo el organismo.Las citoquinas liberadas por los macrfagos durante la inflamacin van a afectar a las clulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despus los fibroblastos y de nuevo las clulas endoteliales durante la fase de reparacin. La informacin emitida por una citoquina solo ser recibida por aquellas clulas que presenten receptores especficos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son mltiples; los principales son:la proliferacin (factores de crecimiento);la diferenciacin;la migracin (quimioquinas);la apoptosis (familia TNF);accin pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-);Algunos mensajes muy importantes, como la estimulacin de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisin de la informacin.Factor Activador de las Plaquetas[editar]El Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolpidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos y clulas endoteliales. Sus acciones principales son:agregacin de las plaquetas;vasoconstriccin y broncoconstriccin;adhesin leucocitaria al endotelio;quimiotaxis;degranulacin y estallido oxidativo;activacin de la sntesis de eicosanoides.xido ntrico[editar]El xido ntrico (NO) es un gas producido en algunas neuronas del cerebro, macrfagos y clulas endoteliales. Acta de forma paracrina (accin y local) sobre las clulas diana, a travs de la induccin de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que provocan la relajacin del msculo liso (vasodilatacin). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que solo acta sobre las clulas muy prximas al lugar de produccin.El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rpidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrfagos y otras clulas son activados por citoquinas (como IFN- ) o productos microbianos.Radicales Libres de Oxgeno (RLO)[editar]Los radicales libres de oxgeno son un tipo de especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls). Estos radicales pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos despus de que hayan sido activados por la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o despus de la fagocitosis. Su produccin depende de la activacin del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies producidas intracelularmente son el anin superxido (O2~), el perxido de hidrgeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anin superxido puede combinarse con el xido ntrico para formar especies reactivas del nitrgeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biolgicos (ADN, protenas, lpidos...), bien arrancando electrones, arrancando tomos de hidrgeno o adicionndose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteracin y la posterior prdida de funcin de las molculas afectadas.La liberacin extracelular de stas potentes sustancias a bajas concentraciones activan quimiocinas, citoquinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Estn implicados en las siguientes respuestas inflamatorias:dao de las clulas endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de la permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al endotelio, si se activan, pueden no solo liberar estos productos, sino inducir la produccin de ERO en el endotelio;dao a otras clulas, como glbulos rojos o clulas del parnquima;inactivacin de antiproteasas, como la 1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la destruccin tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar;El plasma, los fluidos tisulares y las clulas poseen mecanismos antioxidantes para protegerse de los radicales libres de oxgeno. Entre estos se encuentran:

la enzima superxido dismutasa, que convierte el anin superxido en perxido de hidrgeno;la enzima catalasa, que detoxifica el perxido de hidrgeno;la glutatin peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2;el cido rico,5 un potente antioxidante presente en el plasma en una concentracin mucho mayor que el ascorbato (vitamina C);la protena ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero;la fraccin plasmtica libre de hierro de la protena transferrina.Adems existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que tambin intervienen en la neutralizacin de ERO:el -tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de proteccin de las membranas celulares;los carotenoides (como el -caroteno) y los polifenoles (como el cido cafeico y la quercetina);el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los dems antioxidantes, como el glutatin o el -tocoferol.Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a una produccin exagerada de estas sustancias o por una disminucin de los sistemas de defensa, enzimticos y no enzimticos.Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos[editar]Los neutrfilos y los monocitos contienen grnulos lisosomiales necesarios para la digestin de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto destructor sobre los tejidos (elastasas, colagenasas, proteasas...). Para contrarrestar su efecto, existen antiproteasas en el suero, fundamentalmente la 1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa importante es la 2-macroglobulina.Neuropptidos[editar]Los neuropptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y varios tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagacin de la respuesta inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los taquininos y producidos en el SNC y perifrico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que contienen sustancia P. Esta tiene muchas funciones: transmisin de las seales dolorosas, regulacin de la presin sangunea, estimulacin de la secrecin de las clulas endocrinas y aumento de la permeabilidad vascular.Mediadores derivados de protenas plasmticas[editar]Una gran variedad de fenmenos en la respuesta inflamatoria estn mediados por protenas plasmticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:el sistema del complemento: las protenas de este sistema estn presentes en el plasma en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas proteolticas que degradan otras protenas del complemento, formando una cascada; los elementos que participan en el proceso inflamatorio son C3a, C5a y en menor medida C4a, denominadas anafilotoxinas, que estimulan la liberacin de histamina por los mastocitos, y por lo tanto producen vasodilatacin; C5a adems tiene capacidad quimiotctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos;la coagulacin; la inflamacin aumenta la produccin de algunos factores de la coagulacin y convierte al endotelio en trombognico; en contrapartida, la trombina promueve la inflamacin mediante la activacin de receptores denominados PAR (protease-activated receptors), que activan diferentes respuestas: movilizacin de selectina-P, produccin de quimioquinas y citoquinas, expresin de receptores para integrinas en el endotelio, induccin de la COX-2 y produccin de prostaglandinas, produccin de NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la coagulacin y la inflamacin pueden iniciar un crculo vicioso de amplificacin, la interferencia con la coagulacin puede ser una estrategia teraputica en algunas patologas para reducir la inflamacin;las quininas son pptidos vasoactivos derivados de protenas plasmticas, denominadas quiningenos, por la accin de enzimas especficas denominadas calicrenas; el sistema de quininas est ntimamente ligado a la coagulacin: la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicrena del plasma en calicrena, que corta una protena del plasma de alto peso molecular para generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular y causa contraccin del msculo liso, dilatacin de los vasos y dolor, efectos similares a los de la histamina. Por otro lado, la calicrena tiene efecto quimiotctico, convierte C5 del sistema del complemento en C5a (tambin quimiotctico) y convierte el plasmingeno en plasmina para degradar el cogulo secundario.De estos tres sistemas, probablemente los mediadores de la inflamacin ms importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.Papel de los mediadores en las diferentes reacciones de la inflamacinPapel en la inflamacinMediadoresVasodilatacinProstaglandinasxido ntricoHistaminaAumento de la permeabilidad vascularHistamina y SerotoninaC3a y C5a (mediado por vasoaminas)BradiquininaLeucotrienos C4, D4, E4Factor activador de las plaquetas (PAF)Sustancia PQuimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y activacinTNF, IL-1QuimioquinasC3a, C5aLeucotrieno B4Productos bacterianos, como pptidos N-formilmetilFiebreTNF, IL-1ProstaglandinasDolorProstaglandinasBradiquininaSustancia PDao tisularEnzimas lisosomiales de los leucocitosEspecies reactivas del oxgenoxido ntricoEfectos generales de la inflamacin[editar]Las citoquinas IL-1 y TNF- producidas por los macrfagos funcionan como "hormonas" de la inflamacin, y actan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su accin sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su accin sobre el hgado permite aumentar la sntesis de las protenas de fase aguda, que son tambin antibacterianas (sistema del complemento, protena C reactiva). La movilizacin de los PMN a partir de la mdula sea y su activacin son efectos decisivos, as como la activacin de los fibroblastos durante la fase reparadora.Detencin de la respuesta inflamatoria aguda[editar]Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daos importantes en los tejidos del husped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la inflamacin desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos rpidos, solo mientras persiste el estmulo, tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberacin. Los neutrfilos tambin tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas despus de dejar la sangre. Adems, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan unas serie de seales de STOP que sirven para terminar la reaccin de forma activa:4cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del cido araquidnico, cambiando los leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas antiinflamatorias;los macrfagos y otras clulas liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF- e IL-10;produccin de mediadores lpidicos antiinflamatorios (como resolvinas y protectinas), derivados de cidos grasos poliinsaturados;generacin de impulsos nerviosos (descargas colinrgicas) que inhiben la produccin de TFN por los macrfagos.Inflamacin crnica[editar]Cuando la inflamacin se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se habla de inflamacin crnica, en la que coexisten el dao tisular y los intentos de reparacin, en diversas combinaciones.4 Puede producirse por mantenimiento de la inflamacin aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamacin aguda. Este segundo caso es el responsable del dao tisular de algunas de las enfermedades humanas ms invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Adems, es importante en el desarrollo del cncer y en enfermedades que anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer.En caso de no resolucin se drenan tambin las bacterias y se extiende la infeccin por va linftica: linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y linfadenitis (inflamacin de los ganglios linfticos).Causas[editar]Entre las causas de la inflamacin crnica se pueden distinguir:Infecciones persistentes[editar]En el caso de microbios difciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos, virus y parsitos. Pueden dar lugar a la formacin de granulomas.Enfermedades mediadas por el sistema inmune[editar]En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera exagerada o inapropiada en relacin al agente desencadenante, la inflamacin crnica juega un papel importante en el aspecto patolgico de las mismas. En estos casos, como la respuesta inmune est sobredimensionada, no produce beneficio, sino dao. Por ejemplo:en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo produce anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reaccin inmune continua que resulta en inflamacin crnica y dao de los tejidos; es el caso de la artritis reumatoide y la esclerosis mltiple;en otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a microbios, como en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reaccin frente a las bacterias intestinales;en las reacciones alrgicas, se produce una respuesta desproporcionada a agentes ambientales comunes, como en el asma bronquial.En este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de inflamacin, por lo que se pueden observar caractersticas mixtas de la inflamacin aguda y crnica.Exposicin prolongada a agentes txicos[editar]Dichos agentes pueden ser:exgenos, como el polvo de slice, un material inerte y no degradable, que inhalado por periodos prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis;endgenos: la acumulacin de lpidos endgenos txicos (vase tambin LDL) en los vasos sanguneos produce una inflamacin crnica de los mismos, causando aterosclerosis.Caractersticas[editar]Mientras que la inflamacin aguda se caracteriza por la aparicin de cambios vasculares, edema e infiltracin de neutrfilos, la inflamacin crnica presenta las siguientes caractersticas distintivas:infiltracin con clulas mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas;destruccin de tejidos, debido a la persistencia del agente o de las clulas inflamatorias;intentos de reconstruccin, reemplazando el tejido daado con tejido conectivo, con proliferacin de vasos (angiognesis) y, sobre todo, fibrosis.Adems de los infiltrados celulares, en la inflamacin crnica es muy importante el crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) y linfticos, estimulado por factores de crecimiento como VEGF, producidos por macrfagos y clulas endoteliales.Clulas implicadas en la inflamacin crnica[editar]Macrfagos[editar] Los macrfagos son el tipo celular dominante en la inflamacin crnica. Son uno de los componentes del sistema fagoctico mononuclear, tambin denominado sistema retculo-endotelial, que est formado por clulas originadas en la mdula sea. Los macrfagos son clulas residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Sin embargo, mientras que los monocitos tienen una vida media corta (1 da), los macrfagos tisulares sobreviven durante meses o aos. Segn el tejido en el que se encuentran, los macrfagos tisulares reciben nombres diferentes: por ejemplo, los histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del hgado, las clulas de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del tejido seo, la microgla del SNC o los macrfagos alveolares del pulmn. Los macrfagos tisulares son clulas centinela, conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan receptores especficos capaces de detectar agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unin de estos receptores a sus ligandos produce la activacin de los macrfagos, proceso que puede inducirse adems por la presencia de citoquinas como el interfern- (IFN-), una molcula segregada por los linfocitos T activados y por las clulas NK.Los productos de los macrfagos activados eliminan microbios e inician el proceso de reparacin tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daos tisulares en la inflamacin crnica. Entre estos productos, podemos destacar las especies reactivas del oxgeno (ERO) y del nitrgeno, as como las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamacin. Algunos de estos productos, como los radicales libres, son txicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen otros tipos celulares o inducen la produccin de colgeno por parte de los fibroblastos o la angiognesis. De hecho, podran existir dos poblaciones diferentes de macrfagos activados, en funcin del tipo de activacin que hayan sufrido:activacin por microbios o IFN-: produccin de sustancias inflamatorias, dainas para los tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulacin, metabolitos del cido araquidnico);activacin por IL-4 y otras citoquinas: produccin de sustancias mediadoras de la reparacin tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrognicas, factores angiognicos como FGF...).La artillera destructiva a disposicin de los macrfagos les convierte en unos eficaces combatientes en la lucha contra la invasin por agentes patgenos, pero se convierte en un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los propios tejidos. Por ello, la destruccin de tejidos es un elemento caracterstico de la inflamacin crnica, ya que a diferencia de la inflamacin aguda, en la que los macrfagos desaparecen cuando se elimina la causa (mueren o entran en las vas linfticas), en la inflamacin crnica los macrfagos se acumulan, aumentando los daos colaterales.Linfocitos[editar]Los linfocitos son clulas que se movilizan en la respuesta especfica del sistema inmune, activndose con el objetivo de producir anticuerpos y clulas capaces de identificar y destruir el microbio patgeno. Los macrfagos segregan citoquinas (sobre todo TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada. Las interacciones entre linfocitos y macrfagos son bidireccionales, ya que los macrfagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas (sobre todo IFN-) con una potente capacidad de activar macrfagos. De manera que una vez que los linfocitos entran en accin, la inflamacin tiende a agravarse, convirtindose en crnica y severa.Clulas plasmticas[editar]Las clulas plasmticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su funcin consiste en la produccin de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el microbio patgeno, o en ocasiones contra antgenos endgenos (en las enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con inflamacin crnica (como la artritis reumatoide), las clulas plasmticas, linfocitos y clulas presentadoras de antgenos se acumulan en ndulos similares a los ganglios linfticos, que contienen incluso centros germinales bien definidos. Estos ndulos se denominan rganos linfoides terciarios.Eosinfilos[editar]Los eosinfilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en infecciones por parsitos. Estos leucocitos tienen grnulos que contienen la protena bsica principal, una protena catinica muy bsica que es txica tanto para los parsitos como para los tejidos. Tienen por ello un papel importante en la destruccin de tejidos en reacciones inmunes, como las alergias.Mastocitos[editar]Los mastocitos, como los macrfagos, son clulas centinelas ampliamente distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estrs fsico (calor, fro, presin), y participan tanto en la inflamacin aguda como en la crnica. En sus membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de hipersensibilidad inmediata, estimulan la degranulacin, liberando mediadores como histamina y prostaglandinas. Este tipo de reaccin ocurre en las reacciones alrgicas, pudiendo llegar a producir un choque anafilctico. En la inflamacin crnica, como presentan una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la inflamacin, en funcin de las circunstancias.Neutrfilos[editar]Aunque los neutrfilos (PMN) son caractersticos de la inflamacin aguda, en muchos casos de inflamacin crnica puede detectarse la presencia de PMN durante meses, bien debido a la persistencia de la infeccin o de mediadores producidos por los linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infeccin bacteriana crnica del hueso) o en el dao crnico de los pulmones inducido por el humo del tabaco y otros irritantes.Inflamacin granulomatosa[editar]Es un patrn caracterstico de inflamacin crnica que solo se encuentra en algunos casos bien definidos de inflamacin crnica. Un granuloma es un intento celular de aislar un cuerpo extrao que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte activacin de linfocitos T, que induce a su vez la activacin intensa de los macrfagos. Como resultado de esta activacin, se producen los granulomas, que son focos de inflamacin crnica, en los que el agente patgeno est en el centro, rodeado por macrfagos transformados en clulas pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. El prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse en otras enfermedades, como la sfilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:Por cuerpo extrao: generados por materiales externos relativamene inertes, como el talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas u otros materiales que no se fagocitan fcilmente; frecuentemente debido al uso de prtesis, material quirrgico, slice, berilio...Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta inmune mediada por clulas, cuando el agente patgeno es difcilmente degradable.El granuloma puede ir asociado a:Necrosis.Caseosa: producida por micobacterias.Abscesificada: en la enfermedad por araazo de gato, infecciones por bartonella...Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.Linfocitos y clulas plasmticas: rodendolo.Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmn, ganglios linfticos, piel, conjuntiva, rin... Otras veces se puede formar un espacio con gas; tambin pueden aparecer cristales de cido rico, que se depositan formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atpicas de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patgeno por otros mtodos: tinciones especficas, cultivos celulares, tcnicas moleculares (como la tcnica de Reaccin en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios serolgicos.La inflamacin puede definirse como una reaccin defensiva local integrada por alteracin, exudacin y proliferacin. Se le ha llamado el sndrome local de adaptacin. La reaccin es desencadenada por estmulos nocivos de muy diversa naturaleza: fsicos, qumicos y microorganismos como bacterias, hongos y parsitos. El carcter defensivo se entiende desde el punto de vista local, aunque una inflamacin puede conducir a la muerte del individuo si se desarrolla en rganos vitales. El calor y el rubor se explican por la hiperemia activa que se produce en la inflamacin; la tumoracin, por el exudado; el dolor, por la irritacin de las terminaciones nerviosas producida por la alteracin y el descenso del pH que acompaa al exudado. Desde el punto de vista del nivel de organizacin, el proceso inflamatorio se da en el histin. En una inflamacin completamente desarrollada siempre estn presentes los tres componentes que la integran, aunque uno suele predominar.La inflamacin es un proceso de aspectos y localizaciones muy variados. El aspecto macroscpico fue caracterizado por Celso por cuatro signos, que se conocen hoy como los signos cardinales de la inflamacin: rubor y tumor con calor y dolor. Posteriormente se agreg un quinto signo: la perturbacin funcional. Hasta pasada la edad media la inflamacin era considerada una enfermedad, y slo en el siglo XVIII se reconoci que se trataba de una reaccin adaptativa de defensa frente a muy variadas causas (Hunter). Cohnheim, en el siglo XIX, destac la importancia del trastorno circulatorio en la inflamacin y su particularidad de acompaarse de un trastorno de la permeabilidad vascular. En el aspecto morfolgico otro avance importante lo marc el descubrimiento de la fagocitosis por Metchnikoff (1884).Un tejido propiamente tal est dado por una agrupacin de clulas del mismo tipo, sea adosadas estrechamente, como en los epitelios, sea reunidas por substancias intercelulares relativamente abundante, como el tejido conectivo. Los tejidos aislados son por tanto avasculares. El histin, en el concepto general y estructura ms simple, corresponde al llamado tejido conectivo vascular, que representa un nivel de organizacin superior al de una agrupacin celular (figura 4.1). El histin incluye, adems de los vasos, terminaciones nerviosas. Segn este concepto, los rganos estn integrados por histiones especficos. El componente especfico est dado por el parnquima del rgano correspondiente. As pueden distinguirse como histiones complejos o especficos, el nefrn, hepatn, pneumonn, etc.Qu es la inflamacin? La palabra inflamacin deriva del latn inflammare, que significa encender fuego.La inflamacin es la respuesta del sistema inmunolgico a invasores extraos tales como virus y bacterias. Como respuesta a la infeccin o la lesin, diversas clases de glbulos blancos se transportan por el torrente sanguneo hasta el lugar de la infeccin y solicitan ms glbulos blancos. La inflamacin suele ceder cuando la amenaza de infeccin o lesin desaparece. Por ejemplo, cuando una persona se corta o tiene gripe, la inflamacin se usa para matar la bacteria o el virus que invade el cuerpo.La inflamacin puede producir:DolorEnrojecimientoRigidez o prdida de la movilidadHinchaznCalorEn algunos tipos de artritis, como la artritis reumatoidea, el sistema inmunolgico confunde a los tejidos propios del cuerpo con tejidos extraos y responde con la inflamacin. La inflamacin no se puede controlar, lo que trae como consecuencia un mayor dao de los tejidos. Sin el tratamiento adecuado, esto puede resultar en un ciclo destructivo de inflamacin y dao. El dao causado por la inflamacin puede cambiar los huesos y otros tejidos de las articulaciones al:Afectar la forma de los mismosOcasionar dolor y dificultad al hacer movimientosGen Un gen es una unidad de informacin dentro del genoma que contiene todos los elementos necesarios para su expresin de manera regulada. Tambin se conoce como una secuencia de nucletidos en la molcula de ADN (o ARN, en el caso de algunos virus) que contiene la informacin necesaria para la sntesis de una macromolcula con funcin celular especfica, habitualmente protenas pero tambin ARNm, ARNr y ARNt.Esta funcin puede estar vinculada con el desarrollo o funcionamiento de una funcin fisiolgica. El gen es considerado la unidad de almacenamiento de informacin gentica y unidad de la herencia, pues transmite esa informacin a la descendencia. Los genes se disponen, pues, a lo largo de ambas cromtidas de los cromosomas y ocupan, en el cromosoma, una posicin determinada llamada locus. El conjunto de genes de una especie se denomina genoma. Los genes estn localizados en los cromosomas en el ncleo celularGregor Mendel en sus experimentos propuso la idea original del gen, aunque l no los denomin genes, sino factores, y vendran a ser los responsables de la transmisin de los caracteres de una generacin a la siguiente (lo que ahora llamamos genotipo). El gen mendeliano es una unidad de funcin, estructura, transmisin, mutacin y evolucin que se distribuye ordenada y linealmente en los cromosomas.La palabra gen fue acuada en 1909 por el botnico dans Wilhelm Ludwig Johannsen a partir de una palabra griega que significa "generar", refirindose a la unidad fsica y funcional de la herencia biolgica.Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que dirige la sntesis de una protena. ste es un concepto que proporciona una naturaleza molecular o estructural al gen. El gen codifica protenas y debe tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes o codones.Ms tarde surge el concepto de gen como lo que actualmente se llama un cistrn: la cadena de ADN capaz de dirigir la sntesis de un ARN que codifica para un polipptido (Dogma central de la biologa molecular). Este concepto surge al comprobar que la mayora de las protenas estn formadas por ms de una cadena polipeptdica y que cada una de ellas est codificada por un gen diferente.Actualmente se sabe que algunos genes codifican ms de un polipptido y que una protena puede ser codificada por el conjunto de diferentes genes. La existencia de genes solapantes y el procesamiento alternativo rebaten la hiptesis de un gen un polipptido. Ms bien debe proponerse la relacin inversa, un polipptido un gen. Adems existen algunos genes que no codifican protenas sino ARN con funcin propia (ARN transferentes y ARN ribosmicos, por ejemplo) y que no se traducen, por lo que no es necesaria la traduccin para que un gen tenga una funcin determinada. El gen es, pues, la unidad mnima de funcin gentica, que puede heredarse.Concepto moderno del gen[editar]A partir de la teora de original de Mendel de la determinacin de caracteres fsicos especficos (por.ej., el color de la flor) mediante partculas hereditarias discretas, el concepto de gen ha evolucionado gradualmente hacia el de unidad funcional.Esto fue anunciado por primera vez en 1945 por el genetista George Beadle (1903-1989), quien propuso que cada gen era especfico: la hiptesis un gen, una protena. Fue modificada posteriormente cuando se comprendido que los genes podan determinar adems protenas no enzimticas y tambin cadenas polipeptidicas individuales (sub-unidades proteicas) y los diversos tipos de ARN involucrados en la sntesis de protenas. El desarrollo de nuevas tcnicas en la dcada de los sesenta y ochenta, especialmente la secuenciacin del ADN y la clonacin de los genes, permiti a los genetistas moleculares desentraar la estructura precisa de los genes hasta el nivel de las bases.Tales tcnicas aportan mucha informacin sobre como se activan y desactivan los genes y sobre otros aspectos de su expresin.Tipos de genes[editar]Un gen es una secuencia o segmento de ADN necesario para la sntesis de ARN funcional, como el ARN de transferencia o el ARN ribosomal. Sin embargo, estos dos tipos de ARN no codifican protenas, lo cual es hecho por el ARN mensajero. Para ello, la transcripcin genera una molcula de ARN que posteriormente sufrir traduccin en los ribosomas, proceso por el cual se genera una protena. Muchos genes se encuentran constituidos por regiones codificantes (exones) interrumpidas por regiones no codificantes (intrones) que son eliminadas en el procesamiento del ARN (splicing). En clulas procariotas esto no ocurre pu