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INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULARReynaldo Moreno Roldan 44FARMACOS QUIMIOTERAPEUTICOS

PENICILINASEstructura

La hidrlisis del anillo lactmico B por lactamasas B produce cido peniciloico.

ClasificacinDeterminada por los radicales.Penicilinas (p.ej. Penicilina G)Penicilinas antiestafiloccicas (p. ej. nafcilina)Penicilinas de espectro amplio (p. ej. ampicilina)

PenicilinasTienen la mxima actividad contra grampositivos, cocos gramnegativos y anaerobios no productores de lactamasas. Poca actividad contra bacilos gramnegativos y susceptibles contra hidrlisis de lactamasas B.

Penicilina antiestafiloccicasResistentes a las lactamasas B de los estafilococos. Tienen actividad contra estafilococos y estreptococos, pero no contra enterococos, bacterias anaerobias, cocos y bacilos gramnegativos.

Penicilinas de espectro ampliadoConservan el espectro antibacteriano de las penicilinas y tienen mejor actividad contra microorganismos gramnegativos. Susceptibles a la hidrlisis por lactamasas B.

Mecanismo de accin Inhiben la proliferacin bacteriana por la interferencia de transpeptidacin en las sntesis de pared celular.

Pared celular Constituida por un polmero complejo de polisacridos y polipptidos con enlaces cruzados, el peptidoglucano (murena). Contienen N-acetilglucosamina y cido N-acetilmurmico.

El primer paso consiste en la unin a receptores celulares, llamados protenas de unin a penicilina PBP(Penicillin Binding Proteins). Esto se da gracias a que son anlogos estructurales del sustrato D-Alanil-D-Alanina inhibiendo la reaccin de transpeptidacinLos lactmicos B solo eliminan clulas bacterianas cuando se encuentran en proceso de crecimiento y sntesis bacteriana.

ResistenciaInactivacin de los antibiticos por lactamasas B.Modificacin de PBPAlteracin de la penetracin del farmacoEl reflujo

Por Lactamasa BMecanismo de resistencia mas conocido.Ej. Por Staphylococcus aureus , Haemophilus y E.Coli son de relativa preferencia a penicilinas que cefalosporinas.Otras como las lactamasas AMPc por Pseudomonas y Enterobacter y las lactamasas B amplio espectro que hidrolizan tanto a penisilinas y cefalosporinas.

PBP alteradasResistencia a meticilina en estafilococosResistencia a penicilina en neumococos y enterococos.Poca afinidad a lactmicos, en consecuencia, no se inhiben excepto en concentraciones altas, a menudo inalcanzables en la clnica. Alteracin por penetracin en PBP y Eflujo activo Solo en gramnegativos por la pared externa impermeable.Eflujo: Bomba de eliminacin que consta de componentes citoplsmaticos y proteinas periplsmaticas que transportan el antibitico afuera del periplasma.

FarmacocinticaLa absorcin del frmaco administrado por va oral difiere mucho para las diversas penicilinas.La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en acido y relativamente bien absorbidas

La absorcin de casi todas la penicilinas orales es alterada por presencia de alimentos por lo que debe administrarse 1 o 2 horas antes de comer.En la administracin parenteral, la absorcin de casi todas las penicilinas es completa y rpida.Es preferible la administracin intravenosa que la intramuscular dado la irritacin y dolor que genera esta ultima.

La penicilina benzatinica estn formuladas para retrasar la absorcin dando como resultado concentraciones prolongadas en sangre y tejidos.

La penicilina es excretada rpidamente por los riones y pequeas cantidades se eliminan por otras vas. La vida media normal de la penicilina G es de casi 30 min; en insuficiencia renal puede ser casi de 10 horas. Las penicilinas de espectro amplio tienen vida media de 1 hora.

En recin nacidos la excrecin de penicilinas es menos eficaz.Nota: La dosis debe ajustarse segn a la funcin renal.

Usos clnicosPenicilina Penicilina G es el frmaco ideal para tratar infecciones por estreptococos, enterococos y neumococos asi como estafilococos no productores de lactamasa B, Treponema Pallidum y muchas otras espiroquetas y microorganismo no productores de lactamasa B.

Penicilina resistentes lactamasas BIndicados para infecciones de estafilococos productores de lactamasa BMeticilina, nafcilina e isoxazolilpenilcilina. Todas son relativamente estables en acido.

Reacciones adversasNormalmente son atxicas. La mayora de los efectos adversos graves se debe a la hipersensibilidad. Todas producen sensibilidad y reacciones cruzadas.Un antecedente de reaccin a la penicilina no es confiable, para indicar alergia.En pacientes con insuficiencia renal la penicilina puede causar convulsiones.

CefalosporinasSimilares a penicilinas pero mas estables ante lactamasas B, teniendo un espectro de actividad mas amplio. Actualmente teniendo problemas con E. Coli y Klebsiella que expresan lactamasas B de espectro amplio. No activas contra enterococos y L. monocytogenes.

ClasificacinDependiendo de su espectro de actividad antimicrobiana.4 grupos o generaciones

Cefalosporinas de Primera GeneracinIncluyen cefalozina, cefadroxina, cefalexina, cefalotina, cefapirina y cefradina.Activos contra cocos grampositivos: neumococos, estreptococos y estafilococos.Mala actividad contra P. aureginosa y Proteus sp.

FarmacocinticaOral. Se absorben en el intestino en un grado muy variable. Concentraciones sricas llegan a ser de 15 a 20 m/ml. Concentracin urinaria muy alta, concentracin en tejido muy variable menor a las sricas. ParenteralCefazolina nica por va parenteral. Por va intravenosa normalmente la concentracin es de 90 a 120 m/ml.

Usos clnicosIdeales contra estreptococos y estafilococos, no se debe confiar en cefalosporinas ante infecciones sistmicas graves. Cefazolina penetra bien en todos los tejidos. Frmaco ideal para la profilaxis quirrgica.Puede usarse en personas alrgicas a la penicilina

Cefalosporinas de Segunda Generacin y cefamicinasCefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, cefprozil, loracarbef y ceforanida.Cefamicinas: cefoxitina, cefmetazol, cefotetnActividad contra microorganismos inhibidos por los de primera generacin adems de un espectro mas potente contra gramnegativos.

FarmacocinticaOralCefaclor, cefuroxima, cefprozil, loracarbef.

Parenteral Despus de la administracin de 1 g las concentraciones son de 75 a 125 m/ml con casi todas las cefalosporinas de segunda generacin. La administracin intramuscular es dolorosa y debe evitarseUsos clnicosContra H. influenzae o M. catarrhalis, para tratar sinusitis, otitis e infecciones de vas respiratorias bajas.Contra microorganismos anaerobios como en casos de diverticulitis o peritonitis.No usarse contra meningitis.

Cefalosporinas de Tercera GeneracinCefoperazona,cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima, etc.Mayor cobertura en gramnegativos y algunas pueden atravesar la barrera hematoencefalica.Son hidrolizadas por lactamasa B AmpC. Gneros como Providencia, Serratia y Citrobacter tambin producen cefaloporinasasFarmacocinticaEn inyeccin intravenosa de 1 g produce concentraciones sricas de 60 a 140 m. Penetran bien los lquidos y tejidos corporales.A excepcin de cefoperazona logran atravesar de excelente forma la barrera hematoencefalica.

Usos clinicos Por lo regular para tratar infecciones graves y meningitis.Evitar el uso contra Enterobacter y Pseudomonas Uso en inmunosuprimidos con un aminoglucosido.

Cefalosporinas de Cuarta GeneracinLa cefepimaMayor resistencia a lactamasas B cromosmico pero susceptibles a lactamasas B de espectro ampliado.til en tratamiento para Enterobacter Penetra bien el liquido cefalorraqudeo Vida media de 2 horas Excrecin renal

Efectos adversosAlergias Son sensibilizantes y pueden despertar cualquier reaccin de hipersensibilidad idntica a la de penicilinas. Sin embargo el ncleo qumico es diferente siendo un excelente sustituto las cefalosporinas de las penicilinas.

Toxicidad La irritacin local puede producir dolor intenso despus de la inyeccin intramuscular y tromboflebitis despus de la inyeccin intravenosa Cefalosporinas con grupo metiltritetrazol (cefamandol, cefmetazol, cefotetan) a menudo causan hipotrombinemia y trastornos hemorrgicos. Se contrarresta con administracin de vitamina K.CarbapenmicosImipenem, Meropenem, ErtapenemActividad bactericida contra bacilos gramnegativos, Pseudomonas, microorganismos grampositivos y aerobios.Impiden la sntesis de la pared celular bacteriana por unin a transpeptidasas de la pared celular y su inhibicin de estas.Dbiles ante metalolactamasas B.

Aplicacin clnicaPrincipalmente usados contra infecciones graves, en neumonas y septicemia.

Farmacocintica Administracin por va intravenosa junto con cilastatina para prevenir la hidrlisis por la deshidropeptidasa renal. Eliminacin renal

MonobactamicosAztreonamActividad bactericida rpida contra bacilos gramnegativos aerobios incluyendo pseudomonas.Mecanismo de accin similar a los carbapenmicos.

Aplicacin clnicaInfecciones causadas por bacilos gramnegativos aerobios principalmente en pacientes con hipersensibilidad inmediata a la penicilina.

FarmacocinticaAdministracin intravenosa con una vida media de 1.5 horas principalmente con dosificacin de cada 8 horas Eliminacin renalGlucopptidicosVancomicina, Teicoplamina, Dalbavancina, TelavancinaActividad contra los grampositivos y casi todos los estafilococos patgenos.Caracterizados por una eliminacin mas lenta.

Inhiben la sntesis de la pared celular por unin al extremo D-Ala-D-Ala del peptidoglucano naciente.

Aplicacin clnicaInfecciones causadas por bacterias grampositivas que incluyen septicemia, endocarditis, meningitis y colitis por C. difficile (preparado oral)

FarmacocinticaAdministracin puede ser oral o intravenosaEliminacin por va renal con una vida media de 6 h.Manteniendo una concentracin srica de 10 a 15 m/ml basta para combatir casi todas las infecciones. Lipopptidos DaptomicinaMayor velocidad bactericida que la vancomicina. Acta contra cepas de enterococos y S. aureus resistentes a la vancomicina.Se une a la membrana celular, causa despolarizacin y muerte celular rpida

Aplicaciones clnicasInfecciones causadas por bacterias grampositivas , incluidos septicemia y endocarditis.Inactivada por el sulfactante pulmonar, no puede usarse para tratar neumona

FarmacocinticaAdministracin intravenosaEliminacin renal con una vida media de 8 horas. Con dosificacin una vez al da

Inhibidores de las lactamasa B Acido clavulnico, sulbactam y tazobactamMuy dbil accin antibacteriana, ataque contra lactamasa B.Estos solo se encuentran disponibles en combinaciones con penicilinas especificas.Ampicilina-Sulbactam: S. aureus H.influenzae