Avances Terapéuticos en el Cáncer de Cérvix … · VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los...
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Ana de Juan Ferré – Oncología Médica,
H. U. Marqués de Valdecilla, Santander
Avances Terapéuticos en el Cáncer de Cérvix
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Cáncer Cérvix Avanzado - Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
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Cáncer de Cérvix – Incidencia
Schiffman M, et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2101-4
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Cáncer de Cérvix – Introducción
2º cáncer en la mujer a nivel mundial
6º tumor más frecuente en España
Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)
80-90% epidermoides (exocérvix), resto adenocarcinomas (endocérvix)
2/3 in situ
Citología descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)
Agente etiológico virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual (ETS)
VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los cánceres de cérvix
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Enfermedad Avanzada (Debut M1, Recurrencia o Persistencia)
Problemas
Radioterapia previa Pobre vascularización
Reserva medular
Resistencia
Obstrucción ureteral
Quimio-radioterapia previa Resistencia a platino??
Pocas pacientes
viven más de un año
Calidad de vida!!
15-30% en etapas I-II
50-60% en etapas III
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Cáncer de Cérvix Avanzado
Tratamiento Local
Radioterapia Cirugía
Recaída central
Tras Radioterapia
ILE > 6 meses
T < 3 cm
Recaída central
Tras cirugía
Tras RT si territorio no irradiado
T < 3 cm
Considerar QT-RT
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1er mensaje Cisplatino 50 mg/m2
Dosis mayores de CDDP asociadas a más toxicidad
No diferencias en SLP ni SG
GOG 43, Bonomi P. J Clin Oncol 1985
Esquemas cada 3 semamas Respuestas
Cisplatino 50 mg/m2 31/150 (21%)
Cisplatino 100 mg/m2 52/166 (31%)
Cisplatino 20 mg/m2/día día 1º5º 32/128 (25%)
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2º mensaje “Combo” mejor que monoterapia
Estudio n Respuestas SLP, meses SG, meses
GOG 1101
CDDP
CDDP-IFX
140
151
19%
31%
3,2
4,6
8
8,3
GOG 1692
CDDP
CDDP-Pac
134
130
19%
36%
3
4,9
8,9
9,9
GOG 1793
CDDP
CDDP-Topo
145
148
13%
26%
2,9
4,6
7
9,2
GOG 2044
CDDP-Pac CDDP-VNR
CDDP-Gemc
CDDP-Topo
103
108
112
111
29,1%
25,9%
22,3%
23,4%
5,82
3,98
4,70
4,57
12,87
9,99
10,28
10,25
1. Omura GA et al. J Clin Oncol 1997; 2. Moore DH et al. J Clin Oncol. 2004; 3. Long HJ et al. J Clin Oncol. 2005; 4. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009
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Supervivencia Libre Progresión Supervivencia Global
Carboplatino – Paclitaxel artralgias, mialgias, neuropatía, menos hospitalizaciones
Cisplatino – Paclitaxel fiebre neutropénica, función renal, náuseas/vómitos
JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Cisplatino-Paclitaxel frente Carboplatino-Paclitaxel
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Análisis
por Subgrupos
3er mensaje Si no ha recibido Cisplatino previo Mejor Cis-Pac
JGOG 0505 Kitagawa R.
J Clin Oncol 2015
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Estudios n Toxicidades Eficacia
SCOTCERV Docetaxel 75 mg/m2 día 1º
Gemc. 1000 mg/m2 día 1º y 8º
29 (fuera campo
RT)
21 (en campo RT)
Hemat: neut g3-4 51% Dosis doc 29%, gemc
25%
Suspensión día 8º 41%
RR 21,4%
RR 9,5%
SLP 7,3 m
SLP 7,9 m
Topotecan 1,75 mg/m2/s
Paclitaxel 70 mg/m2/s
G-CSF 15 Hematológica
RR 54%
SLP 3,7 m
SG 8,6 m
Combinaciones sin Platino Symonds RP. Gynecol Oncol 2011
Tiersten AD. Gynecol Oncol 2004
Segundas Líneas
Pemetrexed, docetaxel, capecitabina, adriamicina liposomal, topotecan,
vinorelbina, gemcitabina…
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Cáncer Cérvix Avanzado - Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
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The GOG experience: 12-month milestone
survival rates in pretreated PRmCC
GOG, Gynecologic Oncology Group, now NRG Oncology; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer.
Tewari KS, et al. Curr Oncol Rep. 2005;7(6):419-434; Muggia F, et al. Gynecol Oncol. 2004;92(2):639-643; Plaxe SC, et al. Cancer Chemother Pharmacol.
2002;50(2):151-154; Armstrong DK, et al. Invest New Drugs. 2003;21(4):453-457; Fracasso PM, et al. Gynecol Oncol. 2003;90(1):177-180; Brewer CA, et al. Gynecol
Oncol. 2006;100(2):385-388; Rose P, et al. Gynecol Oncol. 2006;102(2):210-213; Garcia AA, et al. Am J Clin Oncol. 2007;30(4):428-431; Miller DS, et al. Gynecol Oncol.
2008;110(1):65-70; Fiorica JV, et al. Gynecol Oncol. 2009;115(2):285-289; Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074; Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer.
2009;19(5):929-933; National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/view?cdrid=691288. Accessed February 6, 2016.
5
Opciones Terapéuticas en Cáncer de Cérvix Avanzado
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Cervicitis crónica
Carcinoma infiltrante
Carcinoma in situ (CIN)
Displasia
VEGF
HIF-1α
HPV
E6 y E7
p53, pRb
degrada
Inhibe
Cáncer de Cérvix – Historia Natural
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GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG
Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL
Diseño factorial 2x2
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Características Sólo QT (n 225) % QT y Beva(n 227), %
Edad media, años 46 (20-83) 48 (22-85)
Histología %
-Escamosa
-adenocarcinoma
68
20
70
19
Etapa %
-Recaída
-Persistencia
-Avanzado
73 10
16
75 16
5
Performance status %
0
1
58
42
58
42
Platino previo % 74 75
Enfermedad Pélvica % 53 54
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
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GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Supervivencia Global Supervivencia Libre Progresión
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0 12 24 36 48 60
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
Months on Study
1 227 142 75 30 6 0
2 225 114 54 17 2 0
Bevacizumab
(n=227)
170 (75)
16.8
HR=0.765 (95% CI, 0.62–0.95)
P=.0068
No Bev
(n=225)
Events, n (%) 178 (79)
Median OS, months 13.3
Tewari et al, Abstract LBA26. Annals of Oncology 2014; 25 (5): 1-41.ESMO 2014
GOG 240, Supervivencia Global, análisis final
Sin diferencias
Calidad de Vida
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Factores Pronósticos, Moore DM. Gynecol Oncol 2010
OR IC 95% p
Raza negra vs no 0,49 0,28-0,83 0,008
PS 1-2 vs PS 0 0,60 0,38-0,94 0,027
Pelvis vs Otra 0,58 0,38-0,90 0,015
Radiosens. vs no 0,52 0,32-0,85 0,009
Rec. <1 vs >1 año 0,61 0,39-0,95 0,027
SG según Factores de Riesgo
Riesgo Bajo: 0-1; Riesgo Moderado: 2-3; Riesgo Alto: 4-5
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GOG 240: Impacto del Bevacizumab según Grupos Pronósticos Tewari KS, Clin Cancer Res 2015
Riesgo Bajo
Riesgo
Moderado
Riesgo
Alto
Toxicidades con adición Beva -HTA ≥ g2: 25% frente 2%
-Fístula: GI 3%; GU 3%
-Neutropenia g4: 35% frente 26%
-TEP: 8% frente 1%
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Referencia Fármaco Estudio Población Resultados
Monk BJ J Clin Oncol 2010
J Clin Oncol 2011
Pazopanib
Lapatinib
Pazo- Lapa
Fase II
N 228
IVb
Recaída
Combo toxicidad
inaceptable
Pazo mejor RR y SLP
No diferencias en SG
Mackay HJ. Gynecol Oncol
2010
Sunitinib Fase II
IND.184
N 19
Localmente
Avanzado,
M1, recaída
Sin respuestas
EE 84%
Fístula 26%
Symonds RP Lancet Oncol
2015
Carbo-Pac
±
Cediranib
Fase II
CIRCCa
N 69
Recaída,
M1
Mejor SLP con
cediranib, carbo y pac
No diferencias en SG
No publicado Brivanib
Fase II
GOG-227G
Recaída
M1
Suspendido
Otros Antiangiogénicos
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Alteraciones Moleculares Wright, Cancer 2013; Al Ojesina, Nature 2014; ATLAS, Nature 217
Gen Epidermoide, n 80 Adenocarcinoma, n 40 p
PI3K 37,5% 25% 0,33
PTEN 13 % 3,6% 0,32
kRAS 0 17,5% 0,01
EGFR 7,5% 0 0,24
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Inmunoterapia - Vacunas
- Inhibidores
checkpoint
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HPV (Human papillomavirus)
VPH es un virus DNA de la familia Papovaviridae De transmisión sexual 120 tipos descritos
Inhibe
Degrada
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Tipo Vacuna Diana
Vacuna basada en
vectores vivos
atenuados
(bacterias y virus)
ADXS11-001 (bacteria)
TA-HPV (virus)
VPH-16 E7 proteína fusión
VPH-16 E6 y péptido E7
Péptido HLA-A*201 VPH-16 E7 péptido
Proteína SNG-00101 Proteína fusión VPH-16 E7
Ácido Nucleico ZYC101a
VGV-3100a
VPH 16 E7 HLA-A2 péptido
VPH-16 y 18 E6 y E7 diana
plásmido
Vacunas Terapéuticas, Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
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Listeria monocytogenes (Lm)
Infecta macrófagos y
Evade fagosoma gracias
Listeriolisina O (LLO)
Péptidos derivados de Lm
Son presentados por CHM I y II
E inducen respuestas mediadas por CD4 y CD8
ADXS11(Ag fusión E7 y LLO), Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
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Autor Estudio Respuestas Toxicidades
Maciag PC.
Vaccine 2009
Fase I, n 15
Muy pretratadas
61,5% BC (53,8%
EE)
Fiebre, emesis,
“flu-like”
Basu P.
ASCO 2014
Fase II, n 110
Estudio Hindú
Recaída y
refractaria
Vacuna ± CDDP
43% BC (6 RC, 6
RP, 35 EE)
DOR 10,5 m
SG a 18 m: 28%
SG a 12 m: 36%
Fiebre, emesis,
“flu-like”
Huh W.
SGO 2017
Fase II
Estudio GOG 265
Persistente,
recaída
ADXS11(Ag fusión E7 y LLO)
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GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial GOG/NRG-0265: Study design and eligibility
†N = total 54 enrolled, as a result of clinical hold interruption during Stage 2.
*Stage 2 amended to allow continuous (>3) dosing of AXAL.
AXAL, axalimogene filolisbac; CFU, colony-forming units; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status; HPV, human papillomavirus;
ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer; RECIST,
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
8
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GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
Overall (N = 50)
Median age (range), years 46 (29–70)
Race, n (%)
White 37 (74)
GOG PS, n (%)
0 vs 1 31 (62) vs 19 (38)
FIGO stage at diagnosis, n (%)
IA
IB
IIA
IIB
IIIB
IV
Not available
1 (2)
18 (36)
3 (6)
14 (28)
4 (8)
10 (20)
1 (2)
Prior lines of systemic-dose therapy, n (%)
1
2
3
24 (48)
22 (44)
4 (8)
Prior bevacizumab, n (%) 28 (56)
Prior pelvic radiation, n (%) 43 (86)
Demographics and baseline characteristics
Note: Prior lines of therapy do not include chemotherapy given as part of curative treatment.
FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status.
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GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
Treatment-emergent adverse event summary
• All t
r
ea ted patients (N = 50 ) ex perienced ≥1 AE;; s a fety findings from both
stages of the study were consistent
AE Grade 1–4 Grade 1–2 Grade 3 Grade 4
Patients with
≥1 TRAE, n (%)48 (96) 28 (56) 18 (36) 2 (4)*
TRAEs occurring in ≥30% of patients
Fatigue 26 (52) 26 (52) - -
Chills 26 (52) 26 (52) - -
Anemia 24 (48) 19 (38) 5 (10) -
Nausea 16 (32) 16 (32) - -
Fever 15 (30) 15 (30) - -
*The observed grade 4 TRAEs recorded in 2 patients were considered possibly related (lung infection [klebsiella related] and
sepsis; same patient) or probably related (hypotension and cytokine related symptoms; same patient) to treatment.
AE, adverse event; TRAE; treatment-related AE.
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GOG 0265 A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac
(AXAL) in second- and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
CI, confidence interval; OS, overall survival.
• Represents a 52%
improvement vs logistic
model-predicted milestone
survival rate of 24.5%
• The probability of this
survival advantage being
detected by chance vs a
true treatment effect was
0.02
• 8 patients remain alive as of
January 31, 2017
12-month and median overall survival1
0.9
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Ove
rall
su
rviv
al
Months
26 28 30 32 34 36 38 40 42
0.8
0.7
0.6
0.5
0.3
0.1
12-month OS rate: 38%,
range 12.02–40.6 months
(n = 19/50; primary endpoint)
50 47 35 25 22 21 19 13 9 4 3 3 3 3 3 3 2 1 1 1 1 0
Number of patients: 50
Events: 42 (84%)
Censored: 8 (16%)
Median OS: 6.2 months
95%CI: (4.4–12.3)
No. at risk:
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Amorena Science 1978, Mueller J Immunol 1989, Walunas Immunity 1994, Krummel J Exp Med 1995, Dong Nat Med 2002; Keir Annu. Rev. Immunol. 2008
Cáncer Cérvix Avanzado: Inmunoterapia Inhibidores de la Inhibición…
Mackay H, et al. ASCO 2015
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Pembrolizumab (anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24) Frenel JS. ASCO 2016
Características de las pacientes
-RT previa 96%
-Líneas previas
1 38%; 2 25%; 9 38%
-Platino previo 96%
-Beva previo 42%
Respuestas
-RP 17%
-EE 13%
-Progresión 67%
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Pembrolizumab ( anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24)
Supervivencia Libre de Progresión y Global Frenel JS. ASCO 2016
Respuestas duraderas, mediana DOR 26 semanas, algunas de 1 año
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Inmunoterapia: Ipilimumab Crafton SM, et al. Clin Ther 2016
Fase I/II Recaída Cáncer Cérvix PHL85
N 42 (29 escamosos y 13 adenocarcinomas)
35 con RT previa
Bien tolerada
No alcanzó objetivo primario (4 respuestas) 1 RP
SLPm: 2,5 m (2,3-3,2 m)
Fase I: Ipilimumab concomitante con RT en IB2-IVA
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Transferencia TIL, Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
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Cáncer Cérvix Avanzado - Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
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Avances Terapéuticos en Cáncer de Cérvix
Conclusiones
Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015
1. Incorporación del Bevacizumab
2. La inmunoterapia como futuro próximo
![Page 40: Avances Terapéuticos en el Cáncer de Cérvix … · VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los cánceres de ... ATLAS, Nature 217 Gen Epidermoide, n 80 Adenocarcinoma, n 40 p PI3K](https://reader034.fdocuments.ec/reader034/viewer/2022042808/5f84f07435a7bb58bc2afb1a/html5/thumbnails/40.jpg)
Muchas gracias