Aspectes pràctics en la realització d’assaigs clínics ......Unitat d’Assaigs Clínics del SF...

Aspectes pràctics en la realització d’assaigs clínics: medicament en investigació

Pilar SuñéUnitat d’Assaigs Clinics (excepte Onco-Hematología adults)Servei de Farmàcia. Edifici Materno-Infantil (planta -2)[email protected]

Introducció: marc legal

-Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. BOE num. 178, de 27 de julio de 2006.

- Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayosclínicos con medicamentos.

-Normas de buena práctica clínica (CPMP/ICH/135/95) (enero 2007)

- Directiva 2003/94/CE - Anexo 13: Normas de correcta fabricación de medicamentos en investigación (NCF).

Introducció: concepte de medicament en investigació

Ensayo clínico: Toda investigación efectuada en seres humanos dirigida a determinar o verificar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o identificar cualquier reacción adversa, y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el propósito de determinar su seguridad y/o eficacia.

Medicamento en investigaciónForma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los medicamentos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no aprobada o para obtener más información acerca de un uso autorizado.

RD223/2004 (article 2), Normes BPC (glosari, punt 1.46), Ley 29/2006


Legislació vigent en matèria d’AC

Tracte diferencial del MI vs medicació d’ús normal

Ús correcte del MICredibilitat de les dades del AC


- Medicació de rescat tractament inefectiu/esdeveniments adversos/situacions d’emergència

- Medicació per proves diagnòstiques reacció fisiològica que s’utilitzarà per determinar acció farmacològica del MI

- Tractament de base administrat a tots els subjectes de l’estuditractament estàndard per la patologia en estudi

Són MI?


European Comission: The rules governing medicinal products in the European Union. Volume 10 (Clinical Trials. Notice to Applicants). Definition of Investigational Medicinal Products (IMPs) and Definition of Non-Investigational Medicinal Products (NIMPs) (28/7/2006)

Tractament de rescat i per proves diagnostiques = NIMP

Tractament de base es considerarà NIMP si es cumpleixen tots aquests criteris:

1. L’objectiu de l’estudi no és aconseguir més informació sobre aquest tractament de base.

2. El protocol defineix el tractament de base sense especificacions ni requeriments sobre marques comercials concretes.

3. El tractament de base es prescriu segons pauta de tractament habitual i tots els medicaments tenen autorització de comercialització en l’estat membre

Recomanacions


Los sujetos participantes en un ensayo pueden recibir otros productos diferentes al del ensayo, placebo o comparador. Estos productos pueden utilizarse como tratamiento de soporte o rescate, para prevención, diagnóstico o tratamiento y/o ser necesarios para asegurar al sujeto una adecuada atención médica. (…) Estos productos no se hallan dentro de la definición de medicamentos en investigación y pueden ser proporcionados por el promotor o el investigador.

Anexo 13. Normas de Correcta Fabricación

Normes de Bona Pràctica Clínica

Responsabilitats del promotor

El promotor es responsable de suministrar al investigador/institución el medicamento eninvestigación

RD223/2004: Suministrar de forma gratuita los medicamentos en investigación, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricación y que las muestras están adecuadamente envasadas y etiquetadas. También es responsable de la conservación de muestras y sus protocolos de fabricación y control, del registro de las muestrasentregadas y de asegurarse que en el centro donde se realiza el ensayo existirá unprocedimiento correcto de manejo, conservación y uso de dichas muestras.Excepcionalmente, se podrán acordar con el centro otras vías de suministro.

Consens??


Altres vies de subministre ?

Quan? Promotors sense finançament

Com?

. MI de dispensació en farmàcia comunitària Co-pagament pel pacient

. Dispensació ambulatòria en SF hospitalària Finançat per hospitalIndicació no aprovada: tramitació ús compassiuDisponibilitat en guia farmacoterapèutica?

. Dispensació interna a pacients hospitalitzats

. Model mixte: medicaments d’alt cost, medicaments no registrats + resta de medicació l’aporta l’hospital.

. NIMPs: disponibilitat en guia? marques comercials concretes?

Altres connotacions: ús correcte segons protocol? traçabilitat?



- Garantia de fabricació segons Normas de Correcta Fabricación (NCF).- Etiquetat segons legislació vigent.- Establir i comunicar normes de conservació i manipulació- Mantenir registres de enviament, recepció, distribució, devolució, destrucció i retirada de lots.- Mantenir registres de les anàlisis i característiques de les mostres. Conservar mostres suficients dels diferents lots utilitzats.


Qualitat del MIEstablir mitjans per garantir traçabilitat i ús correcte


- La responsabilidad de la contabilidad de los medicamentos en investigación en el centro de investigación reside en el investigador/institución.

- En la medida de lo permitido o requerido, el investigador o la institución podrá asignar alguna o todas sus responsabilidades en relación con la contabilidad de los medicamentos en investigación en el centro del ensayo a un farmacéutico u otra persona apropiada que esté bajo su supervisión.

La custodia, conservación y dispensación de los medicamentos corresponderá exclusivamente a los Servicios de Farmacia de los Hospitales o de las estructuras de Atención Primaria del Sistema Nacional de Salud para su dispensación en dichas instituciones (artículo 2.6 de la Ley 29/2006)

Responsabilitats del investigador

-Registres de l’enviament de medicació al centre-Registres d’inventari i ús pels subjectes de l’estudi-Registres de devolució o destrucció de medicació no utilitzada

Informació dels registres:- Data- Quantitat- Número de lot i data de caducitat- Codi asignat al MI i als subjectes- Documentació de les dosis administrades als subjectes


Traçabilitat


- Los medicamentos en investigación deberán almacenarse según especifique el promotor y conforme a la legislación vigente (anexo 13, NCF).

- El investigador garantizará que los medicamentos en investigación sólo se utilizarán de acuerdo con el protocolo aprobado.

- El investigador, o una persona designada por él, explicará el uso correcto de los medicamentos en investigación a cada sujeto y comprobará, con una periodicidad adecuada de acuerdo con cada ensayo, que cada sujeto sigue correctamente las instrucciones.



Ús correcte

1. Qualitat del MI

2. Traçabilitat

3. Ús correcte


Seguretat del pacient

Validesa de les dades

1. Qualitat del MI

Promotor . Cumpliment NCF. Registres fabricació i alliberament dels lots: certificats d’anàlisi producte final. Anàlisis d’estabilitat: condicions de conservació. Productes no registrats: manual de l’investigador actualitzat. Establir mitjans per garantir condicions de conservació durant el transport a la institució

Institució . Comprovació de les condicions de transport

. Custòdia d’acord amb les especificacions del promotor


2. Traçabilitat

Capacitat de reproduir l’historial complert de cada mostra de MI

Laboratori fabricant Institució Pacient

S’aconsegueix mitjançant:

Seguiment i registre/documentació de tots els processos- Entrega- Dispensació- Devolució/destruccióCorrecta identificació/etiquetat de les mostres


2. Traçabilitat


2. Traçabilitat


Numeració única per unitat de dispensació Unitats de dispensació no numerades: nº pacient, nº visita, data de dispensació

- Utilització segons protocol – elaboració procediments específics de l’estudi (tots els membres de l’equip informats)

- Dispensació exclusivament a pacients del AC

- Correcta informació al pacient


3. Ús correcte del MI

Funcions del Servei de Farmàcia

1. Recepció2. Conservació del medicament en investigació3. Dispensació

Altres: adquisició, acondicionament, etiquetatge, preparació, fabricació, aleatorització, manteniment de registres de comptabilitat i devolució, informació a pacients, destrucció de medicació.

Documentació i registre de les activitats

Unitat d’Assaigs Clínics del SF

- Integració de la gestió dels MI en el funcionament global del servei, aprofitant la seva infraestructura.

- Establiment d’un circuit diferenciat per al MI i definició d’una unitat funcional i física que englobi totes les activitats relacionades amb els AC

- Conservació del MI en una àrea específica, identificada, separada físicament i diferenciada de la medicació convencional.

- Personal especialitzat, inclús específic

- Imprés específic per a la dispensació (recepta especial individualitzada i diferenciada de les corresponents a medicació convencional)


- Mantenir arxiu de tota la documentació dels AC, així com registres d’activitats.

- Sistema informàtic específic per AC: informatitzar en la mesura del possible tots els processos.

- Establir mecanismes de seguretat que garanteixin la confidencialitat del protocol i dels subjectes, així com la integritat de les dades gestionades.

- Elaborar i seguir uns Procediments Normalitzats de Treball de tota l’activitat relacionada amb la gestió dels MI.

- Elaborar Normes de Dispensació específiques per cada AC

- Mantenir un llistat actualitzat d’AC en curs i la localització del MI amb l’objecte de facilitar la gestió de les mostres en qualsevol circumstància.


- Apertura de l’arxiu administratiu: fitxa informatitzada, dictamen favorable del CEIC de referència, aprovació de la AEMPS, conformitat de la direcció del centre, còpia del protocol.

- Diàleg amb el monitor: discussió del protocol, presentació de les mostres de MI, condicions de conservació, procés de recepció i dispensació.

- Redacció de las Normes de Dispensació específiques de l’estudi

- Abertura de l’arxiu de gestió de mostres

1. Visita d’inici


- Id. assaig (nom MI, codi protocol, IP i servei, promotor)

- Disseny de l’AC

- Descripció del tractament: medicaments, dosis, pautes, durada del tractament

- Descripció de la medicació: id.mostres, unitat bàsica de dispensació, dosi, forma farmacèutica, etiquetat, condicions de conservació

- Procediments de dispensació: informació recepta, procès de dispensació (com i a qui), aleatorització, preparació…

Visita d’inici. Normes de Dispensació

Consensuat amb el monitor


2. Recepció del MI

- Comprovació de que les mostres rebudes es corresponen amb l’especificat en el justificant de recepció enviat pel promotor (identificació de la mostra, lot, caducitat i quantitat).

- Comprovació de les condicions de transport (dispositius de mesura de temperatura)

- Comprovació de l’etiquetatge (segons anexe 13 de les NCF)

- Acús de rebut segons l’acordat en la visita d’inici

- Registre de l’entrada en el programa informàtic del SF, indicant: data de recepció, identificació de la mostra, nombre d’unitats rebudes, lot i caducitat.


2. Recepció del MI. Albarà entrega


2. Recepció del MI. Etiquetat (NCF)a) nom, adreça i telèfon del promotor, de la CRO o del IP (contacte en cas de necessitar informació o

d’emergència)*

b) forma farmacèutica, via d’administració, nombre d’unitats (i identificació del producte, i concentració o potencia si l’AC no és emmascarat)

c) número de lot i/o codi per a identificar el contingut i l’operació d’acondicionament

d) codi identificatiu de l’AC, el centre, l’investigador i promotor si no figuren en un altre lloc

e) identificació del subjecte/número de tractament, i si cal, número de visita

f) nom del IP (si no s’inclou en els apartats a o d)

g) instruccions d’ús (substituïble per prospecte o full informatiu)

h) “exclusivamente para ensayos clínicos” o frase similar

j) condicions de conservació

k) data de caducitat

l) “manténgase fuera del alcance de los niños”, excepte si l’administració és hospitalària


2. Recepció del MI. Etiquetat (NCF)


2. Recepció del MI. Condicions transport

Procediments per escrit per cada AC- Lectura en pantalla o ordinador (USB)- Retorn/conservació/destrucció- Com procedir si alarma


2. Recepció del MI. Acús de recepció (IVRS)

Interactive Voice Response System

Telèfon o internet

Autorització prèvia usuaris (codi usuari i password)

-Confirmació recepció-Asignació kits tractament-Control stocks i caducitats – reabastiment automàtic de medicació-Apertura cec-Gestió pacients (screening, aleatorització i dispensació) i historial de dispensacions per pacients


3. Conservació de les mostres

- Emmagatzematge conforme a les condicions de conservació (identificació de l’espai amb el nom del medicament experimental, codi del protocol, IP i servei).

- Registre periòdic de les condicions de conservació (temperatura)

- Llistat actualitzat d’AC en curs i ubicacions de les mostres

- Controls periòdics de stock

- Controls periòdics de caducitats = separació i identificació de mostres caducades, reetiquetat, destrucció o devolució de medicació caducada.


3. Conservació de les mostres. Control temperatura

Neveres, congeladors i magatzem temperatura ambient

Lectures contínues – sistema automatitzat

Sistema d’alarma

Registres periòdics i registres d’alarma

Procediments per escrit en cas d’alarma de temperatura


3. Conservació de les mostres. Control caducitats

Controls mensuals

Identificació

Separació física


3. Conservació de les mostres. Control caducitats. Reetiquetat

Indicar lot i nova caducitat

Mantenir caducitat antiga visible

Signar (inicials) i datar

Documentar procès


4. Dispensació

- Prèvia presentació de recepta per a AC cumplimentada i signada per IP o col.laborador autoritzat:

- Identificació del pacient (nom complert, inicials o número identificatiu)- Identificació del AC i id.mostra/dosi/quantitat de medicació a dispensar.- Espai per a completar pel SF: data de dispensació, medicació dispensada (id.mostra, dosi, quantitat, lot i caducitat) i signatura del farmacèutic o col.laborador autoritzat.

- Dispensació a IP, col.laborador autoritzat o pacient

- Registre de la dispensació en el programa informàtic: id del pacient (no inicials, no NHC), data de dispensació, medicació dispensada.

- Arxiu de la recepta


4. Dispensació. Recepta


4. Dispensació (registre informatitzat)


4. Comptabilitat informatitzada


5. Visita de tancament

- Destrucció/Devolució al promotor de mostres sobrants

-Balanç final del moviment de mostres: stocks a zero

- Documentació de discrepàncies (notes d’arxiu)

- Llistat definitiu de comptabilitat

- Comunicació al CEIC de la finalització del AC


6. Altres activitats

- Preparació (dilució o qualsevol manipulació en condicions estèrils)

- Assignació de pacients a grups de tractament

- Adquisició del MI/distribució a altres centres

- Acondicionament o etiquetatge

- Fabricació


AC per determinar la no inferioritat de CX184 en comparació amb ceftriaxona en la taxa de curació global de subjectes adults amb pneumonia adquirida en la comunitat

• Tractament experimental: CX184 iv 600mg q12h5-7 dies tractament

• Tractament control: ceftriaxona iv 1g q24h

Equip cec: investigador i col.laboradorsEquip no cec: farmacèutic Aleatorització, preparació i emmascarament

• CX184: Vials de 600mg en pols liofilitzat. Reconstitució amb 20ml API. Dilució en 100ml SSFColoració de la solució diluida

• Ceftriaxona: Vials de 1000mg en pols liofilitzat. Reconstitució amb 9,6ml API. Dilució en 100ml SSF



IPSelecció i inclusiósubjectes

SFAleatorització

Branca experimental: CX184 q12h

Branca control: ceftriaxona q24h

CX184 Infusió 1 (0h): CX184 600mg/100ml SSF Infusió 2 (12h): CX184 600mg/100ml SSF

Ceftriaxona Infusió 1 (0h): Ceftriaxona 1000mg/100ml SSF Infusió 2 (12h): placebo 100ml SSF



Preparació dilucions i emmascarament Bosses i equips opacs (coloració)Etiquetat idèntic

Manteniment del cec

Entrenament personal SF/disponibilitat


Promoció interna o promotor no subministra la medicació

Estimació de pressupost

Comanda a laboratori fabricant

-MI amb autorització de comercialització procès habitual d’adquisició

-MI sense autorització de comercialització procès d’importació

-Justificació de compra factura

Adquisició de MI


Etiquetat i/o acondicionament

Segons NCF

AC multicèntrics: distribució per altres centres

- Sol.licitud d’autorització de fabricació de medicaments pel SF - AEMPS- PNT de distribució del MI a altres centres


Fabricació de MI

• Fabricació de placebo (càpsules de lactosa o altres excipients)

• Fabricació a partir de matèries primeres

• Reencapsulació d’especialitats farmacèutiques per enmascarament

• Altre tipus d’enmascarament

Sol.licitud d’autorització de fabricació de medicaments pel SF - AEMPSPNT de fabricació (AC uni i multicèntrics)

Limitacions del SF: - Formulacions estèrils- Injectables per ús extemporani intern: no requereixen autorització de fabricació


Fabricació de MI. Requeriments administratius

-Sol.licitud d’autorització de fabricació de MI pel SF

- Procediment per escrit de fabricació (NCF)-Matèries primeres-Processos-Instal.lacions-Personal-Control de qualitat

Inspeccions del Departament de Salut


MICOFENOLATO SODICO VS AZATIOPRINA EN BROTES EXTRARENALES DEL LESDisseny obert (sense enmascarament), aleatoritzat, controlat amb fármac actiuMulticèntric nacional; Beca FIS 2009

1. Aleatorització

2. Adquisició Contacte amb laboratoris fabricants/pressupost medicació

3. Acondicionament Sol.licitud AEMPS per fabricació i distribució / PNT distribucióEtiquetat simple

MUESTRA PARA INVESTIGACIÓN CLINICA

Código Protocolo

Promotor

4. Distribució Contacte amb SF altres centres

5. Altres Control de stocks i caducitats


LOSARTAN VS PLACEBO EN PACIENTES CON SINDROME DE WILLIAMSDoble cec, aleatoritzat, controlat amb placeboMulticèntric nacional; Beca FIS 2007

Dosificació per pes > 40kg càpsules de losartan o placebo 12,5mg o 50mg< 40kg xarop losartan/placebo 2,5mg/ml

1. Aleatorització

2. Adquisició Contacte amb laboratoris fabricants/pressupost medicació

3. Acondicionament Sol.licitud AEMPS per fabricació i distribució / PNT fabricació i distribuciói fabricació

4. Distribució Contacte amb SF altres centres

5. Altres Control de stocks i caducitats


LOSARTAN VS PLACEBO EN PACIENTES CON SINDROME DE WILLIAMS

Acondicionament i fabricació de la medicació

• càpsules de losartan o placebo 12,5mg o 50mg• xarop losartan/placebo 2,5mg/ml (fórmula magistral)

Autorització de fabricació Inspecció del departament de salut (febrer 2009)

- Resultat: NCF controls analítics de principi actiu en la formulació xarop

- Resposta: fitxa tècnica Cozaar (FDA)procediments aprovats preparació xarop

Data resolució final favorable AEMPS: maig 2009

Data inici de l’estudi: setembre 2009

CONCLUSIONS

• En matèria de MI, les normes BPC estableixen una sèrie de procediments i responsabilitats destinats a garantir:

- Qualitat- Traçabilitat- Ús correcte

• És responsabilitat del investigador l’establiment de procediments que garanteixen el cumpliment de les normes BPC referents a MI en el centre.

•Les funcions bàsiques del SF segons legislació vigent són la recepció, custòdia i dispensació del MI. Segons requereixi el protocol, i d’acord amb l’investigador, es podran assumir altres funcions.

•La fabricació de MI en el SF i el seu acondicionament/etiquetat per distribució a altres hospitals, requereix sol.licitud d’autorització a la AEMPS.

Cumpliment de les NCF limitacions logístiques

Aspectes pràctics en la realització d’assaigs clínics ......Unitat d’Assaigs Clínics del SF...

Documents

Transcript of Aspectes pràctics en la realització d’assaigs clínics ......Unitat d’Assaigs Clínics del SF...