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LDL en la Enfermedad Renal Hipertensiva

En la última década, un número de investigaciones ha demostrado la relación que existe entre lípidos e hipertensión, particularmente con la enfermedad renal hipertensiva, y que es independiente de la presencia de Obesidad, Diabetes o Síndrome Metabólico. En esta presentación revisaremos algunos de los aspectos más sobresalientes de esta interrelación. No es nuestro objetivo cubrir la extensa bibliografía existente sobre el tema, sino la de justificar los tratamientos que apuntan a controlar las dislipemias en la enfermedades renales asociadas con hipertensión arterial. Para ello, revisaremos en primer término los mecanismos involucrados en la enfermedad renal hipertensiva y luego buscaremos interpretar de qué modo LDL se puede insertar en esos mecanismos.

Mecanismos de Hipertension Arterial

a) El Rol Fundamental del Balance del Sodio La retención de sodio y la subsecuente expansión del volumen extracellular son responsables importantes (si no los más importantes) del desarrollo de Hipertension Renal. De acuerdo a este concepto, tanto los fisiólogos como los médicos clínicos clásicamente han visualizado al exceso de volumen como ejerciendo sobre las paredes arteriales una presión mayor a lo normal. Esto es fácilmente demostrable durante una infusión rápida de solución salina. En estos casos si embargo, el aumento por volumen de la presión arterial es eventualmente reemplazado por un incremento de la resistencia vascular periférica mediante el mecanismo denominado de “autorregulación” o “reflejo miogénico de Bayliss”.

Paradójicamente, si la meta fuese la de mantener la presión arterial normal, la resistencia periférica debería disminuir, no aumentar. Por lo tanto, la observación experimental no explica por que los vasos de resistencia se contraen y permanecen contraídos en la hipertension arterial fija. (Figura 1) Este fenómeno es muy importante por que sugiere que la tensión arterial puede ser sólo un mecanismo que sirve al flujo, es decir al volumen y en última instancia y mejor dicho, al balance del sodio. El grado de expansión por si solo es trivial. En efecto, hay condiciones de enorme expansión extracelular como el Embarazo y la Cirrosis Hepática, en las que la presión arterial no aumenta y otrascomo la Insuficiencia Cardiaca Congestiva, en la que coexisten aumentos del volumen extracelular con aumentos de la resistencia vascular periférica total y sin embargo la presión arterial permanece normal. La pregunta es entonces si es el flujo sanguíneo y no la presión arterial lo que el organismo normal prioriza. Si así fuese, la presión arterial sería sólo un mecanismo para mantener flujos adecuados en los tejidos.

Luis I Juncos *

Nestor H. Garcia *

J Robert Cade Foundation, CONICET. National University of Cordoba, Argentina

Juncos Luis - LDL en la Enfermedad Renal Hipertensiva

5to Congreso Virtual de Cardiología

Este concepto fue fortalecido por Guyton quien sugirió que cualquiera que fuese la anormalidad renal que causa retención de sal, el resultante aumento del volumen extracelular conduciría a la temida congestión cardiovascular. Para corregir el balance, el riñón genera mecanismos que aumentan la presión arterial y de tal modo la excreción renal de sodio. Una vez que el balance del sodio se ha corregido, la presión arterial disminuye sólo si el mecanismo retenedor de sal desaparece. En otras palabras, la presión arterial se acomoda al nivel que sea necesario para mantener el balance del sodio (que es lo prioritario). Esto es decir que mientras exista un defecto excretorio renal de sal, la presión arterial permanecerá elevada. Este concepto es la base de la curva de diuresis por presión que se ha verificado en todas las formas conocidas de hipertensión [1] y que básicamente establece una relación directa y muy sensible entre presión arterial y excreción de sal (Figure 1).

Como decíamos entonces, este mecanismo de diuresis por presión opera en todas las formas de hipertensión, no sólo en las formas de origen renal. Por lo tanto, este concepto el concepto establece que el desarrollo de hipertensión arterial crónica requiere el “permiso renal”. Simplemente, si la presión arterial se eleva por cualquiera de las muchas razones conocidas, el riñón normal va a poner en marcha mecanismos que eleven la presión arterial aumentando la excreción de sodio y estableciendo temporalmente un balance negativo que permita restablecer los valores tensionales a su niveles normales. Sin embargo, un riñón enfermo o limitado en su función regulatoria (por su situación genética, drogas y medicamentos, hormonas, actividad simpática, etc) puede no ser capaz de manejar una carga dada de sal a los niveles habituales de presión arterial y por lo tanto elevará la presión arterial hasta reinstalar un balance de sodio normal. Este concepto establece la superior categoría fisiológica del flujo sanguíneo sobre la tensión arterial.

b) Sistema Renina-Angiotensina, Estress Oxidativo y Retencion de Sal Se han postulado muchos mediadores de retención salina. (Tabla 1) y es muy posible que varios de ellos participen causando cambios en función renal que eventualmente eleven la presión arterial. En este sentido, es importante recordar que todos los modelos de hipertensión disponibles afectan la función renal. Más aún, hasta la fecha no se ha descrito ningún gen relacionado al desarrollo de Hipertensión Arterial que no afecte al riñón en su función regulatoria. Las consecuencias de la acción individual de todos estos reguladores causan cambios hemodinámicos, en particular en la reactividad renal que aumenta muy temprano ya en las etapas pre-hipertensivas. Esta hiperreactividad, que se refleja en un aumento de las respuestas renales presoras, puede ser la consecuencia de un desequilibrio entre factores vasoconstric-tores/antidiuréticos y factores vasodilatadores/natriuréticos.

Figura 1: Autoregulación del flujo renal de sangre y diuresis por presión en dietas con diferentes

ingestas de sal.

Tabla 1: Mediadores de Hipertensión Arterial

Balance renal de sodio. Sistema renina-angiotensina–aldosterona Sistema nervioso simpático Oxido nítrico Prostaglandinas y otros eicosanoides Endotelinas. Renalasa



Indudablemente el desequilibrio entre las acciones pro-hipertensivas del sistema renina-angiotensina y las antihipertensivas del Oxido Nítrico (NO) juega un papel crítico. La Angiotensina (Ang II) estimula oxidasas de la membrana celular y así aumenta la síntesis de superóxidos. Estos se combinan con ON formando el potente oxidante peroxinitrito. Como resultado, la disponibilidad de ON disminuye [2-4]. Los efectos combinados de los superóxidos aumentados y el ON disminuido conducen a un estado de vasoconstricción, retención de sodio e inflamación vascular, todos los cuales perpetúan no sólo la hipertensión arterial sino también el defecto renal de regulación de sodio.

Participación de LDL-Colesterol en Hipertensión

La Hipercolesterolemia y la Hipertension Arterial frecuentemente co-existen [5,6]. Esta asociación es muy importante debido a que ambas, LDL e Hipertension pueden inducir daño y disfunción endotelial e inflamación vascular. En muchos aspectos, los mecanismos que conducen a la inflamación son compartidos por LDL y Ang II. Y sin embargo, no tenemos aún evidencias de que LDL puede producir al desarrollo de Hipertensión Arterial. .

a) Hiperlipidemia e Hipertensión Arterial Un número importante de estudios sugieren que varias interacciones entre lipoproteínas (particularmente LDL y otros sistemas neurohormonales podrían jugar un rol en el desarrollo de Hipertensión Arterial) [7]. En efecto, los niveles de trigliceridemia y de colesterol LDL correlacionan con los de presión arterial [8] y la prevalencia de dislipemia aumenta con la elevación de la presión arterial [9]. Además, la presión arterial no solo aumenta en ratas con dieta alta en colesterol, sino que también aumenta cuando la colesterolemia se eleva mediante el intercambio con sangre de ratas hipercolesterolémicas. [10] Similarmente, la infusión de colesterol en emulsion aumenta la presión arterial en conejos [11] mientras que infusión de lípidos o heparina aumenta la presión en individuos normotensos [12]. En la mayoría de los estudios, estas elevaciones de la presión arterial se asocian con aumentos de Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) y/o disminución de la actividad de ON. Por ejemplo, Atarashi y col encontraron aumentos de MDA, un marcador de oxidación tisular, en animales con aumentos agudos de la colesterolemia [10]. Estos hallazgos indican que las ROS pueden estar involucradas en los mecanismos patogénicos de Hipertensión.

b) Mecanismos de Hipertensión en las dislipemias Estudios en humanos y en modelos animales demuestran que la hipercolesterolemia se asocia con hiperreactividad vascular. En efecto, sujetos hipercolesterolémicos normotensos presentan aumentos de la respuesta vasoconstrictora al test del frío [13] y LDL aumenta la concentración del calcio citosólico libre en músculo liso vascular [14] suministrando de esta forma una explicación para el

ANP – Urogualina y otras endopeptidasas. Otros

Figura 2. Influencia de LDL sobre los cambios inducidos por Angiotensina II sobre el tono

vascular Ca++ y No Ca++ dependiente



aumento de la reactividad vascular.

Sin embargo, este estado de vasoconstricción exagerado podría también resultar de una hiperactividad del Sistema Nervioso Simpático. En efecto, individuos hipercolesterolémicos presentan niveles más altos de NE [15] y las dietas altas en colesterol aumentan la excreción urinaria de NE [10]. Esta activación del Sistema Nervioso Simpático puede ser responsable, por lo menos en parte, de la inflamación inducida por aumento del estrés oxidativo. Pero por otra parte, la NE induce aumentos similares de presión arterial en sujetos con colesterol normal e hipercolesterolémicos, sugiriendo que otros mecanismos pueden ser necesarios para inducir una elevación de la presión arterial [16].

El más estudiado y el más prominente entre otros mecanismos potenciales es la actividad del Sistema Renina Angiotensina. En efecto, en pacientes con Hipercolesterolemia Familiar, los mecanismos que involucran a la AngII están estimulados [17] y la respuesta vasoconstrictora a la Ang II es exagerada. Este aumento de la actividad del Sistema Renina Angiotensina puede resultar de una regulación hacia arriba de los receptores AT-1 inducida por el colesterol LDL. En este particular, estudios de Nickenig y col en células de músculo liso vascular aisladas de conejos hipercolesterolémicos demuestran aumentode la expresión de receptores de AT1 y una correlación significativa entre la densidad de receptores AT1 y la concentración de LDL en plasma [18,19].

Pero además, estudios en cultivos en células endoteliales muestran que LDL aumenta la liberación de Ang II [20]

En pocas palabras entonces, LDL puede amplificar la actividad del Sistema Renina Angiotensina no sólo por que aumenta la actividad del receptor AT 1 sino también por que aumenta la síntesis de Ang II. Que LDL afecta la función endotelial a través del sistema renina angiotensina es corroborado por estudios que muestran que el antagonista del receptor AT 1 Candesartan, mejora la respuesta endotelial anormal a la acetilcoline en sujetos hipercolesterolémicos [21].

De acuerdo con este concepto y dado que el receptor AT1 es una fuente mayor de ROS en la pared vascular, se ha propuesto que un aumento de la expresión de los receptores AT 1 mediada por LDL, podría explicar el aumento de la liberación vascular de ROS y por lo tanto del aumento de la vasoconstricción y proliferación celular. En efecto, la hipercolesterolemia aumenta la síntesis de ROS en células endoteliales mediante estimulación de NADPH oxidasa en la membrana [22] y también mediante la liberación de xantino-oxidasa en la circulación. Atarashi y col reportan que la hipercolesterolemia aguda inducida por intercambio sanguineo de animales hipercolesterolémicos eleva la concentración de MDA (Malonyl dialdehyde).

Pero la hipercolesterolemia también aumenta la producción de ROS a través de su definida acción sobre la actividad del Sistema Renina Angiotensina. El O2- producido se une al ON y por lo tanto disminuye la biodisponibilidad de este último. En este aspecto, ha sido demostrado que la hipercolesterolemia altera la vasodilatación endotelio-dependiente mediada por ON tanto en vasos coronarios como en vasos del antebrazo [23, 24].

De acuerdo con estos hallazgos, se ha demostrado que la Atorvastatina disminuye la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) con colesterolemias normales, mejora la disfunción endotelial y reduce las ROS. La Atorvastatina disminuye la expresión del receptor AT1 y la expresión de la sub-unidad p22phox de la NAD(P)H oxidasa. La activación del receptor AT1 juega un rol fundamental en la inducción del sistema redox de la pared vascular [25].

En resumen, contamos con evidencias muy claras que ratifican los efectos colesterol sérico sobre el tono vascular. Estos efectos pueden resultar de la acción directa de ROS y LDL oxidada, o del aumento de la actividad del Sistema Renina Angiotensina. En ambos casos, el estrés oxidativo es de importancia trascendental. En efecto, los agentes anticolesterolémicos como los inhibidores de la HMG Co reductasa (estatinas) aumenta la vasodilatación flujo-dependiente tan eficientemente como el Losartan, un antagonista del receptor de la angiotensina II. Los efectos individuales de estos dos tipos de medicamentos se adicionan cuando se administran en forma combinada [26]. Delbosc y col han sugerido que el efecto antioxidante de los inhibidores de la HMG CoA reductasa sobre la Hipertension Ang II-dependiente es responsable de las acciones beneficiosas observadas sobre las alteraciones cardiovasculares [27].

Los efectos de LDL sobre la liberación de Ang II muy probablemente se relacionan a un componente de LDL, la lisofosfatidil-dilcoline (LPC). Esta molécula aumenta la respuesta presora a la Ang II. (En ausencia de Ang II, ni LPC ni OxLDL muestran efectos significativos sobre el tono de anillos aórticos en reposo). En otras palabras, el sistema renina angiotensina parece indispensable para que LDL genere cambios en el tono vascular [28].

Estos mecanismos han sido dilucidados más en detalle mediante el agregado del inhibidor de la Rho-Kinasa Y27632 en anillos aórticos contraídos mediante Ang II /LDL. El inhibidor revierte la constricción inducida por Ang II pero no tiene ningún efecto en su ausencia. [28]. Por lo tanto, el tono vascular puede ser aumentado mediante dos mecanismos relacionados a la Ang II. (Figure 2) Uno es el ya conocido aumento del Ca++ citosólico y el otro es el aumento de las cadenas livianas de miosina por la vía de la Rho Kinasa.



Efectos de LDL sobre el Riñón

La elevación del colesterol en sangre se acompaña de un aumento de LDL oxidada y de un aumento del estrés oxidativo. Dado que las moléculas oxidantes afectan la estructura y la función de los territorios sistémicos vasculares afectados, es razonable considerar que los ROS generados mediante LDL podrían causar efectos similares en la vasculatura vascular renal. En efecto, la hipercolesterolemia funciona como un factor de riesgo independiente de daño renal. En nuestro laboratorio, encontramos que la dieta alta en colesterol en ratas normotensas causa inflamación glomerular precoz, aumento de la proteinuria e infiltración glomerular mononuclear e hipertrofia incluso en ausencia de elevación de la presión arterial. Estos cambios inflamatorios se acompañaron de una reactividad vascular renal anormal (Figura 3). Interesantemente, todos estos cambios fueron prevenidos por la administración de Atorvastatina. (Figura 4)

Figura 3: Efecto de la Ingesta Alta en Colesterol (DAC) y Alta en Sodio (DANa) sobre la

Vasodilatación Renal inducida por acetilcolina

Figura 4: Efectos de la Atorvastatina (Atorv) sobre la excreción urinaria de proteínas en ratas normotensas con Dieta Alta en Colesterol (DAC),y Dieta Alta en Sodio (DANa) o ambas



Nuestros hallazgos coinciden con observaciones en humanos y en modelos animales que muestran que la hiperlipemia causa anormalidades hemodinámicas renales, glomérulo-esclerosis y daño renal progresivo. En razón de que los efectos dañinos de las ROS han sido también documentadas en el parénquima renal, células mesangiales, y en componentes de la matriz mesangial [29-32] podría deducirse que las ROS son las mediadoras del daño renal inducido por LDL [33,34].

Aunque nosotros no encontramos hipertensión durante el breve periodo de nuestro estudio, la introducción de una dieta alta en sal empeoró los índices histológicos de daño renal. Estos efectos injuriosos adicionales de la ingesta de sal podrían resultar de un aumento del estrés oxidativo [35]. En nuestros estudios, encontramos que la Atorvastatina revierte la hipertrofia glomerular y la inflamación y al mismo tiempo mejora la disfunción endotelial. Nuestros hallazgos están de acuerdo con lo reportado por Jing y Roman. Estos autores encontraron que en ratas espontáneamente hipertensas, la lovastatina, un inhibidor de la HMG Co reductasa, desplaza la relación entre flujo medular-presión intersticial-excreción de sodio y flujo renal total, disminuyendo la presión arterial y atenuando el desarrollo de hipertrofia vascular renal [36].

En contraste con los estudios realizados en humanos en el antebrazo y en la circulación coronaria, en donde pareciera existir una deficiencia primaria de L-arginina, el precursor del ON, nuestros resultados no sugieren que la hipercolesterolemia altera primariamente la relajación vascular renal mediada por la L-arginine [37]. La hipercolesterolemia parece disminuir la síntesis renal cortical de ON a través de un mecanismo sensible a la acción del recepto AT-1 [38]. La suma de estos datos sugiere que es el aumento de las ROS mediado por LDL lo que conduce al daño renal. En definitiva, existen crecientes evidencias que sugieren que los lípidos juegan un rol en la progresión de la enfermedad renal [39,40]. Por ejemplo, tanto el colesterol esterificado como el no esterificado (presente en LDL) se acumulan en los segmentos glomerulares esclerosados en la medida en que las lesiones progresan. Esto se asocia a una disminución progresiva de Apo B [41]. De este modo LDL podría actuar como uno de los mayores moduladores de las señales mitogénicas y de proliferación celular dentro del glomérulo.

Estudios con inhibidores de la HMG Co A reductasa confirman estos hallazgos. Por ejemplo, la Simvastatina atenúa el ambiente inflamatorio y pro-oxidativo y disminuye la fibrosis en riñones de cerdos en una dieta capaz de inducir hipercolesterolemia. El flujo sanguíneo renal aumenta en estos animales [42]. Similarmente, tanto la infiltración monocitaria como la expresión de la molécula de adhesión VCAM-1 son reducidas por la Cerivastatina [43]

Por otra parte, la Cerivastatina reduce la actividad de monocitos y plaquetas [44].(Las plaquetas normalmente aumentan la actividad monocítica). La disminución de la proteinuria que se ha observado durante el tratamiento con estatinas podría ser en parte debida a esta disminución de la actividad de los monocitos y/o de las plaquetas. Este efecto beneficioso de las estatinas ha sido demostrado en conejos hipercolesterolémicos y en hipercolesterolemias asociadas a activación del sistema renina-angiotensina [45]. Esta combinación acelera el desarrollo de fibrosis en el riñón con estenosis de la arteria renal al amplificar los mecanismos pro-fibróticos y alterar los de remodelamiento tisular. Estas perturbaciones podrían contribuir a la progresión de la enfermedad renal en la enfermedad arteriosclerótica de las arterias renales y podría explicar la predisposición hacia la enfermedad renal crónica terminal [46]. Buemi y col. [47] han reportado que la fluvastatina es efectiva en disminuir la proteinuria en pacientes con glomerulopatía a IgA.

La regulación negativa (down-regulation) de la expresión del gen del receptor AT1 y la disminución de estrés oxidativo podrían contribuir en los efectos beneficiosos observados con las estatinas más allá de la reducción de los niveles de colesterol. En efecto, las terapias que reducen los lípidos disminuyen la densidad de los receptores AT-1 [16]. Cualquiera que sea el mecanismo involucrado, varios estudios han demostrado que los inhibidores de la aHMG Co reductasa preservan la función endotelial endotelio y no- endotelio dependiente, aún antes de disminuir los niveles séricos de los lípidos. En este particular, se ha sugerido que la corrección de la disfunción endotelial con Fluvastatina podría seguir mecanismos que no serían idénticos a los de la disfunción inducida por la hipercolesterolemia. [48]

LDL y Enfermedad Renal Hipertensiva

A pesar de los cambios estructurales y funcionales descriptos, todos los modelos de hipercolesterolemia producen una lenta respuesta hipertensiva. Por ejemplo, en el modelo de hipertensión de Dahl sal sensible, la inducción de hipercolesterolemia sólo se acompaña de hipertensión si el animal es expuesto a una dieta alta en sodio. Esto indica que la sal es, sin duda alguna, responsable de la elevación de la tensión arterial. Y sin embargo, el tratamiento con Atorvastatina en este modelo revierte la hipertensión [49]

En presencia de alteraciones renales estructurales o hemodinámicas renales (inflamación, fibrosis, etc) LDL podría facilitar el proceso hipertensivo. Para comprobar esta hipótesis, en nuestro laboratorio estudiamos los efectos de las estatinas en la rata con Nefrectomía 5/6. En este modelo, el daño renal progresa hasta la insuficiencia renal y produce una forma de hipertension sal sensible con proteinuria



y fibrosis renal. Como era de esperar, encontramos que la dieta alta en sodio causaba una elevación rápida de la tensión arterial, mientras que la dieta normal en sodio no producía una respuesta hipertensiva en el periodo de nuestra observación (Figure 5). Esta marcada sensibilidad a la sal se acompañó de aumento de la proteinuria, disminución de los nitritos y nitratos urinarios, disminución de la expresión de eNOS en tejido cortical renal, y aumento del estrés oxidativo (Figura 6 y 7).

Figura 5: Efectos de la Atorvastatina sobre la presión arterial sistólica en ratas con nefrectomía 5/6 con dietas normal y alta en sodio

Figura 6: Tasa de excreción urinaria de proteínas en ratas con nefrectomía 5/6 (Nx) con ingesta

normal y alta de sodio (*p<0.05 vs Basal).



La Atorvastatina, previno la elevación de la presión arterial en el grupo con dieta alta en sodio y la disminuyó en el grupo con dieta normal (Figura 5). En ambos grupos estos efectos fueron acompañados por una mejoría en el balance del sodio y sin embargo, la proteinuria y los índices mencionados de actividad de ON y de estrés oxidativo mejoraron sólo en el grupo con dieta normal en sodio. (Figuras 6 y 7).

Por supuesto, los efectos de la Atorvastatina sobre la presión arterial podrían estar relacionados a disminución de la reabsorción tubular [50]. En nuestro estudio, la Atorvastatina atenuó la retención de sodio (fundamentalmente por aumento de la excreción), aunque el efecto neto fue parcial y los animales permanecieron en un balance neto positivo. Es interesante que la corrección del balance del sodio fuera parcial y sin embargo el control tensional fue total. Esto sugiere que mientras parte de los beneficios sobre la tensión arterial de la atorvastatina pueden ser debidos a un aumento de la excreción de sodio, otros mecanismos que reducen la resistencia vascular periférica son posibles. En efecto, la Atorvastatina tuvo efectos leves (aunque significativos) sobre la presión arterial en las ratas en dieta normal en sodio y en correcto balance. Por lo tanto, es tentador especular que la Atorvastatina podría haber prevenido la disfunción endotelial como lo han descrito otros investigadores. Es decir, esto sería consistente con estudios anteriores que describen mejoría de la función endotelial y disminución de la presión arterial en modelos de hipertensión no sal sensible [51,52].

El efecto natriurético de la Atorvastatin no es inesperado desde el momento que las estatinas han demostrado disminuir la reabsorción del Na+ y/o Cl- en varios segmentos del nefrón [50]. Se ha propuesto que estos efectos resultan de la disminución del estrés oxidativo y del aumento de ON [53] que pueden disminuir la reabsorción tubular o aumentar el flujo renal medular con el consecuente aumento de la presión intersticial, y difusión pasiva retrógrada de sodio a través de canales paracelulares [54].

Finalmente, en nuestro estudio la Atorvastatina mejoró la proteinuria junto con el ON y el estrés oxidativo en el grupo normal en sodio. Aunque el balance ON/ROS no parece enteramente implicado en la sal sensibilidad inducida por la nefrectomía 5/6, mantuvo una relación con la proteinuria, sugiriendo que puede ser culpable de la injuria renal. En efecto, los efectos beneficiosos de la Atorvastatina sobre la proteinuria con la dieta normal en sodio, acompañados de normalización en los índices de ON, y la falta de efectos beneficiosos sobre la proteinuria con la dieta alta en sodio, sin mejoría de los índices renales, sugieren una participación del balance ON/ROS. Esto indicaría que los efectos beneficiosos de la Atorvastatina sobre el daño renal son independientes de los niveles de lipemia y de su habilidad de reducir la tensión arterial y aumentar la excreción de sodio. Nuestros resultados indican que la Atorvastatina podría ejerce efectos beneficiosos sobre el daño renal (demostrado por la disminución de la proteinuria) mediante la normalización del balance ON/ROS.

Los efectos de la ingesta alta en sodio merecen comentario adicional. Las acciones beneficiosas de la Atorvastatina sobre el ON renal y la tasa de excreción de proteínas fueron totalmente anuladas por la dieta alta en sodio. Este hallazgo no fue sorprendente: la dieta alta en sodio puede eliminar los efectos beneficiosos de otros agentes incluidos los inhibidores de la ECA [55]. Por otra parte, el exceso de sal dietario causa disfunción renal hemodinámica severa y proteinuria en la rata espontáneamente hipertensa en ausencia de aumentos de la tensión arterial [25]. La dieta alta en sodio no sólo influye la excreción urinaria de albúmina independientemente de sus efectos sobre la presión arterial, sino también que puede predecir el riesgo coronario [56]. De cualquier manera, considerando la eficacia de la Atorvastatina en prevenir la hipertensión sal-sensible [49], y el rol de la hipertensión en promover el daño renal, debería esperarse una mejoría significativa en proteinuria. Dado que la falta de beneficios sobre la proteinuria se acompañó de una ausencia de mejoría en ON renal parece lógico especular que en este estadio temprano de la nefrectomía 5/6, el balance de ON/ROS juegue un rol fundamental. Y sin embargo, es posible que la sal pudiera haber prevenido efectos saludables de la Atorvastatina por un efecto oxidante directo [57].

En resumen, en la nefrectomía subtotal la Atorvastatina disminuyó la presión arterial, previno la elevación de la proteinuria y normalizó el balance del ON/ROS en animales con una ingesta normal de sodio. En ratas con dieta alta en sodio, la Atorvastatina previno la elevación de la presión arterial y sin embargo no pudo revertir otros efectos deletéreos de la ingesta alta en sal. Mientras resulta incontrovertible que la sensibilidad a la sal es el mayor responsable del deficiente control de la tensión arterial, las acciones remarcablemente protectivas de los inhibidores de la HMG-CoA sobre los índices renales y presión arterial son innegables.

Resumen

Figura 7: Tasa de excreción de nitritos urinarios, eNOS en corteza renal, y ácido 12S-12-hidroxi -5-8,10-hepta-deca-trienoico (HHT) urinario en ratas con nefrectomía 5/6 sin Atorvastatina y con

Atorvastatina (* p<0.05 vs Sham; # p<0.05 vs sin Atorvastatina).



LDL es una partícula capaz de activar el sistema renina angiotensina no sólo mediante la liberación de Ang II en las células endoteliales sino también mediante regulación positiva de los receptores AT 1 (Figure 8). La Ang II estimula NADH oxidasas y Xantino Oxidasa y de este modo aumenta la síntesis de ROS. Estos compuestos no solo pueden oxidar LDL sino también que disminuyen la disponibilidad de ON, y por lo tanto aumentan la producción de peroxinitritos. Como resultado, se inducen genes pro-inflamatorios que generan anormalidades estructurales y funcionales en el tejido vascular. Estas anormalidades se reflejan en disfunción endotelial y aumento de la reactividad vascular.

Efectos similares se han demostrado en el riñón. La consecuencia inmediata es la estimulación de mecanismos pro-hipertensivos renales que conducen a la retención de sodio y al desarrollo de hipertension arterial.

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Figura 8: Mecanismos propuestos de hipertension y daño renal inducido por LDL.



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Curriculum del Autor

Luis I Juncos - Médico, Doctorado en Medicina (Córdoba) y Master de Medicina-Univ. de Minnesotta American Board of Internal Medicine -1972 - Especialista Med. Interna- Universidad Nac. Córdoba y Consejo Médico Córdoba. 1892 - American Board of Internal Medicine in Nephrology 1974 - Especialista en Nefrología -Consejo Médico y Universidad Nac. de Cba - Profesor Titular Plenario Medicina III –Universidad Nacional de Córdoba - Profesor Consulto Universidad Nacional de Córdoba - Director Médico Fundación J Robert Cade - Presidente de la Sociedad Interamericana de Hipertensión Arterial-2007-2009 - Presidente Sociedad Argentina de Hipertension Arterial 2003-2005

Néstor H García - Medico, Doctor en Medicina y Cirugía - Especialista en Nefrologia y Medio Interno - Investigador de CONICET, - Jefe del Departamento de Fisiología , Fundación J Robert Cade, Córdoba. - Investigador Henry Ford Hospital, Hypertension and Vascular Research, - Investigador Mayo Clinic and Mayo Foundation. División de Nefrologia. - Áreas de Investigación; desarrollo de la Hipertension y la sensibilidad a la sal, rol del lípidos en la génesis de la Hipertension, las acciones hipertensivas de los isoprostanos a nivel del Asa de Henle, y de la arteriola aferente del glomérulo. - Miembro del Comité Ejecutivo de la Sociedad Argentina de Nefrologia.

Publicación: Noviembre de 2007

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