Antirretrovirales en Pacientescon Tuberculosis

Néstor Sosa MD FACPDirector General

Instituto Conmemorativo Gorgas Panamá

Indice

• ¿Cuál es el impacto de la TAR en la incidenciade Tuberculosis?

• ¿Qué antirretrovirales pueden y no puedenemplearse en combinación con Rifampicina?

• ¿Cuándo debe darse la TAR con respecto al inicio del tratamiento antifímico

• ¿ Cuál es la Definición, Frecuencia, y Tratamiento del Síndrome de ReconstituciónInmunológica?

TB is the commonest illness among PLHIV on ART

TB y VIH en la era de TAR (HAART)

• TAR reduce la incidencia de TB en aproximadamente 80%

• Incidencia de TB en PVVIH recibiendo TAR aunque disminuye persiste ~ 10 veces mayor que la población general

• TAR puede “desenmascarar” Tuberculosis en pacientes con CD4 bajos

• Sin embargo, TARGA puede la clave para controlar epidemias de MDR-TB entre los pacientes VIH

Changes in tuberculosis (TB) incidence during 3 years of HAART in Europe and North America with regression curve fitted. TB incidence rate is expressed as

number of cases per 1000 person-years of follow-up

Girardi E, Clin Infect Dis 2005, 41: 1772

Although the incidence tended to decrease with time, it was still 150 per 100,000 PYFU during the third year after starting HAART.Which is 10-fold higher than in HIV negative population

Incidence of tuberculosis among HIV seropositive patients by timing after initiation of HAART

Dembele M, Int J Tub Lung Dis 2010, 14: 318

During the initial months of HAART incident TB cases may arise as a consequence of “unmasking” of

previously subclinical disease or the deterioration of a pre-existing disease

due to the reconstitution of the immune system (Lawn, 2005)

Selección del Esquema Antirretroviral

Tratamiento AntirretroviralRecomendado

• Primera Línea:2 Inhibidores nucleósidos (nucleótido) TR+ 1 Inhibidor No-Nucleósido de la TREjemplo:Tenofovir/Emtricitabina + Efavirenz

• Segunda Línea:2 Inhibidores nucleósidos(nucleótido) de la TR + Inhibidor de Proteasa potenciadoEjemplo:Zidovudina/Lamivudina+ Lopinavir/ritonavir

Drug Metabolism: Overview

CYP450 and Drug Metabolism

CYP1A2 CYP2E1

CYP3A4

CYP2C

CYP2D6

Adapted from Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed.

Key points•Majority of drugs metabolizedby CYP3A4 and CYP2D6•CYP3A4 and CYP2D6extensively involved withPI/NNRTI metabolism•Enzymes can be induced orinhibited

TAR para pacientes coinfectados con TB/VIH

Recomendación OMS:

• Usar Efavirenz como el inhibidor no-nucleósido de la transcriptasa reversa

(Recomendación fuerte-Evidencia de alta calidad)

WHO, 2010: Rapid Advice on ART

Ventajas del EfavirenzEs de primera línea

Bajo Costo

Permite Terapia Anti-tuberculosa “estándar”

Número reducido de tabletas: Ej: Atripla®

Existen numerosos estudios clínicos hasta en países con “recursos limitados”

Controversia de la dosis del Efavirenz 600mg vs800mg en Co-infección TB/VIH con Rifampicina

• Reducción de los niveles del 20-25% (Rif induce el metabolismo o eliminación hepática del EFV)

• Eliminación del EFV es menor en Afro-Americanos e Hispanosen comparación con individuos caucásicos

• En Caucásicos > 60 Kg EFV 800 mg + RIF produce un AUC similar a EFV 600mg

• Sin embargo los estudios realizados en Tailandia y Sudáfricademostraron efectividad, clínica, inmunológica y virológica con la dosis convencional de 600mg

Efectos de la Rifampicina (PI) y en los NNRTI

PI

Saquinavir

Ritonavir

Indinavir

Nelfinavir

Amprenavir

Lopinavir/ritonavir

Atazanavir

↓ 80%

↓ 35%

↓ 90%

↓ 82%

↓ 81%

↓ 75%

D/D

NNRTI

Nevirapine

Efavirenz

↓ 37-58%

↓ 13-26%

¿Qué hacemos si no podemos usar Efavirenz?

Los estudios farmacocinéticos disponibles avalan el uso de Rifabutina con LOPINAVIR, ATAZANAVIR, FOSAMPRENAVIR, DARUNAVIR, TIPRANAVIR siempre potencializados con RITONAVIR

Rifabutina y los Inhibidores de Proteasa

Ritonavir aumenta los niveles de Rifabutina por lo que se recomienda reducir la dosis de esta a 150mg qod

Los niveles de los IP son adecuados, sin embargo pocos estudios clínicos disponibles

Otras Interacciones Importantes de la Rifampicina

• NNRTIs– Rifampicina disminuye los niveles de Etravirina

y su uso combinado no se recomienda• Inhibidores del receptor CCR5:

– Rifampicina reduce el Maraviroc en 63%. En teoría pudiera doblarse la dosis del Maraviroc(pero no hay suficiente evidencia clínica)

• Inhibidores de la Integrasa:– Rifampicina reduce el Raltegravir en 40-60%.

Se recomienda dosis de Raltegravir 800 mg BID

En resumen…

• Se debe utilizar Efavirenz como ARV de base• Si no se puede emplear Efavirenz:

- Usar un IP/r pero sustituir la Rifampicina porRifabutina-Utilizar otros ARV: Raltegravir o Maraviroc(ajustando la dosis) pero hay poca experienciaclínica-Ultimo recurso: “super boosting” de los IP´s con dosis altas de ritonavir (ie: 400mg)

¿Cuál es el mejor momento parainiciar la TAR en paciente con reciente

diagnóstico de Tuberculosis?

SAPiT Trial: Initiating ART during TB treatment significantly increases survival

ART initiation during TB treatment(n = 429)

ART initiation after TB treatment (n = 213)

HIV-pos with TB and CD4+ < 500 cells/mm3

(N = 642)

Median 67 days

Median 261 days

Primary Endpoint: mortality rate (any cause)

Abdool Karim SS, N Engl J Med 2010; 362:697-706

Timing of Initiation of Antiretroviral Drugsduring Tuberculosis Therapy: the SAPiT trial

Abdool Karim SS, N Engl J Med 2010; 362:697-706

Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB. Graphics used with permission.

SAPiT: Early vs Late ART Initiation During Integrated TB/ART Therapy

• Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx• Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx intensive phase• 68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with CD4+ counts < 50 cells/mm3

IRIS (per 100 Person-Yrs) Early Integrated Rx Late Integrated Rx IRR (95% CI) P Value

CD4+ < 50 cells/mm3 46.8 (n = 37) 9.9 (n = 35) 4.7 (1.5-19.6) .01

CD4+ ≥ 50 cells/mm3 15.8 (n = 177) 7.2 (n = 180) 2.2 ( 1.1-4.5) .02

AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm3

Post-TB treatmentContinuationphase of TB

Rx

Intensivephaseof TB

Rx

Sur

viva

l Pro

babi

lity

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 0.32 (95% CI: 0.07-1.13; P = .06)

180 6 12

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5Mos of Follow-up

Early events/# at riskLate events/# at risk

0/370/35

2/337/27

4/319/24

4/2910/21

Post-TB treatmentContinuationphase of TB

Rx

Intensivephaseof TB

Rx

Early integrated therapy

Late integrated therapy

IRR: 1.51 (95% CI: 0.61-3.95; P = .34)

180 6 120/1770/180

8/1494/48

10/1377/129

14/1219/121

AIDS/Death in Patients With CD4+ ≥ 50 cells/mm3

CONCLUSION: Mortality wasreduced by 34% when HAART wasinitiated 2 weeks vs 8 weeks afteronset of TB treatment

Early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of HAART: the CAMELIA study (Blanc et al).

Kaplan-Meier Survival curve

STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate vs Early ART Initiation in TB Patients

Havlir D, et al. CROI 2011. Abstract 38.

Immediate ART*Begun within 2 wks after TB therapy† initiation

(n = 405)

Early ART*Begun 8-12 wks after TB therapy† initiation

(n = 401)

HIV-infected patients, confirmed/suspected TB, CD4+

count < 250 cells/mm3

(N = 806)

Stratified by CD4+ cell count < or ≥ 50 cells/mm3

Wk 48

*ART comprised EFV, FTC, and TDF. †TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen.

Outcome, % Immediate(n = 405)

Early(n = 401)

95% CI for Difference

P Value

Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48

Overall population 12.9 16.1 -1.8 to 8.1 .45

CD4+ cell count < 50 cells/mm3 15.5 26.6 1.5 to 20.5 .02

CD4+ cell count ≥ 50 cells/mm3 11.5 10.3 -6.7 to 4.3 .67

TB IRIS 11 5 .002

Inicio de TAR en pacientes con HIV/tuberculosis

• Recomendación OMS:-Iniciar TAR en todos los pacientes VIH con tuberculosis activa (sin importar los CD4)

(Recomendación Fuerte—Calidad de Evidencia Baja)

-Iniciar anti-TB primero seguido de TAR lo más pronto posible(Recomendación Fuerte-Calidad de Evidencia Moderada)

• Evidencia Nueva (CROI 2011): -Inicio temprano (<2 sem) asociado a menor mortalidad en pacientes con CD4 <50 cél/mm (SAPit, Stride y Camelia)

WHO, 2010: Rapid Advice on ART

Mortalidad Esperada debe Indicar el Momento Apropiado para el Inicio de TAR

Riesgo de Muerte mientras espera

por TAR

Riesgo de Muerte como

consecuencia del TAR (IRIS)

Combinación TAR + Anti-TB

Aumento de Reacciones Paradójicas

(Reconstitución Inmunológica o IRIS)

Toxicidad Aditiva

Disminución de la Adherencia

Reacciones Adversas Comunes de los ARV y Antifímicos

Reacción Adversa Antifímicos ARV

Erupción PZA, RIF, INH NNRTIs, ABC, T/S

Hepatotoxicidad INH, RIF, PZA PIs, NVP

Nauseas RIF, PZA, INH RTV, AZT, APV

Citopenias RBT, RIF AZT, T/S

SNC INH EFV

Definicion del Síndrome de Reconstitución Inmunológica

Criterios Clínicos:•Inicio < 3 meses de haber iniciado TARMás 1 Criterio Mayor o 2 Criterios Menores:

Criterios Mayores1) Adenopatía nueva en aumento o desarrollo de Abscesos “fríos”2) Empeoramiento radiográfico (o infiltrado nuevo)3) Empeoramiento de TB del SNC 4) Serositis nueva o emperamiento

Criterios Menores1) Síntomas Constitucionales nuevos o empeoramiento 2) Síntomas Respiratorios nuevos o empeoramiento3) Dolor Abdominal nuevo o empeoramiento

Meintjes G et al. Lancet ID 2008; 8-516

Descartar Otras causas para estos hallazgosDiagnóstico de Tuberculosis previo

Caso

• Paciente masculino de 24años con CD4 inicialde 42 cél/mm3 y Carga Viral 245,000 copias, historia de Candidiasis orofaríngea y pérdidade peso reciente, inicia TAR (AZT+3tc+Efavirenz)

• 5 semanas después del inicio de la TAR desarrolla dolor y aumento de volumen del cuello y fiebre (no cuantificada)

TB IRIS

¿Qué tan frecuente es el IRIS?

Muller M, Lancet Infect Dis, 2010 10: 251 (metanalysis)

3·2% (0·7–9·2) de los pacidentes con IRIS asociado a tuberculosis

mueren

Manejo del Síndrome de ReconstituciónInmunológica

• Verificar el Diagnóstico:– Descartar MDR-TB u otra infección/tumor

oportunista

• Continuar el Tratamiento de TB • Continuar TAR• Considerar Drenaje Quirúrgico• Anti-inflamatorios No-esteroideos• Esteroides : Prednisona 1.5 mg/kg prednisone

Corticosteroids and IRIS outcome• 109 TB/HIV patients with clinical definition of IRIS in South

Africa

• Randomised, placebo controlled trial of 1.5 mg/kg/day (2 weeks) + 0.75 mg/kg/day (2 weeks)

• Cumulative # hospital days 282 Vs. 463

• Median # hospital stay 1 Vs. 3 (p=0.05)

Meintjes G, AIDS, 2010

INH, rifampin, PZA, ethambutol, cotrimoxazole, AZT, 3TC, efavirenz (8 drugs, 14-16 pills, 2-3 doses per day)

Burman WJ. CFAR Symposium 2005, Boston

“Are you sure that I won’t, like, blow upif I take all of these pills?”

En resumen…

• Considerar la similitud o sobreposición de lastoxicidades de la TAR y Tx antiTB.

• Recordar la posibilidad de IRIS en pacientescon TB que inician TAR

• Ofrecer el apoyo para mejorar la adherenciade los pacientes con Co-infección TB/VIH

Muchas Gracias

Joe Caperna, MD, MPHUniversity of California San Diego

Alberto MatteelliInstitute of Infectious and Tropical Diseases

University of Brescia, Italy

Omar Sued MD MPHOPS-Washington

Background: Timing of ART Initiation in Patients Initiating TB Treatment

• SAPiT: higher incidence of death in patients deferring ART therapy to end of TB treatment (sequential) vs initiation during TB therapy (integrated)[1]

• CAMELIA: significant reduction in mortality with ART initiation at Wk 2 vs Wk 8 of TB therapy in pts with CD4+ counts ≤ 200 cells/mm3 [2]

• World Health Organization 2010 guidelines recommend[3]

– Initiate ART in all HIV-infected patients with TB, regardless of CD4+ count

– Initiate TB therapy before ART, with ART added as soon as possible, within 8 wks

• CROI: 2 new analyses suggest all pts with CD4+ counts < 50 cells/mm3 should begin ART within 2-4 wks of TB therapy initiation

1. Abdool Karim SS, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706. 2. Blanc FX, et al. IAC 2010. Abstract THLBB106. 3. WHO antiretroviral guidelines 2010.